Xantona

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Xantona
Alerta sobre risco à saúde
Xanthone.svg
Nome IUPAC 9H-xanthen-9-one
Outros nomes 9-oxo-xanteno
diphenyline ketone oxide
Identificadores
Número CAS 90-47-1
PubChem 7020
ChemSpider 6753
ChEBI 37647
SMILES
InChI
1/C13H8O2/c14-13-9-5-1-3-7-11(9)15-12-8-4-2-6-10(12)13/h1-8H
Propriedades
Fórmula molecular C13H8O2
Massa molar 196.19 g/mol
Aparência off-white solid
Ponto de fusão

174 °C, 447 K, 345 °F

Ponto de ebulição

351 °C, 624 K, 664 °F

Solubilidade em água sl. sol. in hot water
Riscos associados
Frases R R36/37/38
Frases S S26 S37[1]
Compostos relacionados
Compostos relacionados xanteno
Exceto onde denotado, os dados referem-se a
materiais sob condições normais de temperatura e pressão

Referências e avisos gerais sobre esta caixa.
Alerta sobre risco à saúde.

Prefácio[editar | editar código-fonte]

Xantona é um composto carbonílico que consiste num heterociclo de xanteno oxidado na posição 9. Em 1939, a xantona foi introduzida no mercado como insecticida e como ovicida e larvicida para a mariposa carpocapsa. [2] A xantona é utilizada na preparação do xantidrol, composto utilizado na determinação dos níveis de ureia no sangue. [3]

Introdução[editar | editar código-fonte]

Desde a antiguidade os metabolitos secundários de vegetais eram utilizados para diversos fins, desde fabricação de corantes, como conservantes e até mesmo como finalidades farmacológicas. Existe uma gama de metabólitos secundários com grande importância não só farmacológica, mas também alimentícia, agrônoma, cosméticos e outros, sendo um deles as xantonas. [4]

A palavra xantona é derivada do grego e significa amarelo, cor apresentada pela grande maioria desses constituintes químicos. [5] A xantona, ou quimicamente 9H-xanten-9-ona, é estruturalmente formada por dois anéis benzênicos e uma γ-pirona central, conferindo um arranjo simétrico a esse tipo de composto.

A grande maioria das xantonas conhecidas é de proveniência natural ocorrendo como metabólitos secundários bastante comuns em várias famílias de fungos, líquens e, principalmente, plantas. Em geral, as plantas produzem esses compostos como finalidade de defesa contra o ambiente externo e de predadores. [6]

A biossíntese desses compostos não ocorre de maneira simples e única. Existem vários caminhos pelos quais podem ser produzidos gerando uma variedade de derivados com os mais diversos grupos funcionais. Um deles considera que uma unidade de 7 (sete) carbonos é composta por um anel aromático (A) e a carbonila, os quais são provenientes da via do ácido chiquímico. Ao passo que a outra parte, de 6 (seis) carbonos, formadora do anel B, é originada pela via metabólica do acetato-malonato.

As xantonas são encontradas principalmente em plantas superiores, especialmente naquelas pertencentes às famílias Gentianaceae e Clusiaceae. Espécies de outras famílias de plantas superiores também produzem xantonas, como Caryophyllaceae, Gesneriaceae, Iridaceae, Loganiaceae, Lytraceae e Polypodiaceae.

Além disso, já foi relatada a presença de xantonas em fungos e líquens; como por exemplo, nas espécies Aspergillus versicolor e Diploshistes sp. [7] [8] [9] [10] [11]

Biogênese[editar | editar código-fonte]

As geninas e xantonas O-glicosiladas apresentam um intermediário biossintético, que é formado por uma unidade C6-C1, obtida pela eliminação de dois carbonos de um precursor C6-C3, formado por sua vez, por três unidades de acetato (3 unidades de malonilCoa), que serão posteriormente ciclizadas, formando o anel xantônico. A formação das xantonas C-glicosadas se dá pela incorporação de uma unidade C6-C3 com duas unidades de acetato. Ocorre a formação do anel xantônico a partir da ciclização oxidativa do intermediário benzofenônico.[12]

Ocorrência e Distribuição[editar | editar código-fonte]

A distribuição das xantonas agliconas ocorre principalmente nas plantas das famílias Guttiferae e Gentianaceae, também são localizadas nas famílias Moraceae e Polygalaceae, ou ainda, em menor número, nas famílias Leguminosae, Loganiaceae, Lythraceae e Rhamnaceae. Os derivados O- glicosilados são encontrados apenas nas famílias Gentianaceae e Polygalaceae. Entretanto, seus derivados C-glicosilados apresentam ampla distribuição, podendo ser encontrados não somente em angiospermas, como também em fungos e líquens.[12]

Métodos de Extração, Identificação e Isolamento[editar | editar código-fonte]

As xantonas podem ser extraídas a partir do material vegetal com solventes, de acordo com sua polaridade. Quimicamente, as xantonas são diferentes dos flavonoides, mas são muito similares em suas reações de coloração e sua mobilidade cromatográfica. [Figura 1]
Figura 1

Sua presença pode ser detectada por cromatografia em camada delgada, pela sua coloração sob luz ultravioleta, com ou sem adição de amoníaco, ou quando reveladas com KOH 5% em MeOH, ou então quando se utilizam reveladores para substâncias fenólicas, como por exemplo, solução de CeSO4 (sulfato de cério) ou FeCl3 (cloreto férrico), ou reveladores universais, como vapor de iodo. Para seu isolamento, são frequentemente utilizada técnicas cromatográficas, tais como: filtração em Sephadex LH-20, cromatografia de partição centrífuga (CPC), cromatografia em camada fina centrífuga (CTLC), cromatografia em contracorrente por gotejamento (DCCC), cromatografia líquida a vácuo (VLC) utilizando gel de sílica com adsorvente, cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) com colunas em fase reversa C18 ou com colunas “diol”, cromatografia líquida de baixa pressão “Lobar” (LPLC), cromatografia líquida de média pressão (MPLC) utilizando coluna em fase reversa C18 ou coluna RP-8, entre outras técnicas.

As xantonas podem ser determinadas estruturalmente por diversas técnicas espectroscópicas. Os espectros obtidos na região do infravermelho, assim como aqueles de RMN 1H e RMN 13C apresentam sinais característicos para estas substâncias. Os espectros de UV das xantonas se diferenciam de outros polifenóis, como as flavonas por exemplo, por possuírem quatro bandas de absorção, frequentemente de intensidade decrescente. O máximo de absorção dessas quatro bandas situa-se, respectivamente, nos seguintes comprimentos de onda: 225 a 245 nm (banda I), 245 a 270 nm (banda II), 300 a 345 nm (banda III) e 335 a 410 nm (banda IV). De acordo com o esquema de oxidação do anel xantônico, pode aparecer uma banda de absorção suplementar (banda II´), que é observado na região próxima a 275 nm.

A absorção da luz visível na região de 400 nm é responsável pela coloração amareladas das xantonas. Estudos em andamento permitem obter informações estruturais sobre a posição das hidroxilas livres no anel xantônico, através dos reagentes de deslocamento como NaOH, NaOAc, NaOAc/H3BO3, AlCl3, AlCl3/HLl. [13]

Propriedades Farmacológicas[editar | editar código-fonte]

O estudo de xantonas é interessante não só pela investigação quimiossistemática, mas também devido à sua importância farmacológica. Vários trabalhos científicos já foram realizados evidenciando as importantes atividades farmacológicas apresentadas pelas xantonas. De todas, talvez a mais interessante seja a ação inibitória da enzima monoamino-oxidase (MAO), relacionada com o tratamento de estados depressivos; as xantonas apresentaram um grande potencial de utilização por terem demonstrado atividade inibitória potente, seletiva e reversível desta enzima. Diversos trabalhos têm apresentado as xantonas como potenciais substâncias para o tratamento do câncer. Algumas xantonas (naturais e sintéticas) apresentaram, ainda, ação antimicrobiana, inclusive contra Mycobacterium tuberculosis, ação antifúngica, entre outras. Mais referências sobre tais potenciais atividades farmacológicas podem ser encontradas em Kuster e Rocha (2003). [12][7]

Inibidores da Manoamino-oxidase (iMAO)[editar | editar código-fonte]

Três inibidores da MAO são disponíveis na atualidade, para o tratamento da depressão: a fenelzina, a isocarboxazida e a tranilcipromina; nenhum deles constitui um protótipo. A utilização dos inibidores da MAO é limitada, na atualidade, por causa das complicadas restrições dietéticas requeridas dos pacientes que os utilizam.

Muitos inibidores da MAO, como a isocarboxazida, formam complexos estáveis com a enzima, causando inativação irreversível. Isto resulta em estoques aumentados de noradrenalina, serotonina e dopamina no interior do neurônio e subsequente difusão do excesso de neurotransmissor para a fenda sináptica. Estes fármacos inibem não só a MAO cerebral, mas também oxidases que catalisam a desaminação oxidativa de fármacos e substâncias potencialmente tóxicas, como a tiramina, que é encontrada em alguns tipos de alimentos. Consequentemente observa-se, com os inibidores da MAO, uma alta incidência de interações fármaco-fármaco e fármaco-alimento.

Xantonas contra Células Cancerígenas[editar | editar código-fonte]

Um estudo in vitro sobre o potencial anticancerígeno foi realizado por Pedro et al. (2002), onde os pesquisadores avaliaram o potencial de vinte e sete xantonas oxigenadas contra a inibição do crescimento de três linhagens de células cancerígenas humanas conhecidas como MCF-7 (células do câncer de mama), TK-10 (células cancerígenas renais) e UACC-62 (relacionada ao melanoma). Com relação às xantonas mono-oxigenadas com substituintes na posição 2 ou 4, observou-se que houve mudanças drásticas no potencial da atividade inibitória do crescimento da célula tumoral, onde a xantona com hidroxila na posição 2 foi quase inativa, ao passo que, quando a substituição estava na posição 4, o composto passou a ter uma atividade considerável. Quando se compara a mudança de espécie química, substituindo OH por OCH3, a xantona substituída por uma metoxila em 2 leva o aparecimento da atividade inibitória. Entretanto, o fenômeno oposto acontece quando na posição 4 insere-se uma metoxila, nesse caso o composto passa a ser praticamente inativo. Quando se compara xantonas di-oxigenadas, nota-se que se tratando de substituição apenas por hidroxilas, os compostos apresentaram-se ativos, ao contrário dos di-metoxilados que se tornaram inativos. Com relação aos compostos mesclados com hidroxila e metoxila, resultados mostram que tiveram sua atividade diminuída consideravelmente. De maneira geral, as xantonas di-hidroxiladas, independente da posição, apresentaram-se mais ativas que as demais (mono-oxigenada e bi-oxigenada contendo metoxila), com isso os autores comprovaram a importância da presença de hidroxilas na inibição do crescimento de células tumorais. Assim, a explicação para o aumento na atividade desses compostos pode estar relacionado com a maior absorção pela célula. [14][11]

Embora pouco descrito na literatura, Pedro et al. (2002) descreveram a seletividade de algumas xantonas sobre células cancerígenas. Destacaram-se a seletividade das 1,2-diidroxixantona, 2,3-diidroxixantona, 3,4-diidroxixantona e 2,3-diidroxi-4-methoxixantona sobre células do melanoma em relação às células cancerígenas renais e de câncer de mama. Nesse caso, nota-se que a presença de hidroxilas adjacentes nestes compostos pode ser uma explicação para a seletividade para o melanoma. Além disso, um estudo teórico relacionando a densidade de carga molecular sobre a atividade anticancerígena mostrou que o efeito causado pela densidade eletrônica local do grupo C=O parece ser o responsável pela especificidade sobre as células do câncer de mama. Ainda de acordo com Oliveira et al. (2007), os compostos que apresentam densidade de carga eletrônica positiva mostraram um aumento da inibição do crescimento de células cancerígenas. Isso sugere que os compostos que apresentam anéis fundidos, como o cromeno, são de extrema importância para a associação entre droga e bioreceptor. Assim, inibindo o crescimento do tumor. [15][11]

Ação Cardiovascular[editar | editar código-fonte]

Já foram descritos alguns efeitos cardioprotetores em modelos de isquemia e reperfusão cardíaca in vitro e em cultura de cardiomiócitos (Dai et al., 2004; Marona et al., 2008), além de efeito hipotensor e bradicárdico (Chen et al., 1993). Importantes efeitos sobre redução dos níveis de creatina cinase (CK) e de lactato desidrogenase (LDH) séricos pós-isquemia e reperfusão cardíaca, relacionando-se diretamente com a redução da área de infarto também foram observados para algumas xantonas (Jiang et al., 2002; Shen et al., 2000).Os efeitos vasodilatadores de várias xantonas têm sido avaliados em aortas de ratos (Chen et al., 1993; Wang et al., 2002). Os mecanismos envolvidos nestes efeitos são diversos e podem ser associados a uma série de variáveis, mas, principalmente, a diversidade dos radicais ligados ao esqueleto xantônico e a sua polaridade. Grande parte dos efeitos vasodilatadores descritos são independentes de endotélio e gerados por bloqueio do influxo de Ca2+(Andreu et al., 2005; Camara et al., 2010; Chen et al., 1993; Rampa et al., 1995; Wang et al., 2007)ou por aumento nos níveis de monofosfato cíclico de adenosina (AMPc) (Cheng e Kang, 1997). Por outro lado,alguns trabalhos relatam efeito vasodilatador dependente de endotélio inibido na presença do L-NAME (Wang et al., 2008). Além disso, as xantonas atuam como agentes protetores da camada endotelial contra injúrias provocadas por citocinas inflamatórias comoo TNF-α e pela LDL oxidada (Dai et al., 2004; Franklin et al., 2009; Marona et al., 2008; Wang et al., 2002; Wang et al., 2008). [16]

Atividade antibacteriana contra Staphylococcus aureus[editar | editar código-fonte]

Os derivados de xantonas também vêm recebendo atenção nesse cenário referente às atividades antibacterianas, principalmente, contra Staphylococcus aureus.  Estudos recentes foram realizados com cinco xantonas preniladas -5 (Figura 2)  isoladas do  fruto  de Garcinia hanhanburyi  (SUKPONDMA  et al.,  2005).  As avaliações da atividade antibacteriana destes revelaram que dois compostos conhecidos como ácido moreólico (4) e ácido morélico (5) exibiram atividade antibacteriana em uma concentração inibitória moderada. Por outro lado, os outros três compostos chamados de hanburinona (1), isomoreolina B (2) e morelina (3), apresentaram menor atividade quando comparado com os dois compostos anteriores. Uma justificativa para o potencial mais acentuado de (4) e (5) pode estar relacionado com a acidez desses compostos concedida pela carboxila ligada na posição 5. Já para os compostos (2) e (3), no lugar da carboxila há o grupo formila. Em (1), também existe a presença uma carboxila na posição 5, mas considera-se que o fator determinante para a  falta  de atividade  desse  composto seria  a  presença de  um  substituinte polar  na  posição 4. Assim, os compostos que se mostraram bioativos apresentam uma prenila nessa posição conferindo a esta região molecular um caráter mais apolar.
Figura 2 - Xantonas  tetrapreniladas  isoladas de  Garcinia  hanhanburyi ativas  contra  S. aureus
Outras xantonas mais simples também foram estudas e comparadas com relação ao seu potencial antimicrobiano.  Três xantonas provenientes do extrato etanólico das raízes de Hypericum sampsonii foram estudadas (Figura 3). Uma delas é a hyperixantona A que apresenta três hidroxilas e três prenilas, portanto, é uma xantona prenilada. As outras duas são classificadas como xantonas oxigenadas, a 2-hidroxixantona e a 1,7-diidroxixantona (XIAO et al.,  2008). A avaliação do efeito antimicrobiano destes constituintes contra S. aureus resistentes a norfloxacin (um agente antibacteriano de largo espectro), mostrou que a xantona hyperixantona A possui maior atividade antibacteriana que as xantonas oxigenadas.  A justificativa para a maior atividade apresentada por hyperixantona A está no fato desta apresentar grupos prenilas que conferem à molécula um caráter mais hidrofóbico, o que aumenta a solubilidade na membrana celular. Assim mais hyperixantona A é mais absorvida pelas bactérias que 2-hidroxixantona e 1,7-diidroxixantona. De acordo com Xiao et al. (2008), as xantonas hidroxiladas foram inativas contra as células de S. aureus resistentes. Isto, junto com o que vem sendo reportado sobre atividade antibacteriana de xantonas, indica que as xantonas cujos substituintes são mais hidrofóbicos vem apresentando maior potencial antibacteriano. Ao passo que, quando as xantonas são simplesmente hidroxiladas apresentam atividade antibacteriana reduzida. Neste contexto, sugere-se que as xantonas que apresentam mais metilas podem ser mais ativas. Por exemplo, a xantona II seria mais ativa que III, a xantona VIII poderia ser mais ativa que VII. [17]
Figura 3 - Xantonas isoladas de Hypericum sampsonii

Plantas Medicinais[editar | editar código-fonte]

Calophyllum brasiliense - encontradas na parte lenhosa, e nas raízes e folhas encontram-se derivados.

Mammea americana - encontradas na casca e sementes.[18]

  • Edição realizada no dia 04/07/2019 por alunos do curso de graduação em Farmácia pela Universidade Federal de Juiz de Fora - Campus Avançado de Governador Valadares/MG (UFJF/GV) na disciplina de Farmacognosia I, ministrada pela Prof.ª Dr.ª Ivanildes Rodriguês.

Referências

  1. MSDS from AlphaAesar
  2. Steiner, L. F. and S. A. Summerland. 1943. Xanthone as an ovicide and larvicide for the codling moth. Journal of economic entomology 36, 435-439.
  3. Gottlieb, O. et al., Phytochemistry, 1968, 4, 411
  4. SIMÕES, C.M. (2007). Farmacognosia: da planta ao medicamento. Florianópolis: UFSC. 1102 páginas 
  5. Roberts, John C. (1961). «Naturally Occurring Xanthones.». Chemical Reviews. 61 (6): 591–605. ISSN 0009-2665. doi:10.1021/cr60214a003 
  6. Naturally Occurring Bioactive Compounds (em inglês). [S.l.]: Elsevier. 25 de setembro de 2006. ISBN 9780080464923 
  7. a b PERES, V. (1997). Trioxygenated naturally occurring xanthones. [S.l.]: Phytochemistry. pp. 191–214 
  8. Pinto, M. M. M.; Sousa, M. E.; Nascimento, M. S. J. (2005). «Xanthone Derivatives: New Insights in Biological Activities». www.ingentaconnect.com (em inglês). Consultado em 4 de julho de 2019 
  9. Pinto, Madalena M. M. (2005). «Editorial [Hot Topic: Xanthone (Dibenzo-γ-Pyrone): An Interesting Framework In Medicinal Chemistry (Guest Editor: Madalena M.M. Pinto)]». www.ingentaconnect.com (em inglês). Consultado em 4 de julho de 2019 
  10. Gustafsson, Mats H. G.; Bittrich, Volker; Stevens, Peter F. (1 de novembro de 2002). «Phylogeny of Clusiaceae Based on rbcL sequences». International Journal of Plant Sciences. 163 (6): 1045–1054. ISSN 1058-5893. doi:10.1086/342521 
  11. a b c Corrêa, Rodrigo de Souza (29 de julho de 2009). «Xantonas oxigenadas bioativas: cristalização, estrutura e suas interações intra e intermoleculares» 
  12. a b c KUSTER, R.M.; ROCHA, L.M. Cumarinas, cromonas e xantonas. In: SIMÕES, C.M.O et al. Farmacognosia: da planta ao medicamento. 5.ed. Porto Alegre/Florianópolis: Editora UFRGS/ Editora UFSC, 2003. p.537-56
  13. SIMÕES, Cláudia Maria Oliveira. Farmacognosia: da planta ao medicamento. UFRGS; Florianópolis: UFSC, 2007.
  14. Pedro, Madalena; Cerqueira, Fátima; Sousa, Maria Emı́lia; Nascimento, Maria São José; Pinto, Madalena (1 de dezembro de 2002). «Xanthones as inhibitors of growth of human cancer cell lines and Their effects on the proliferation of human lymphocytes In Vitro». Bioorganic & Medicinal Chemistry. 10 (12): 3725–3730. ISSN 0968-0896. doi:10.1016/S0968-0896(02)00379-6 
  15. Oliveira, Ana M. A. G.; Oliveira‐Campos, Ana M. F.; Rodrigues, Lígia M.; Raposo, M. Manuela M.; Machado, Antonio E. H.; Nascimento, M. São José; Nazareth, N.; Pinto, Madalena (2007). «Synthesis and Antitumor Evaluation of Benzopsoralen Analogues». Chemistry & Biodiversity (em inglês). 4 (5): 980–990. ISSN 1612-1880. doi:10.1002/cbdv.200790089 
  16. SANTOS, L. C. et al. Atividade antioxidante de xantonas isoladas de espécies de Leiothix (Eriocaulaceae). Rev. Bras. Farmacogn, v. 13, n. 2, 2003. Disponivel: http://www.scielo.br/pdf/rbfar/v13n2/a02v13n2
  17. Phongpaichit, Souwalak; Rukachaisirikul, Vatcharin; Sukpondma, Yaowapa (2005). «Antibacterial Caged-Tetraprenylated Xanthones from the Fruits of Garcinia hanburyi». Chemical and Pharmaceutical Bulletin (em inglês). 53 (7): 850–852. ISSN 0009-2363. doi:10.1248/cpb.53.850 
  18. GONÇALVES, Airton Luiz. Estudo da atividade antimicrobiana de algumas árvores medicinais nativas com potencial de conservação/recuperação de florestas tropicais. 2007. Disponível: https://repositorio.unesp.br/bitstream/handle/11449/103944/goncalves_al_dr_rcla.pdf?sequence=1&isAllowed=y