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Encefalite autoimune

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Encefalite autoimune
Encefalite autoimune
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A encefalite autoimune é uma doença inflamatória caracterizada por um comprometimento subagudo da memória de curto prazo, características psiquiátricas e convulsões. Está frequentemente associada a uma variedade de outros sintomas neurológicos e o seu diagnóstico diferencial é vasto, o que leva a desafios no seu reconhecimento. Costumava ser considerada uma doença rara, geralmente paraneoplásica e com mau prognóstico. No entanto, com o recente reconhecimento dos anticorpos, sabe-se agora que, numa proporção substancial de casos, não há associação com qualquer malignidade e há um bom prognóstico se for tratada. Por conseguinte, o reconhecimento precoce e o início imediato de imunoterapias são de grande importância.

A descoberta de autoanticorpos contra células nervosas ou gliais como causa da encefalite autoimune levou a uma mudança abrangente na abordagem das doenças neurológicas e psiquiátricas nos últimos anos.[1] Isto não só diz respeito aos algoritmos diagnósticos e terapêuticos, às afirmações sobre o prognóstico ou à associação de tumores, mas também resultou em novos conhecimentos sobre a origem fundamental das doenças cerebrais e, não menos importante, tornou possível o tratamento de muitos doentes cujos sintomas eram anteriormente avaliados como dissociativos, associados a infecções, criptogénicos ou "pouco claros".[2][3] Paralelamente ao conhecimento clínico crescente, o diagnóstico foi significativamente simplificado e os testes de anticorpos sensíveis estão agora amplamente disponíveis. Como resultado, a terapêutica pode agora ser iniciada muito mais rapidamente em muitos doentes, o que, para além de uma terapêutica suficientemente eficaz, é considerado um fator importante para o prognóstico a longo prazo.[4][5]

As abordagens de tratamento são agora dirigidas a várias células e receptores do sistema imunitário, e o número de opções terapêuticas está a aumentar continuamente. Em parte, os anticorpos individuais estão na origem de síndromes clínicas muito específicas, que podem incluir ataques epilépticos, perturbações da consciência, perturbações do movimento, perturbações cognitivas, perturbações vegetativas ou psicoses. Atualmente, este desenvolvimento não tem fim à vista, uma vez que continuam a ser descobertos novos auto-anticorpos cujo significado patogénico será investigado em estudos futuros. Este artigo descreve os auto-anticorpos atualmente mais importantes que podem ocorrer como causa de encefalite autoimune, descreve os princípios diagnósticos e terapêuticos comuns e identifica novas descobertas que são relevantes para a compreensão da patogénese das encefalites.[carece de fontes?]

Apresentação clínica

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As encefalites autoimunes podem ser divididas em variantes com anticorpos contra antigénios intracelulares e variantes com anticorpos contra antigénios de superfície.

Encefalite com anticorpos contra antigénios intracelulares

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Muito frequentemente, a encefalite autoimune com anticorpos contra alvos intracelulares tem por base um tumor. Os antigénios neuronais são expressos ectopicamente, por exemplo, em timomas, carcinomas pulmonares de pequenas células, carcinomas do ovário ou do testículo e levam à formação dos chamados anticorpos onconeurais. Estes anticorpos não diretamente patogénicos contra alvos intracelulares estão associados a uma resposta citotóxica das células T responsável por danos neuronais. Uma vez que as encefalites com anticorpos contra antigénios intracelulares respondem mal à imunoterapia, a deteção precoce do tumor é crucial para o sucesso terapêutico e o prognóstico. A deteção de determinados tipos de anticorpos pode simplificar significativamente a procura do tumor primário (Tabela 1).[carece de fontes?]

Anticorpo Sindrome clinico Associado Tumor associado
Anfifisina Encefalite límbica, encefalomielite, neuropatia sensorial, Síndrome da pessoa rígida, degeneração cerebelar > 90 %, geralmente carcinoma da mama ou cancro do pulmão de pequenas células (CPPC).
ANNA-3 Encefalite límbica, degeneração cerebelar, encefalomielite, neuropatia sensorial ≈ 60 % CPPC
CV2 (CRMP-5) Encefalite límbica, perturbações do movimento, opsoclonia, neurite ótica, encefalomielite, degenerescência cerebelar, NMOSD > 90 %, sobretudo CPPC ou timomas.
GADa     Síndrome da pessoa rígida, ataxia cerebelar, encefalite límbica, crises epilépticas refractárias.


Menos frequentemente paraneoplásica, depois geralmente associada à síndrome de opsoclonus-myoclonus e à encefalomielite


Frequentemente associada a outras doenças auto-imunes (por exemplo, diabetes tipo 1)

Raro; é possível o aparecimento de timoma, tumor neuroendócrino ou carcinoma do pulmão/mamária
GFAP Meningoencefalite, meningoencefalomielite (em 10-20 %, adicionalmente, NMDAR-Anticorpo detetável) ≈ 10-20 %, sobretudo teratoma do ovário se NMDAR-Anticorpo detetável (caso contrário, associado a várias entidades tumorais)
Hu (ANNA-1) Encefalite límbica, encefalite do tronco cerebral, degenerescência cerebelar, síndrome de Denny-Brown, disautonomia, mielite, menos frequentemente neuropatia motora, ocasionalmente coreia, LEMS, síndrome opsoclonus-myoclonus (no neuroblastoma pediátrico) > 90 %, sobretudo CPPC (especialmente no LEMS), também no neuroblastoma ou no carcinoma da próstata
Ma2 Encefalite límbica, síndroma cerebelar, ataxia > 90 %, geralmente tumor do testículo ou do pulmão
Ri (ANNA-2) Encefalite do tronco cerebral, síndrome opsoclonus-myoclonus, ataxia cerebelar > 90 %, sobretudo carcinoma da mama, tumores ginecológicos ou CPPC
Sox-1 (AGNA) Síndroma de miastenia de Lambert-Eaton (LEMS), ataxia cerebelosa, polineuropatia > 90 %, sobretudo CPPC (especialmente no LEMS)
Yo (PCA-1) Síndrome cerebelar com ataxia, disartria, nistagmo; possíveis sintomas acompanhantes: Diplopia, disfagia, neuropatia periférica > 90 %, geralmente carcinoma da mama ou outros tumores ginecológicos, CPPC
Zic4 Degenerescência cerebelar, ataxia > 90 %, sobretudo CPPC

Os autoanticorpos contra a glutamato descarboxilase (GAD) constituem uma certa exceção, uma vez que são dirigidos contra um antigénio localizado intracelularmente, mas na maioria dos casos não estão associados a um tumor.[6] Os títulos elevados (> 10.000 UI/ml) na encefalite GAD estão associados a encefalite límbica, síndrome da pessoa rígida, ataxia cerebelar ou crises epilépticas refractárias.[7] A encefalite GAD tem frequentemente um curso crónico com recuperação incompleta e resposta limitada à imunoterapia.[8] Em contraste, os títulos mais baixos estão associados a um espetro heterogéneo de sintomas em que os diagnósticos diferenciais devem ser considerados na ausência da clínica típica.

Encefalite com anticorpos contra antigénios de superfície neuronal

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Nos últimos anos, foram identificados numerosos outros anticorpos dirigidos contra estruturas neuronais localizadas superficialmente. Estes antigénios de superfície, como os receptores NMDA ou AMPA, são diretamente acessíveis aos anticorpos. Os anticorpos de superfície têm, portanto, um efeito patogénico direto - em contraste com os anticorpos intracelulares.[9][9][1] Esta forma de encefalite autoimune responde melhor à imunoterapia e está menos frequentemente associada a tumores do que as encefalites paraneoplásicas clássicas com anticorpos contra antigénios intracelulares. Alguns dos quadros clínicos mais comuns são descritos em mais pormenor abaixo (Tab. 2).[carece de fontes?]

Anticorpos de superfície neuronais contra: Sintomatologia/síndrome associada Achados de RMN Possível associação com tumores Idade de início e sexo
Recetor NMDA[2] Pródromo inespecífico (≈ 70% com dor de cabeça ou febre) seguido de alterações comportamentais, psicose, perturbações afectivas, perturbações da memória, convulsões epilépticas, perturbações do movimento como discinesias orofaciais, instabilidade autonómica, perturbações da consciência; Lesões mais pequenas e inespecíficas da substância branca na RM ponderada em T2/FLAIR em 25-50% dos casos, menos frequentemente alterações nos gânglios basais, tronco cerebral e cerebelo, na PET hipermetabolismo frontotemporal e hipometabolismo occipital, Atrofia hipocampal possível no seguimento ≈ 40 % em idades mais jovens (12-45 anos, principalmente teratomas do ovário), ≈ 25 % em idades mais velhas (45 anos ou mais, principalmente carcinomas).    


w > m (3:1)


Qualquer idade, frequentemente na infância ou no início da idade adulta

LGI1[10][11] Na fase inicial, convulsões faciobraquiais distónicas (FBDS) patognomónicas, seguidas de encefalite límbica com défices de memória, convulsões do lobo temporal, perturbações do sono e hiponatremia, Na encefalite límbica, tipicamente elevações do sinal T2-FLAIR mesiotemporal e, frequentemente, hipermetabolismo PET dos gânglios basais e do lobo temporal medial; no seguimento, a atrofia hipocampal é típica (frequentemente também evidência de esclerose hipocampal) Raros (< 10 %), principalmente timoma m > w (2:1)


> 40 anos

CASPR2[12] Encefalite límbica, síndrome de Morvan, neuromiotonia RM tipicamente normal na síndrome de Morvan, nalguns casos com realce do sinal T2-FLAIR frontal e mesiotemporal ou lesões periventriculares inespecíficas, desenvolvimento menos frequente de atrofia hipocampal, na PET são possíveis alterações nas áreas frontotemporais e nos gânglios basais, mesmo com RM normal Raro, possível timoma m > w (9:1)


Idade adulta tardia

Recetor AMPA[13] Encefalite límbica com perturbação acentuada da memória e confabulações, raramente sintomatologia puramente psiquiátrica.


A ≈ 30 % de deteção de outros anticorpos

Tipicamente realce do sinal mesiotemporal na RM T2-FLAIR em 90 % dos casos, o seguimento pode mostrar evidência de esclerose hipocampal ≈ 70 %, geralmente carcinoma do pulmão, carcinoma da mama ou timoma m > p (2,3:1)


Final da idade adulta

Recetor GABA-A[14] Crises epilépticas refractárias frequentes e status epilepticus, défices cognitivos, desorientação, perturbações da memória, depressão, psicose, mutismo Marcado realce multifocal ou difuso do sinal T2-FLAIR cortical e subcortical, progressão rápida para atrofia e lesões bilaterais em alguns casos Raro, possibilidade de linfoma de Hodgkin.             m > w (1,5:1)


Início da idade adulta

Recetor GABA-B[15] Encefalite límbica com crises epilépticas frequentes, raramente ataxia cerebelosa ou envolvimento do tronco cerebral Elevações típicas do sinal T2-FLAIR mesiotemporal, Em casos isolados associados a leucoencefalopatia frontotemporal ou lesões mais extensas (incluindo tronco cerebral, cerebelo e gânglios basais), pode desenvolver-se atrofia frontotemporal e hipocampal durante o seguimento ≈ 70 %, geralmente carcinoma do pulmão de pequenas células ou tumores neuroendócrinos.               m = w


Idade adulta tardia

mGluR5[16]       Encefalite límbica, síndroma de Ophelia. RM anormal em ≈ 50% com elevações do sinal T2-FLAIR em áreas límbicas e extralímbicas Comum, geralmente linfoma de Hodgkin.             m > w (1,5:1)


Início da idade adulta

DPPX[17] Encefalite límbica, tremor, mioclonia, alucinações, desorientação, agitação, convulsões epilépticas, diarreia refractária RM tipicamente normal, nalguns casos com realce do sinal T2-FLAIR inespecífico na substância branca periventricular ou subcortical


Sem associação tumoral conhecida

m > w (2,3:1)


Idade adulta tardia

Recetor da glicina[18][19] PERM, síndrome da pessoa rígida, disautonomia, défices cognitivos, alucinações, depressão, ansiedade Imagens frequentemente normais, em alguns casos lesões hiperintensas em T2 da substância branca, lesões espinais ou realce/atrofia do sinal mesiotemporal < 10 %, sobretudo timoma


m = w


Idade adulta tardia

IgLON5[20] Perturbações do sono, apneia do sono, estridor, disartria, disfagia, disautonomia, perturbações do movimento, défices cognitivos


RMN tipicamente normal

Sem associação tumoral conhecida           m = w


Idade adulta tardia

AMPA "α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiónico",

CASPR2 "contactin-associated protein-like 2",

DPPX "dipeptidyl-peptidase-like protein 6",

FBDS "faziobrachiale dystone Anfälle",

GABA "γ-aminobutyric acid",

LGI1 "leucine-rich glioma inactivated 1",

NMDA N-Methyl-D-Aspartat,

PERM progressive Enzephalomyelitis mit Rigidität und Myoklonien,

PET Positronenemissionstomographie

Encefalite do recetor NMDA

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Como uma das formas mais comuns de encefalite autoimune, a encefalite com anticorpos contra o recetor NMDA (NMDAR) está agora muito bem caracterizada.[3] O seu curso caraterístico começa, em muitos casos, com uma fase prodrómica semelhante à gripe e evolui, em pouco tempo, para um quadro clínico neuropsiquiátrico complexo, que começa frequentemente com sintomas psiquiátricos, como alterações comportamentais, delírios ou sintomas afectivos.[2] No decurso posterior, são quase sempre acrescentados sintomas neurológicos, incluindo crises epilépticas, perturbações do movimento, desregulação autonómica e perturbações da consciência, que exigem um tratamento médico intensivo em alguns doentes.[21] Até 40% dos doentes afectados são crianças, que são ligeiramente mais propensas do que os adultos a sofrer de perturbações do movimento e da fala.[22] Quase todos os doentes apresentam também perturbações de memória acentuadas.[23][4] Estas, juntamente com as perturbações das funções executivas, podem persistir durante vários anos após a fase aguda - mesmo que a perturbação neurológica (escala de Rankin modificada) tenha regredido quase completamente.

Uma ligeira pleocitose é normalmente detetável no líquido cefalorraquidiano; podem ocorrer bandas oligoclonais durante o curso da doença.[24] Os achados de RM são geralmente inespecíficos, não se correlacionam com os sintomas clínicos (pequenas lesões inespecíficas da substância branca nas áreas frontal, parietal e mesiotemporal; ocasionalmente tálamo, cerebelo e tronco cerebral, raramente gânglios basais) e são detectáveis na fase aguda em apenas cerca de 25-50% dos doentes. No entanto, os métodos de análise quantitativa podem detetar uma redução do volume do hipocampo[25] e alterações na substância branca utilizando imagens de difusão a longo prazo.[26] A maioria das crianças com encefalite NMDAR apresenta uma redução relevante do volume cerebral e um comprometimento do crescimento cerebral adequado à idade.[27] Através da ressonância magnética funcional (a chamada "ressonância magnética do estado de repouso"), foi recentemente demonstrado que, mesmo com imagens clínicas praticamente imperceptíveis, a organização intrínseca da rede pode ainda estar afetada anos após a encefalite NMDAR. [25][28][29]

Para além dos teratomas do ovário, as infecções virais do cérebro também foram identificadas como um fator desencadeante da encefalite autoimune. Esta relação é particularmente clara para as encefalites com o vírus herpes simplex tipo 1, que conduzem a encefalite secundária do recetor NMDA em quase 30% dos casos.[30][31] Entretanto, foram também descritas numerosas outras doenças virais em associação com a encefalite do recetor NMDA, o que sugere uma relação fisiopatológica mais ampla.[32] É interessante notar que, mesmo na pandemia de COVID-19, foram identificados doentes com encefalite do recetor NMDA após a infeção com SARS-CoV-2[33] e que os doentes com COVID-19 gravemente doentes e com sintomas neurológicos apresentaram múltiplos auto-anticorpos do SNC agrupados no LCR.[34] A investigação atual está a analisar a questão de saber se alguns anticorpos neutralizantes do vírus reconhecem simultaneamente os antigénios do próprio organismo e podem, assim, ser parcialmente responsáveis pelos sintomas neurológicos.[35] Se esta suspeita puder ser cientificamente comprovada, é de esperar que surjam inúmeros novos conhecimentos sobre a interação dos sistemas nervoso e imunitário, o que poderia alterar fundamentalmente a abordagem dos sintomas neurológicos e psiquiátricos.[carece de fontes?]

Encefalite LGI1

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As crises distónicas faciobraquiais (FBDS) são patognomónicas da presença de anticorpos LGI1.[36] Trata-se de tensões distónicas breves da face e do braço de um lado do corpo que podem ocorrer com elevada frequência (100 FBDS/dia). As FBDS respondem muito bem à imunoterapia, mas mal à medicação anticonvulsivante.[5] São também precursores da progressão da doença para a fase de encefalite límbica, com perturbações da memória e convulsões do lobo temporal - mas esta progressão pode ser evitada através de imunoterapia precoce. Para além disso, a hiponatremia é frequentemente um diagnóstico da encefalite LGI1. Os exames ao LCR são geralmente normais.[carece de fontes?]

As imagens de ressonância magnética durante a evolução variam entre achados discretos no início, um padrão típico de envolvimento límbico e atrofia do hipocampo.[37][38][39] Os défices de memória de curto e longo prazo podem persistir mesmo anos após a encefalite LGI1.[40] Para além da perda selectiva de volume no hipocampo, são também encontradas alterações na conetividade das redes funcionais.[41] Embora inicialmente seja afetado sobretudo o lobo temporal medial, outras áreas cerebrais podem também ser funcionalmente afectadas por alterações patológicas a longo prazo na organização intrínseca da rede na RM funcional.[carece de fontes?]

Encefalite CASPR2

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A proteína CASPR2 ("contactin-associated protein 2"), associada ao complexo de canais de potássio, é expressa no hipocampo, no cerebelo e nos nervos periféricos. O CASPR2-Anticorpo pode, portanto, estar associada tanto à hiperexcitabilidade dos nervos periféricos (incluindo neuromiotonia, dor neuropática) como à encefalite límbica. A síndrome de Morvan é uma combinação de sintomas neuropsiquiátricos (frequentemente com perturbações acentuadas do sono e défices cognitivos), disfunção autonómica e neuromiotonia. São afectados predominantemente homens idosos por volta da 6ª década de vida. Os aumentos unilaterais ou bilaterais da intensidade do sinal T2/FLAIR mediotemporal são frequentemente detectáveis na ressonância magnética em casos de encefalite límbica; na maioria dos casos de síndrome de Morvan, os achados não são notáveis.[42][12] No LCR, a pleocitose ou as bandas oligoclonais são detectáveis em cerca de um quarto dos doentes.[43]

Encefalite do recetor AMPA Os doentes com encefalite AMPAR (recetor anti-α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiónico) desenvolvem encefalite límbica aguda com convulsões epilépticas, perturbações da memória e psicose; também foi relatada uma apresentação com psicose isolada.[13] Em alguns casos, ocorrem perturbações do sono e do movimento. A encefalite AMPAR é paraneoplásica em cerca de 70 % dos casos. A RM mostra um realce do sinal T2-FLAIR, particularmente no lobo temporal medial, bem como lesões subcorticais e corticais que podem indicar desmielinização.[42] O exame do LCR revela pleocitose em cerca de metade dos casos.[13]

Encefalite do recetor GABAA A encefalite com anticorpos contra o recetor GABAA inibitório do canal de iões cloreto manifesta-se com crises epilépticas, especialmente epilepsia partialis continua e status epilepticus refratário. Além disso, podem existir sintomas psiquiátricos (alucinações, alterações comportamentais) e défices cognitivos.[14] As anomalias motoras, especialmente nas crianças, envolvem frequentemente os músculos faciais (discinesias orofaciais, convulsões). A RM mostra alterações muito proeminentes em quase todos os doentes, especialmente lesões hiperintensas multifocais corticais e subcorticais T2/FLAIR, sobretudo nos lobos temporal e frontal.[42] No LCR, a pleocitose e as bandas oligoclonais são encontradas em ≈ 60% dos doentes.[14]

Encefalite dos receptores GABAB

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Em cerca de metade dos casos, o quadro clínico com encefalite límbica típica e crises epilépticas frequentes baseia-se no carcinoma brônquico de pequenas células ou em tumores neuroendócrinos.[15] Consequentemente, a RM apresenta intensidades de sinal T2/FLAIR unilaterais ou bilaterais do lobo temporal medial, por vezes com atrofia frontotemporal ou hipocampal.[42]

Encefalite mGluR5

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Os anticorpos para o recetor metabotrópico de glutamato 5 (mGluR5) estão associados a síndromes neuropsiquiátricas complexas, incluindo depressão, psicose com alucinações, perturbações da personalidade e do comportamento e instabilidade emocional. Além disso, podem ocorrer ataques epilépticos, perturbações do movimento, perturbações da consciência e perturbações do sono. Em cerca de 50 % dos doentes, pode ser detectado um linfoma de Hodgkin (então denominado síndrome de Ophelia).[16] É frequente encontrar pleocitose e bandas oligoclonais no líquido cefalorraquidiano. As alterações T2/FLAIR na ressonância magnética ocorrem tanto nas áreas límbicas como extralímbicas.

Encefalite DPPX

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A encefalite límbica em combinação com tremor, mioclonias, hiperecplexia e alucinações é observada em associação com anticorpos contra a "proteína 6 semelhante à dipeptidil-peptidase" (DPPX).[17] É frequentemente precedida por uma fase prodrómica com diarreia grave e perda de peso, que pode revelar-se refractária ao tratamento. A ressonância magnética mostra geralmente alterações normais ou inespecíficas; em casos isolados, foram descritas intensidades de sinal T2/FLAIR da substância branca periventricular e subcortical irregulares.[42]

Encefalite do recetor da glicina

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Os anticorpos do recetor da glicina localizados no tronco cerebral e na medula espinal podem causar encefalomielite progressiva com rigidez e mioclonias (PERM) ou síndrome da pessoa rígida, acompanhada de sintomas cognitivos e psiquiátricos.[18] Os timomas são encontrados em até 10% dos pacientes. Na maioria dos casos (cerca de 70%), a RMN revela achados normais, mas também são observadas hiperintensidades da substância branca em T2/FLAIR, anomalias de sinal e atrofia dos lobos temporais, bem como lesões da coluna vertebral.[42]

Meningoencefalite GFAP

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A encefalite GFAP ("glial fibrillary acidic protein") é uma forma recentemente descrita de meningoencefalite autoimune.[44] A encefalite por GFAP começa frequentemente com cefaleias graves e pode depois manifestar-se como encefalopatia responsiva à imunoterapia, mielite, papilite, síndrome cerebelar, disfunção autonómica e sintomas cognitivos.[45] O LCR apresenta frequentemente pleocitose e, em cerca de metade dos casos, é encontrado um padrão radial caraterístico de captação de contraste periventricular na RM.

Encefalopatia associada à IgLON5

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A encefalopatia associada à IgLON5 representa uma mudança de paradigma na neurologia, uma vez que a doença tem componentes neuroinflamatórios e neurodegenerativos: Os anticorpos são dirigidos contra a proteína de adesão da superfície celular IgLON5, mas, por outro lado, as investigações neuropatológicas mostraram depósitos de tau hiperfosforilada no hipotálamo, hipocampo e tronco cerebral na maioria dos casos. Clinicamente, a encefalopatia IgLON5 manifesta-se com perturbações do sono (parassónias, movimentos periódicos noturnos das pernas [PLMS]), perturbações respiratórias (apneia obstrutiva do sono, estridor, hipoventilação central), sintomas do tronco cerebral (incluindo disartria, disfagia, perturbações oculomotoras), disfunção autonómica e défices cognitivos.[46] Não são encontradas alterações específicas na RMN e os parâmetros básicos do LCR são, na sua maioria, normais.[20] Em contraste com a maioria dos doentes com anticorpos para antigénios de superfície, a maioria dos doentes com tauopatia IgLON5 responde de forma menos acentuada à imunoterapia.[47]

Diagnóstico

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O diagnóstico da encefalite autoimune baseia-se na história, na apresentação clínica, na RMN, no LCR, no EEG, se necessário, e no diagnóstico de autoanticorpos. Os critérios de diagnóstico publicados em 2016[3] apoiam a classificação dos achados obtidos nas categorias de possível encefalite autoimune, encefalite límbica definitiva e provável encefalite autoimune apesar da deteção negativa de anticorpos.

Critérios

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Critérios para uma possível encefalite autoimune

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Devem estar preenchidos os três critérios referidos:

  1. Início subagudo no prazo de 3 meses: Perda de memória a curto prazo, alterações da consciência ou sintomas psiquiátricos.
  2. Pelo menos um dos seguintes:
    • Nova sintomatologia focal do SNC.
    • Crises epilépticas sem causa conhecida
    • Pleocitose no LCR (contagem de leucócitos > 5/mm3)
    • Achados de RMN sugestivos de encefalite
  3. Exclusão de causas alternativas (infecciosas, vasculares, neoplásicas, metabólicas)

Critérios para encefalite límbica autoimune definitiva

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Devem estar preenchidos os quatro critérios referidos:

  1. Início subagudo no espaço de 3 meses: Perda de memória a curto prazo, crises epilépticas ou sintomas psiquiátricos que sugiram o envolvimento do sistema límbico
  2. Anomalias bilaterais limitadas aos lobos temporais mediais na RM (ponderação T2/FLAIR).
  3. Pelo menos uma das seguintes situações
    • Pleocitose no LCR (contagem de leucócitos > 5/mm3)
    • EEG: atividade epilética/ondas lentas no lobo temporal
  4. Exclusão de causas alternativas (infecciosas, vasculares, neoplásicas, metabólicas).

Critérios para encefalite autoimune provável negativa para anticorpos

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Devem estar preenchidos os quatro critérios referidos:

  1. Início subagudo no prazo de 3 meses: Perda de memória a curto prazo, alterações da consciência ou sintomas psiquiátricos.
  2. Exclusão de síndromes encefalíticas auto-imunes bem descritas (por exemplo, encefalite límbica típica, encefalite do tronco cerebral de Bickerstaff, ADEM).
  3. Ausência de autoanticorpos bem caracterizados no soro e no LCR e, pelo menos, duas das seguintes situações
    • Achados de RMN sugestivos de encefalite autoimune.
    • LCR: pleocitose, evidência de bandas oligoclonais isoladas e/ou índice IgG elevado
    • Biópsia cerebral com infiltrados inflamatórios, com exclusão de outras causas (por exemplo, tumor)
  4. Exclusão de causas alternativas (por exemplo, infecciosas, vasculares, neoplásicas, metabólicas).

Métodos

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Ressonância magnética

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A RM cerebral é um exame padrão essencial em doentes com suspeita de encefalite autoimune, especialmente para excluir possíveis diagnósticos diferenciais. Os achados da RM na encefalite autoimune são diversos. Por exemplo, na maioria dos doentes com encefalite NMDAR (até 75%), a RM não apresenta alterações; na degenerescência cerebelar paraneoplásica, a atrofia do cerebelo também só é detetável no decurso da doença.[42] Em doentes com encefalite límbica, por outro lado, é frequente encontrar imagens hiperintensas em T2/FLAIR unilaterais ou bilaterais do lobo temporal medial (MTL) - o que permite então (no caso de afeção bilateral) o diagnóstico de "encefalite límbica definitiva" (Tab. 3).[3] No caso de afeção unilateral, no entanto, o glioma deve ser considerado como um dos diagnósticos diferenciais.[48] No entanto, as hiperintensidades T2/FLAIR do MTL não podem ser detectadas em todos os doentes com encefalite límbica associada ao LGI1-Ak, embora quase todos os doentes desenvolvam atrofia do hipocampo durante o curso.[40] A extensão desta lesão hipocampal está correlacionada com a gravidade dos défices de memória persistentes na encefalite LGI1. No caso das crianças com encefalite NMDAR, foi demonstrado que as alterações da RMN na linha de base estão associadas a um pior resultado a longo prazo.[27] Uma revisão exaustiva de outras alterações imagiológicas (RM, PET) na encefalite autoimune pode ser encontrada em Heine et al.[42]

Líquido cefalorraquídeo

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A análise do LCR é outro componente central do diagnóstico. A pleocitose é encontrada em mais de 50% dos doentes com anticorpos contra GABABR, AMPAR, NMDAR ou DPPX, mas muito menos frequentemente - em frequência decrescente - com anticorpos contra CASPR2, GABAAR, GlycinR, IgLON5, LGI1 e GAD.[43] Podem ser detectadas bandas oligoclonais isoladas no LCR em mais de 50% dos doentes com anticorpos GABABR, NMDAR e GAD; são encontradas frequências mais baixas - por ordem decrescente - para anticorpos contra AMPAR, DPPX, CASPR2, GABAAR, GlycinR, IgLON5 e LGI1.[49]

Electroencefalograma

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As alterações do EEG são comuns, mas raramente específicas; na maior parte dos casos, é detectado um abrandamento focal ou generalizado. Uma exceção são os complexos beta-delta ("pincel delta extremo"), que são detectáveis em cerca de 10% dos doentes com encefalite NMDAR e se caracterizam por um abrandamento delta generalizado com atividade beta sobreposta. Ocorrem principalmente em doentes clinicamente afectados de forma grave.[50] É importante notar que as convulsões agudas sintomáticas na fase aguda da encefalite autoimune também podem ocorrer ao longo de vários meses e, no entanto, o risco de desenvolvimento de epilepsia manifesta é relativamente baixo, pelo que, muitas vezes, não é necessária uma terapêutica anticonvulsiva permanente (em contraste com a "epilepsia autoimune", em que as convulsões epilépticas representam um sintoma central persistente da doença).[51]

Diagnóstico de anticorpos

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O diagnóstico de anticorpos no LCR e no soro deve ser efectuado em todos os doentes com suspeita de encefalite autoimune, mesmo que a RM, o LCR e o EEG não apresentem alterações. Uma vez que o diagnóstico de anticorpos é essencial para a deteção fiável de uma etiologia paraneoplásica, tanto em síndromes de alto risco de carcinoma (por exemplo, encefalite límbica ou degenerescência cerebelar paraneoplásica) como em síndromes com um risco intermédio de cancro (por exemplo, encefalite do tronco cerebral ou degenerescência cerebelar paraneoplásica), deve ser utilizado o diagnóstico de anticorpos. Se for necessário um diagnóstico de encefalite autoimune, por exemplo, encefalite do tronco cerebral ou síndrome de Morvan,[52] este deve incluir o diagnóstico mais alargado possível, incluindo os anticorpos enumerados no quadro 1 e, pelo menos, GABA-B-R-Ak, GABA-A-R-Ak e AMPA-R-Ak.

No caso de outras encefalites auto-imunes, devem ser sempre determinados os anticorpos NMDAR, LGI1, CASPR2, AMPA-R e GABA-R e, no caso de sinais de hiperexcitabilidade (incluindo mioclonia, hiperecplexia, crises epilépticas, delírio), devem também ser determinados os anticorpos glicinaR, DPPX e GAD e, no caso de psicoses, devem também ser determinados os anticorpos mGluR5 (quadro 2). Em princípio, deve ser sempre preferido um diagnóstico de painel alargado, que inclua também novos anticorpos como o IgLON5. Na encefalite NMDAR, os anticorpos só são detectáveis no LCR em cerca de 10-20% dos doentes; títulos elevados indicam também um prognóstico menos favorável. Alguns anticorpos só são relevantes de forma fiável para a doença em títulos mais elevados, por exemplo, CASPR2 (a partir de 1:320) e GAD (a partir de 2000 U/ml).[53]

Tratamento

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A terapia deve ser iniciada o mais cedo possível - se necessário, mesmo que a deteção de anticorpos ainda esteja pendente. As terapias de primeira linha estabelecidas incluem a terapia com esteróides em doses elevadas com metilprednisolona intravenosa (geralmente 1000 mg por dia durante 5 dias), procedimentos de aférese terapêutica (troca de plasma, imunoadsorção; diariamente durante 5 a 10 tratamentos) ou imunoglobulinas intravenosas (2 g/kg de peso corporal durante 3 a 5 dias). Embora os doentes com encefalite LGI1 que tomam esteróides apresentem normalmente uma melhoria significativa no início das crises distónicas faciobraquiais, estes não são normalmente suficientes para o controlo dos sintomas a longo prazo em qualquer forma de encefalite. Exceto em casos de evolução muito ligeira ou de melhoria muito acentuada com a terapêutica de primeira linha, está agora estabelecida uma extensão da terapêutica ou uma profilaxia de recaídas para a maioria das encefalites com anticorpos de superfície, que é efectuada em muitos casos com rituximab (1000 mg, repetidos a intervalos de 14 dias, e depois novamente a intervalos de 6 meses, se necessário).[carece de fontes?]

Tradicionalmente, a ciclofosfamida é também recomendada como prolongamento da terapia, mas devido à sua considerável toxicidade e aos possíveis efeitos secundários a longo prazo, a sua utilização foi significativamente restringida em muitos centros. Novos dados apoiam a utilização do inibidor do proteassoma bortezomib[54][55] que também está atualmente a ser investigado num ensaio alemão multicêntrico, controlado por placebo e iniciado pelo investigador, em doentes com encefalite autoimune (GENERATE BOOST).[56] Recentemente, foram iniciados outros estudos clínicos aleatórios, por exemplo, sobre o inebilizumab na encefalite NMDAR[57] e sobre o rozanolixizumab[58] e a IgC intravenosa[59] no tratamento da encefalite LGI1. Em casos individuais, pode ser considerada uma terapêutica imunossupressora poupadora de esteróides com metotrexato ou azatioprina, entre outros, para manter a remissão a longo prazo,[2] mas não existem atualmente dados fiáveis de estudos sobre esta matéria.

No caso das encefalites paraneoplásicas autoimunes com anticorpos contra antigénios intracelulares, a eliminação de anticorpos é menos promissora porque os anticorpos não têm um efeito patogénico direto. Os danos neuronais que já ocorreram são frequentemente irreversíveis. No entanto, deve tentar-se uma imunoterapia, sobretudo na fase inicial, mas esta deve eliminar principalmente as células T citotóxicas (por exemplo, através de ciclofosfamida) e, em centros especializados, pode incluir a utilização de quimioterapias alargadas ou de produtos biológicos (por exemplo, alemtuzumab).[carece de fontes?]

A remoção de um teratoma do ovário em doentes com encefalite NMDAR é necessária sem demora. A ovariectomia "cega" praticada em alguns centros há alguns anos em casos graves sem evidência de teratoma já não está actualizada, uma vez que todos os teratomas podem provavelmente ser detectados numa combinação de RM abdominal com meio de contraste, PET-CT (especialmente no caso de teratomas mediastínicos) e laparoscopia exploratória.[carece de fontes?]

Além disso, a terapia sintomática aguda de acordo com os sintomas, por exemplo, com fármacos antiepilépticos e antipsicóticos, só deve ser considerada em conjunto com a imunoterapia, uma vez que os anticonvulsivantes isolados, por exemplo, raramente conduzem a um controlo eficaz das crises epilépticas.[5] Embora os anticonvulsivantes possam ser descontinuados precocemente após uma imunoterapia bem sucedida da encefalite NMDAR ou GABA-A-R, as epilepsias estruturais persistem frequentemente em doentes após encefalite límbica. As terapias não medicamentosas, como a fisioterapia ou a reabilitação neuropsicológica, também podem ser úteis.[60]

Evolução a longo prazo

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Existem poucos dados sobre a evolução a longo prazo da encefalite autoimune. Na encefalite LGI1, apenas 35% dos doentes recuperam completamente após 2 anos.[37] A maioria dos doentes sofre de défices de memória persistentes devido a danos estruturais e atrofia do hipocampo.[40] O início tardio da terapia, a falta de resposta à terapiae as recorrências foram identificados como factores de previsão de maus resultados.[37] Na encefalite NMDAR, a maioria dos doentes obtém um resultado neurológico bom a muito bom - medido pela Escala de Rankin modificada (mRS) (atualmente desenvolvida para o AVC).[22] Em contrapartida, no entanto, até 80% dos doentes com encefalite NMDAR ainda apresentam défices cognitivos moderados a graves 2 anos após o início da doença, afectando principalmente a memória e as funções executivas.[4] Os factores de previsão dos défices cognitivos foram também um início tardio da terapêutica e uma maior gravidade da doença. Cerca de 5 anos após a fase aguda (mediana), um terço dos doentes tinha recuperado, enquanto um terço ainda apresentava défices cognitivos moderados e outro terço défices cognitivos acentuados. A recuperação dos défices neuropsicológicos foi maior logo após a fase aguda, mas a melhoria da função cognitiva foi observada durante vários anos após o início da doença, pelo que se deve prosseguir a reabilitação cognitiva destes doentes, a maioria dos quais ainda muito jovens.[60]

Referências

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Veja também

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