RALA

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RALA
Estruturas disponíveis
PDBPesquisa Human UniProt: PDBe RCSB
Identificadores
Nomes alternativosRALA
IDs externosOMIM: 179550 HomoloGene: 3942 GeneCards: RALA
Targeted by Drug
Viroporin 3a[1]
Wikidata
Ver/Editar Humano

A proteína RalA (do inglês: Ras-related protein Ral-A) é uma proteína que em humanos é codificada pelo gene RALA no cromossomo 7.[3][4] Essa proteína é um dos dois paralelos da proteína Ral, o outro sendo RalB, e parte da família Ras GTPase.[5] RalA funciona como uma chave molecular para ativar vários processos biológicos, principalmente a divisão celular e o transporte, através de vias de sinalização.[5][6][7] Seu papel biológico, portanto, implica em muitos cânceres.[7]

Estrutura[editar | editar código-fonte]

As isoformas Ral compartilham uma correspondência global de 80% na sequência de aminoácidos e 100% na região de ligação a efetores. As duas isoformas diferem principalmente na região hipervariável do terminal C, que contém vários locais para modificação pós-traducional, levando a localização subcelular divergente e função biológica. Por exemplo, a fosforilação da Serina 194 no RalA pela cinase Aurora A resulta na realocação do RalA para a membrana mitocondrial interna, onde RalA ajuda a realizar a fissão mitocondrial; enquanto a fosforilação da Serina 198 no RalB pela quinase C resulta na realocação do RalB para outras membranas internas e ativação de sua função tumorigênica.[7]

Função[editar | editar código-fonte]

RalA é uma das duas proteínas da família Ral, que é uma subfamília dentro da família Ras de pequenas GTPases.[5] Como Ras GTPase, o RalA funciona como um comutador molecular que se torna ativo quando vinculado ao GTP e inativo quando vinculado ao PIB. O RalA pode ser ativado pelos RalGEFs e, por sua vez, ativar efetores nas vias de transdução de sinal que levam a resultados biológicos.[5][6] Por exemplo, o RalA interage com dois componentes do exocisto, Exo84 e Sec5, para promover a montagem do autofagossomo, o tráfego de vesículas secretoras e a amarração. Outras funções a jusante incluem exocitose, endocitose mediada por receptor, biogênese de junção estreita, formação de filópodes, fissão mitocondrial e citocinese.[5][7][8] A exocitose mediada por Ral também está envolvida em processos biológicos como ativação plaquetária, funções celulares imunes, plasticidade neuronal e regulação da ação da insulina.[9]

Embora as funções acima pareçam ser compartilhadas entre as duas isoformas de Ral, suas localizações subcelulares diferenciais resultam em seu envolvimento diferente em certos processos biológicos. Em particular, RalA está mais envolvido no crescimento celular independente da ancoragem, no tráfico de vesículas e na organização citoesquelética.[6][10] Além disso, RalA interage especificamente com Exo84 e Sec5 para regular o transporte de proteínas da membrana em células epiteliais polarizadas e GLUT4 para a membrana plasmática, bem como a fissão mitocondrial para divisão celular.[5]

Significado clínico[editar | editar código-fonte]

As proteínas Ral têm sido associadas à progressão de vários tipos de câncer, incluindo câncer de bexiga e câncer de próstata.[7] Embora os mecanismos exatos continuem incertos, estudos revelam que RalA promove crescimento independente de ancoragem nas células cancerígenas.[6] Como resultado, a inibição da RalA inibe a iniciação do câncer.[7]

Devido ao seu papel exocitótico nas plaquetas, células imunes, neurônios e regulação da insulina, a regulação negativa de Ral pode levar a condições patológicas, como trombose e síndrome metabólica . Em pacientes com hipertensão pulmonar tromboembólica crônica, observou-se que as Ral GTPases são altamente ativas em suas plaquetas.[9]

Interações[editar | editar código-fonte]

Foi mostrado que RalA interage com:

Referências

  1. ↑ «Drogas que interagem fisicamente com RAS like proto-oncogene A ver/editar referências no wikidata» 
  2. ↑ «Human PubMed Reference:» 
  3. ↑ Rousseau-Merck MF, Bernheim A, Chardin P, Miglierina R, Tavitian A, Berger R. «The ras-related ral gene maps to chromosome 7p15-22». Human Genetics. 79: 132–6. PMID 3292391. doi:10.1007/BF00280551 
  4. ↑ «Entrez Gene: RALA v-ral simian leukemia viral oncogene homolog A (ras related)» 
  5. ↑ a b c d e f g h Simicek M, Lievens S, Laga M, Guzenko D, Aushev VN, Kalev P, Baietti MF, Strelkov SV, Gevaert K, Tavernier J, Sablina AA. «The deubiquitylase USP33 discriminates between RALB functions in autophagy and innate immune response». Nature Cell Biology. 15: 1220–30. PMID 24056301. doi:10.1038/ncb2847 
  6. ↑ a b c d Tecleab A, Zhang X, Sebti SM. «Ral GTPase down-regulation stabilizes and reactivates p53 to inhibit malignant transformation». The Journal of Biological Chemistry. 289: 31296–309. PMC 4223330Acessível livremente. PMID 25210032. doi:10.1074/jbc.M114.565796 
  7. ↑ a b c d e f g DF, Kashatus. «Ral GTPases in tumorigenesis: emerging from the shadows». Experimental Cell Research. 319: 2337–42. PMC 4270277Acessível livremente. PMID 23830877. doi:10.1016/j.yexcr.2013.06.020 
  8. ↑ Hazelett CC, Sheff D, Yeaman C. «RalA and RalB differentially regulate development of epithelial tight junctions». Molecular Biology of the Cell. 22: 4787–800. PMC 3237622Acessível livremente. PMID 22013078. doi:10.1091/mbc.E11-07-0657 
  9. ↑ a b Shirakawa R, Horiuchi H. «Ral GTPases: crucial mediators of exocytosis and tumourigenesis». Journal of Biochemistry. 157: 285–99. PMID 25796063. doi:10.1093/jb/mvv029 
  10. ↑ Jeon H, Zheng LT, Lee S, Lee WH, Park N, Park JY, Heo WD, Lee MS, Suk K. «Comparative analysis of the role of small G proteins in cell migration and cell death: cytoprotective and promigratory effects of RalA». Experimental Cell Research. 317: 2007–18. PMID 21645515. doi:10.1016/j.yexcr.2011.05.021 
  11. ↑ Ohta Y, Suzuki N, Nakamura S, Hartwig JH, Stossel TP. «The small GTPase RalA targets filamin to induce filopodia». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 96: 2122–8. PMC 26747Acessível livremente. PMID 10051605. doi:10.1073/pnas.96.5.2122 
  12. ↑ Luo JQ, Liu X, Hammond SM, Colley WC, Feig LA, Frohman MA, Morris AJ, Foster DA. «RalA interacts directly with the Arf-responsive, PIP2-dependent phospholipase D1». Biochemical and Biophysical Research Communications. 235: 854–9. PMID 9207251. doi:10.1006/bbrc.1997.6793 
  13. ↑ Kim JH, Lee SD, Han JM, Lee TG, Kim Y, Park JB, Lambeth JD, Suh PG, Ryu SH. «Activation of phospholipase D1 by direct interaction with ADP-ribosylation factor 1 and RalA». FEBS Letters. 430: 231–5. PMID 9688545. doi:10.1016/S0014-5793(98)00661-9 
  14. ↑ Moskalenko S, Tong C, Rosse C, Mirey G, Formstecher E, Daviet L, Camonis J, White MA. «Ral GTPases regulate exocyst assembly through dual subunit interactions». The Journal of Biological Chemistry. 278: 51743–8. PMID 14525976. doi:10.1074/jbc.M308702200 
  15. ↑ Jullien-Flores V, Dorseuil O, Romero F, Letourneur F, Saragosti S, Berger R, Tavitian A, Gacon G, Camonis JH. «Bridging Ral GTPase to Rho pathways. RLIP76, a Ral effector with CDC42/Rac GTPase-activating protein activity». The Journal of Biological Chemistry. 270: 22473–7. PMID 7673236. doi:10.1074/jbc.270.38.22473 
  16. ↑ Cantor SB, Urano T, Feig LA. «Identification and characterization of Ral-binding protein 1, a potential downstream target of Ral GTPases». Molecular and Cellular Biology. 15: 4578–84. PMC 230698Acessível livremente. PMID 7623849. doi:10.1128/mcb.15.8.4578 
  17. ↑ Ikeda M, Ishida O, Hinoi T, Kishida S, Kikuchi A. «Identification and characterization of a novel protein interacting with Ral-binding protein 1, a putative effector protein of Ral». The Journal of Biological Chemistry. 273: 814–21. PMID 9422736. doi:10.1074/jbc.273.2.814 

Bibliografia[editar | editar código-fonte]

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