Receptor de histamina H4

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O receptor de histamina H4 é, como os outros 3  receptores de histamina, um membro da superfamília dos receptores acoplados à proteína G.[1][2][3]

Distribuição nos tecidos[editar | editar código-fonte]

O H4  é expresso amplamente na medula óssea e nos leucócitos, regulando a liberação de neutrófilos da medula ósea e subsequente infiltração no modelo murido de pleurisia induzida por zimosano.[4] Ele também é expresso no cólon, no fígado, nos pulmões, no duodeno, no bao, nos testículos, no timo, nas tonsilas e na traqueia.[5]

Função[editar | editar código-fonte]

O receptor de histamina H4 está envolvido na mediação da mudança de formato de eosinófilos e quimiotaxia de mastócitos.[6] Isso ocorre através da ação da subunidade βγ na fosfolipase C, levando a polimerização da actina e eventual quimiotaxia.

Estrutura[editar | editar código-fonte]

A estrutura em 3D do receptor H4 ainda não foi solucionada devido a dificuldades na cristalização desse  GPCR. Algumas tentativas já foram feitas para desenvolver modelos estruturai desses receptores para diferentes propósitos. O primeiro modelo[7] foi construído por homologia, baseado na estrutura cristalina da rodopsina bovina.[8] Esse modelo foi utilizado para a interpretação de dados de mutagênese sítio-dirigida, que revelou a importância dos resíduos Asp94 (3.32) e Glu182 (5.46) na ligação a ligantes e ativação.

Um segundo modelo do receptor H4 baseado em rodopsina foi utilizado com sucesso para a identificação de nos ligantes de H4 .[9]

Avanços recentes na cristalização de GPCR, em particular na determinação do receptor H1 complexado com doxepina[10] will irão, provavelmente, aumentar a qualidade de novos modelos estruturais de receptores H4.[11][12]

Ligantes[editar | editar código-fonte]

Agonistas[editar | editar código-fonte]

Antagonistas[editar | editar código-fonte]

Therapeutic potential[editar | editar código-fonte]

Através da inibição do receptor H4 é possível tratar asma e alergia.[13]

O antagonista de H4 altamente seletivo VUF-6002 é ativo oralmente e inibe a atividade tanto de mastócitos quato eosinófilos in vivo,[14] e possui efeitos anti-inflamatórios e  anti-hiperalgésicos.[15]

Referências[editar | editar código-fonte]

  1. ↑ Oda T, Morikawa N, Saito Y, Masuho Y, Matsumoto S (2000). «Molecular cloning and characterization of a novel type of histamine receptor preferentially expressed in leukocytes». J. Biol. Chem. 275 (47): 36781–6. PMID 10973974. doi:10.1074/jbc.M006480200 
  2. ↑ Nakamura T, Itadani H, Hidaka Y, Ohta M, Tanaka K (2000). «Molecular cloning and characterization of a new human histamine receptor, HH4R». Biochem. Biophys. Res. Commun. 279 (2): 615–20. PMID 11118334. doi:10.1006/bbrc.2000.4008 
  3. ↑ Nguyen T, Shapiro DA, George SR, Setola V, Lee DK, Cheng R, Rauser L, Lee SP, Lynch KR, Roth BL, O'Dowd BF (2001). «Discovery of a novel member of the histamine receptor family» (abstract). Mol. Pharmacol. 59 (3): 427–33. PMID 11179435 
  4. ↑ Takeshita K, Bacon KB, Gantner F (2004). «Critical role of L-selectin and histamine H4 receptor in zymosan-induced neutrophil recruitment from the bone marrow: comparison with carrageenan». J. Pharmacol. Exp. Ther. 310 (1): 272–80. PMID 14996947. doi:10.1124/jpet.103.063776 
  5. ↑ Bioreagents.com: Histamine H4 Receptor
  6. ↑ Hofstra CL, Desai PJ, Thurmond RL, Fung-Leung WP (2003). «Histamine H4 receptor mediates chemotaxis and calcium mobilization of mast cells». J. Pharmacol. Exp. Ther. 305 (3): 1212–21. PMID 12626656. doi:10.1124/jpet.102.046581 
  7. ↑ Shin N, Coates E, Murgolo NJ, Morse KL, Bayne M, Strader CD, Monsma FJ (julho de 2002). «Molecular modeling and site-specific mutagenesis of the histamine-binding site of the histamine H4 receptor». Mol. Pharmacol. 62 (1): 38–47. PMID 12065753. doi:10.1124/mol.62.1.38 
  8. ↑ Palczewski K, Kumasaka T, Hori T, Behnke CA, Motoshima H, Fox BA, Le Trong I, Teller DC, Okada T, Stenkamp RE, Yamamoto M, Miyano M (agosto de 2000). «Crystal structure of rhodopsin: A G protein-coupled receptor». Science. 289 (5480): 739–45. PMID 10926528. doi:10.1126/science.289.5480.739 
  9. ↑ Kiss R, Kiss B, Könczöl A, Szalai F, Jelinek I, László V, Noszál B, Falus A, Keseru GM (junho de 2008). «Discovery of novel human histamine H4 receptor ligands by large-scale structure-based virtual screening». J. Med. Chem. 51 (11): 3145–53. PMID 18459760. doi:10.1021/jm7014777. Resumo divulgativo – blog.mcule.com 
  10. ↑ Shimamura T, Shiroishi M, Weyand S, Tsujimoto H, Winter G, Katritch V, Abagyan R, Cherezov V, Liu W, Han GW, Kobayashi T, Stevens RC, Iwata S (junho de 2011). «Structure of the human histamine H(1) receptor complex with doxepin». Nature. 475 (7354). PMC 3131495Acessível livremente. PMID 21697825. doi:10.1038/nature10236 
  11. ↑ Schultes S, Nijmeijer S, Engelhardt H, Kooistra AJ, Vischer HF, de Esch IJP, Haaksma EJ, Leurs R, de Graaf C (2013). «Mapping histamine H4 receptor-ligand binding modes». MedChemComm. 4: 193–204. doi:10.1039/C2MD20212C 
  12. ↑ Nijmeijer S, Engelhardt H, Schultes S, van de Stolpe AC, Lusink V, de Graaf C, Wijtmans M, Haaksma EE, de Esch IJ, Stachurski K, Vischer HF, Leurs R (2013). «Design and pharmacological characterization of VUF14480, a covalent partial agonist that interacts with cysteine 98(3.36) of the human histamine H₄ receptor.». Br J Pharmacol. 170 (1): 89-100. PMID 23347159. doi:10.1111/bph.12113 
  13. ↑ InterPro: IPR008102 Histamine H4 receptor
  14. ↑ Varga, C; Horvath, K; Berko, A; Thurmond, RL; Dunford, PJ; Whittle, BJ. (2005). «Inhibitory effects of histamine H4 receptor antagonists on experimental colitis in the rat». European Journal of Pharmacology. 522 (1-3): 130–8. PMID 16213481. doi:10.1016/j.ejphar.2005.08.045 
  15. ↑ Coruzzi, G; Adami, M; Guaita, E; de Esch, IJ; Leurs, R. (2007). «Antiinflammatory and antinociceptive effects of the selective histamine H4-receptor antagonists JNJ7777120 and VUF6002 in a rat model of carrageenan-induced acute inflammation». European Journal of Pharmacology. 563 (1-3): 240–4. PMID 17382315. doi:10.1016/j.ejphar.2007.02.026 

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