Anti-helmíntico

Origem: Wikipédia, a enciclopédia livre.
Ir para: navegação, pesquisa

Os anti-helmínticos, também conhecidos como parasiticida, vermicidas ou vermífugos, constituem uma classe de drogas (remédio ou medicação) utilizadas no tratamento de diferentes parasitoses.

Mecanismo de ação[editar | editar código-fonte]

Essas drogas possuem basicamente dois mecanismos de ação: (i) anti-helmínticos que atuam em canais iônicos dos parasitas, como por exemplo o levamisol, que são agonistas do canal nicotínico de nematodos e (ii) os que não são direcionados para os canais iônicos, como os benzamidazois, que se ligam à β-tubulina e bloqueiam a formação do microtúbulo no parasita.

Classificação[editar | editar código-fonte]

Drogas que atuam em canais iônicos[editar | editar código-fonte]

Os canais iônicos são proteínas de membrana que na presença de um ligante podem se abrir e permitir o influxo ou efluxo de íons (i.e., K+, Cl ,Na+) para o interior da célula. A estratégia principal da ação dos anti-helmínticos é ativar ou bloquear esses canais iônicos.

Um dos principais alvos dos anti-helmintivos são receptores nicotínicos. Por exemplo, o levamisol e o pirantel[1] são ligantes de receptores nicotínicos que promovem uma despolarização da membrana plasmática fazendo com que o músculo do parasita fique paralisado[2] . O fato dos receptores nicotínicos de helmíntos serem diferentes dos receptores de mamíferos possibilita uma ação seletiva das drogas somente para o parasita, fazendo com que o hospedeiro sofra poucos efeitos adversos[3].

Um outro alvo de ação de anti-helmínticos são os receptores GABA, que são metabotrópicos (acoplados à proteína G). Agonistas deste receptor do parasita ira atuar nos músculos somáticos, fazendo com que aumente a entrada de cálcio na célula e causando uma hiperpolarização. Por consequência, essa mudança de potencial elétrico da membrana fará com que ocorra uma paralisia muscular no helminto[4]. Um exemplo de droga que atua dessa forma é a piperazina. As avermectinas constituem uma outra classe de medicamentos que atuam nos canais iônicos de helmintos. Esta classe de droga faz com que aumente o influxo de cálcio nas células musculares e nervosas do helminto. Apesar de ser muito semelhante a piperazina, acredita-se que o alvo farmacológico não seja via GABA e sim via canais de glutamato para cloreto[5][6]. Exemplos de avermectina são ivermectina, abamectina e doramectina.

O praziquantel é uma droga usada para o tratamento de Schistosoma mansoni e o mecanismo de ação dessa droga baseia-se na despolarização de tegumento que vai ocasionar a entrada de cálcio na célula[7][8][9], porém ainda é desconhecido o mecanismo que regula a entrada do cálcio na célula. Acredita-se que o praziquantel compita pelo mesmo sítio de ligação da cafeína, assim o praziquantel atuaria no canal indutor e liberador de cálcio que fica no retículo sarcoplasmático de células musculares.[10]

Alvo farmacológico Nome genérico da droga
receptor nicotínico (em nematodos) levamisol, butamisol, pirantel, morantel, debefenium
receptor GABA piperazina
receptores de glutamato e cloreto ivermectina, abamectina, doramectina, moxidectina
permeadores da membrana de cálcio praziquantel


Drogas que não atuam em canais iônicos[editar | editar código-fonte]

Os anti-helmínticos podem utilizar diversas estratégias para promover suas ações.

  • Os benzamidazois são efetivos contra nematodos do trato gastrointestinal, em doses altas são também efetivos contra trematodos. Estas drogas se ligam a β-tubulina que junto a α-tubulina realiza a polimerização para formar microtubulos na célula. Os microtúblos realizam várias funções dentro da célula, incluindo o transporte de secreções citoplasmáticas[11].
  • Os salicilanilídeos e fenóis substituidos são ionóforos de prótons. Para isso, essas moléculas possuem um grupo de prótons removíveis que, ao entrar na célula, mais especificamente na membrana interna da mitocôndria, reduz o gradiente de prótons que é necessário para que ocorra a produção de ATP. Dessa forma, o helminto não consegue produzir ATP e morre[12].
  • Alterar o metabolismo do malato é uma outra estatégia utilizada pelos anti-helmínticos. O malato é um intermediário da glicose no parasita. Os medicamentos como diamfenetida são eficazes contra faciola enquanto imatura e possuem uma maior eficácia se o parasita estiver no fígado do hospedeiro. Essas moléculas são pró-fármacos e no fígado elas são desacetiladas, formando monoamina e diamina. Essas aminas têm a capacidade de fazer a concentração de malato aumentar. Apesar de se saber que o aumento da produção de malato é tóxico para o parasita, não se sabe o mecanismo de ação completa desse fármaco[13] [14] [15].
  • Além desses mecanismos, os anti-helmínticos podem atuar inibindo enzimas relacionadas ao metabolismo da glicose, como é o caso da closurlon. Inibir a enzima fosfoglicerato quinase promove o bloqueio no metabolismo da glicose e faz com que o parasita morra.
  • A dietilcarbamazina atua no bloqueio do ácido araquidônico, atuando assim na via anti-inflamatória. A inibição da produção de PGI2 e PGE2, moléculas que controlam o fluxo de vasos sanguíneos, pode promover no parasita uma vasoconstrição e aumentar a taxa de agregação de granulócitos e plaquetas do hospedeiro. Concomitantemente, ocorre a ativação do sistema imunológico; sendo assim, a dietilcarbamazepina tem uma resposta imune inata e não adaptativa[16].
Alvo farmacológico Nome genérico da droga
β-tubulina (em nematodos) tiabendazol, combendazol, oxibendazol, albendaxol
β-tubulina (em nematodos, cestoda e trematódios) fenbendazol, oxfendazol, mebendazol, flubendazol, febantel, netobimim, tiofenato, triclabenzol
desacoplamento da fosforilação oxidativa closantel, rafoxanida, oxiclosanida, brotianida, niclosamida
metabolismo do malato diamfenetida
fosfoglicerato quinase e mutase clorsulon

Resistência a anti-helmínticos[editar | editar código-fonte]

Para a criação da resistência a certas drogas os parasitas se utilizam de diferentes formas, uma bem estudada é mudar a estrutura dos canais iônicos de helmintos. Já foram identificados diversas mutações em genes que estão relacionados com a resistência a essas drogas e várias destas mutações promovem mudanças estruturais dos canais iônicos[17]. Codificando subunidades diferentes desses canais, o receptor apresentará um perfil farmacológico diferente e, portanto, pode não ser mais alvo de algumas drogas.

Uma outra forma de resistência a anti-helmínticos, agora por uma via não relacionada a canais iônicos e mais especificamente aos benzamidazois, é a mimetização da β-tubuína do hospedeiro pelo parasita: em parasitas sem resistência, a droga β-tubuína é diferente da β-tubuína humana, por isso a droga pode selecionar a β-tubuína do parasita; porém, quando ocorre a troca de uma fenilalanina por um tirosina na posição 200, as duas β-tubuínas (humana e do parasita) ficam muito semelhantes, fazendo com que a droga não tenha mais especificidade[18].

Referências

  1. R. J. MARTIN, A. P. ROBERTSON and H. BJORN (1997). Target sites f anthelmintics. Harrow, I. D. & Gration, K. A. F. (1985). Mode of action of the anthelmintics morantel, pyrantel and levamisole on muscle-cell membrane of the nematode Ascaris suum. Pesticide Science 16, 662±672. Parasitology, 114, pp 111-124
  2. Harrow, I. D. & Gration, K. A. F. (1985). Mode of action of the anthelmintics morantel, pyrantel and levamisole on muscle-cell membrane of the nematode Ascaris suum. Pesticide Science 16, 662±672.
  3. Levamisoleactivated single-channel currents from muscle of the nematode parasite Ascaris suum. British Journal of Pharmacology 108, 170±178.)
  4. del castillo, j., de mello, w. c. & morales, t. (1964). Mechanism of the paralysing action of piperazine on Ascaris muscle. British Journal of Pharmacology 22, 463±477.
  5. Expression of Caenorhabditis elegans messenger RNA in Xenopus-oocytes: a model system to study the mechanism of action of avermectins. Parasitology Today 10, 35±37.
  6. cully, d. f., vassilatis, d. k., liu, k. k., paress, p. s., vanderploeg, l. h. t. & schaeffer, j. m. (1994). Cloning of an avermectin-sensitive glutamate-gated chloride channel from Caenorhabditis elegans. Nature 371, 707±711.
  7. fetterer, r. h., pax, r. a. & bennett, j. l. (1980). Schistosoma mansoni: characterization of the electrical potential from the tegument adult males. Experimental Parasitology 49, 353±365.
  8. mehlhorn, h., becher, b., andrews, r., thomas, h. & frenkel, j. r. (1981). In vivo and in vitro experiments on the effect of praziquantel on Schistosoma mansoni: a light and electron microscope study. Arzneimittel Forschung 31, 544±554.
  9. thompson, d. p., pax, r. a. & bennett, j. l. (1984). Microelectrode studies on the tegument and subtegumental compartments of male Schistosoma
  10. day, t. s., bennett, j. l. & pax, r. a. (1992). Schistosoma mansoni: patch-clamp study of a non-selective cation channel in the outer tegumental membrane of females. Experimental Parasitology 74, 348±356.
  11. stryer, l. (1995). Biochemistry. New York. W. H. Freeman and Company.
  12. mckellar, q. a. & kinabo, l. d. b. (1991). The pharmacology of ¯ukicidal drugs. British Veterinary Journal 147, 306±319.
  13. edwards, s. r., campbell, a. j., sheers, m., moore, r. j. & montague, p. e. (1981a). Protection of Fasciola hepatica against flukicidal action of the amine of diamphenethide in vitro. Molecular and Biochemical Parasitology 2, 39±348
  14. edwards, s. r., campbell, a. j., sheers, m., moore, r. j. & montague, p. e. (1981b). Studies of the effect of diamphenethide and oxyclozanide on the metabolism of Fasciola hepatica. Molecular and Biochemical Parasitology 2, 323±338.
  15. coles, g. c. (1976). The inactivity of diamphenethide against liver ¯uke in certain species of mammals. Journal of Parasitology 20, 110±111.
  16. maizels, r. m. & denham, d. a. (1992). Diethylcarbamazine (DEC): immunopharmacological interactions of an anti-filarial drug. Parasitology 105,S49±S60.
  17. lewis, j. a., wu, c.-h., levine, j. h. & berg, h. (1980) .Levamisole-resistant mutants of the nematode Caenorhabditis elegans appear to lack pharmacologicalacetylcholine receptors. Neuroscience 5, 967±989.
  18. ewis, s., lee, m. g.-s. & cowen, n. j. (1985). Five mouse tubulin isotypes and their regulated expression during development. Journal of Cell Biology 101, 852±861.
Ícone de esboço Este artigo sobre fármacos é um esboço. Você pode ajudar a Wikipédia expandindo-o.