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Glutamato desidrogenase

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Glutamato desidrogenase (GLDH)
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Número EC 1.4.1.2
Número CAS 9001-46-1--
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Glutamato desidrogenase [NAD(P)+]
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Número EC 1.4.1.3
Número CAS 9029-12-3--
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Glutamato desidrogenase (NADP+)
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Número EC 1.4.1.4
Número CAS 9029-11-2--
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Glutamato desidrogenase (GLDH, GDH) é uma enzima observada tanto em mitocôndrias procariontes quanto em eucariotos. A reação acima também produz amônia, que em eucariotos é processada canonicamente como substrato no ciclo da ureia. Normalmente, a reação de α-cetoglutarato a glutamato não ocorre em mamíferos, pois o equilíbrio da glutamato desidrogenase favorece a produção de amônia e α-cetoglutarato. A glutamato desidrogenase também tem uma afinidade muito baixa pela amônia (alta constante de Michaelis de aproximadamente 1 mM), e, portanto, níveis tóxicos de amônia teriam que estar presentes no corpo para que a reação inversa ocorresse (isto é, α-cetoglutarato e amônia a glutamato e NAD(P)+). No entanto, no cérebro, a relação NAD+/NADH nas mitocôndrias cerebrais estimula a desaminação oxidativa (i.e. glutamato a α-cetoglutarato e amônia).[1] Nas bactérias, a amônia é assimilada a aminoácidos via glutamato e aminotransferases.[2] Nas plantas, a enzima pode funcionar em qualquer direção, dependendo do ambiente e do estresse.[3][4] Plantas transgênicas que expressam GLDHs microbianas são melhoradas em tolerância a herbicidas, déficit hídrico e infecções por patógenos.[5] Eles são mais valiosos nutricionalmente.[6]

A enzima representa um elo chave entre rotas catabólicas e anabólicas, e é, portanto, onipresente em eucariotos. Em humanos, os genes relevantes são chamados GLUD1 (glutamato desidrogenase 1) e GLUD2 (glutamato desidrogenase 2), e também há pelo menos 8 GLDH pseudogenes no genoma humano também, provavelmente refletindo influências microbianas na evolução dos eucariotos.

Aplicação clínica

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GLDH pode ser medido em um laboratório médico para avaliar a função hepática.[7][8][9] Elevados níveis de GLDH no soro sanguíneo indicam lesão hepática e GLDH desempenha um papel importante no diagnóstico diferencial de doença hepática, especialmente em combinação com aminotransferases.[10][11] GLDH está localizado na mitocôndria, portanto, praticamente nenhuma é liberada em doenças inflamatórias generalizadas do fígado, como hepatites virais.[12] Doenças hepáticas nas quais a necrose de hepatócitos é o evento predominante, como lesão hepática tóxica ou doença hepática hipóxica, são caracterizadas por níveis séricos elevados de GLDH.[13] GLDH é importante para distinguir entre hepatite viral aguda e necrose hepática tóxica aguda ou doença hepática hipóxica aguda, particularmente no caso de lesão hepática com aminotransferases muito altas.[14] Em ensaios clínicos, GLDH pode servir como medida para a segurança de um medicamento.[15][16]

O imunoensaio enzimático (IEE) para glutamato desidrogenase (GDH) pode ser usado como ferramenta de triagem para pacientes com infecção por Clostridioides difficile. A enzima é expressa constitutivamente pela maioria das cepas de C. diff e, portanto, pode ser facilmente detectada nas fezes. O diagnóstico é geralmente confirmado com um IEE de acompanhamento para toxinas C. diff A e B.[17][18][19][20]

Cofatores

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NAD+ (ou NADP+) é um cofator para a reação da glutamato desidrogenase, produzindo α-cetoglutarato e amônio como um subproduto.[4][21]

Baseado em qual cofator é usado, as enzimas glutamato desidrogenase são divididas nas seguintes três classes:[22][23][24]

  • EC 1.4.1.2: L-glutamato + H2O + NAD+ 2-oxoglutarato + NH3 + NADH + H+
  • EC 1.4.1.3: L-glutamato + H2O + NAD(P)+ 2-oxoglutarato + NH3 + NAD(P)H + H+
  • EC 1.4.1.4: L-glutamato + H2O + NADP+ 2-oxoglutarato + NH3 + NADPH + H+

Papel no fluxo de nitrogênio

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A incorporação de amônia em animais e micróbios ocorre através das ações da glutamato desidrogenase e glutamina sintase. O glutamato desempenha o papel central no fluxo de nitrogênio em mamífero e micróbios, servindo tanto como um doador de nitrogênio quanto um aceptor de nitrogênio.[25][26][27]

Regulação da glutamato deidrogenase

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Em humanos, a atividade de glutamato deidrogenase é controlado através ribosilação de ADP, uma modificação covalente realizada pelo gene sirt4. Este regulamento é relaxado em resposta a restrição calórica e baixa glicose sanguínea. Nessas circunstâncias, a atividade da glutamato desidrogenase é aumentada para aumentar a quantidade de α-cetoglutarato produzida, que pode ser usada para fornecer energia ao ser usada no ciclo do ácido cítrico para finalmente produzir ATP.[28][29]

Referências

  1. ↑ McKenna, MC; Ferreira, GC (2016). «Enzyme Complexes Important for the Glutamate-Glutamine Cycle». Advances in Neurobiology. 13: 59–98. ISBN 978-3-319-45094-0. PMID 27885627. doi:10.1007/978-3-319-45096-4_4 
  2. ↑ Lightfoot, DA; Baron, AJ; Wootton, JC (maio de 1988). «Expression of the Escherichia coli glutamate dehydrogenase gene in the cyanobacterium Synechococcus PCC6301 causes ammonium tolerance». Plant Molecular Biology. 11 (3): 335–44. PMID 24272346. doi:10.1007/BF00027390 
  3. ↑ Mungur, R; Glass, AD; Goodenow, DB; Lightfoot, DA (junho de 2005). «Metabolite fingerprinting in transgenic Nicotiana tabacum altered by the Escherichia coli glutamate dehydrogenase gene». Journal of Biomedicine & Biotechnology. 2005 (2): 198–214. PMC 1184043Acessível livremente. PMID 16046826. doi:10.1155/JBB.2005.198 
  4. ↑ a b Grabowska A, Nowicki M, Kwinta J (2011). «Glutamate dehydrogenase of the germinating triticale seeds: gene expression, activity distribution and kinetic characteristics». Acta Physiol. Plant. 33 (5): 1981–90. doi:10.1007/s11738-011-0801-1Acessível livremente 
  5. ↑ Lightfoot DA, Bernhardt K, Mungur R, Nolte S, Ameziane R, Colter A, Jones K, Iqbal MJ, Varsa E, Young B (2007). «Improved drought tolerance of transgenic Zea mays plants that express the glutamate dehydrogenase gene (gdhA) of E. coli». Euphytica. 156 (1–2): 103–116. doi:10.1007/s10681-007-9357-y 
  6. ↑ Lightfoot DA (2009). «Genes for use in improving nitrogen use efficiency in crops». In: Wood, Andrew; Matthew A. Jenks. Genes for Plant Abiotic Stress. [S.l.]: Wiley-Blackwell. pp. 167–182. ISBN 978-0-8138-1502-2 
  7. ↑ Schomaker S, Potter D, Warner R, Larkindale J, King N, Porter AC, Owens J, Tomlinson L, Sauer JM, Johnson K, Aubrecht J. Serum glutamate dehydrogenase activity enables early detection of liver injury in subjects with underlying muscle impairments. PLoS One. 2020 May 14;15(5):e0229753. doi: 10.1371/journal.pone.0229753. PMID: 32407333; PMCID: PMC7224523.
  8. ↑ Church RJ, Schomaker SJ, Eaddy JS, Boucher GG, Kreeger JM, Aubrecht J, Watkins PB. Glutamate dehydrogenase as a biomarker for mitotoxicity; insights from furosemide hepatotoxicity in the mouse. PLoS One. 2020 Oct 9;15(10):e0240562. doi: 10.1371/journal.pone.0240562. PMID: 33035276; PMCID: PMC7546462.
  9. ↑ Ida M. Washington, Gerald Van Hoosier, Chapter 3 - Clinical Biochemistry and Hematology, Editor(s): Mark A. Suckow, Karla A. Stevens, Ronald P. Wilson, In American College of Laboratory Animal Medicine, The Laboratory Rabbit, Guinea Pig, Hamster, and Other Rodents, Academic Press, 2012, Pages 57-116, ISBN 9780123809209 DOI B978-0-12-380920-9.00003-1
  10. ↑ Matej Kravos, Ivan Malešič, Glutamate Dehydrogenase as a Marker of Alcohol Dependence, Alcohol and Alcoholism, Volume 45, Issue 1, January-February 2010, Pages 39–44.
  11. ↑ YANG, W.; HUA MAO, I.; FERRE, J.E. et al Plasma aspartate aminotransferase (AST), glutamate dehydrogenase (GLDH) and gamma-glutamyltranspeptidase (GGT) activities in water buffaloes with experimental subclinical fasciolosis. Vet. Parasitol., v.78, p.129-136, 1998.
  12. ↑ Church RJ, Schomaker SJ, Eaddy JS, Boucher GG, Kreeger JM, Aubrecht J, Watkins PB. Glutamate dehydrogenase as a biomarker for mitotoxicity; insights from furosemide hepatotoxicity in the mouse. PLoS One. 2020 Oct 9;15(10):e0240562. doi: 10.1371/journal.pone.0240562. PMID: 33035276; PMCID: PMC7546462.
  13. ↑ Mills PR, Spooner RJ, Russell RI, Boyle P, MacSween RN. Serum glutamate dehydrogenase as a marker of hepatocyte necrosis in alcoholic liver disease. Br Med J (Clin Res Ed). 1981 Sep 19;283(6294):754-5. doi: 10.1136/bmj.283.6294.754. PMID: 6791735; PMCID: PMC1506846.
  14. ↑ McGill MR. The past and present of serum aminotransferases and the future of liver injury biomarkers. EXCLI J. 2016 Dec 15;15:817-828. doi: 10.17179/excli2016-800. PMID: 28337112; PMCID: PMC5318690.
  15. ↑ Rachel J. Church, Paul B. Watkins. The transformation in biomarker detection and management of drug-induced liver injury. Liver International. 2017;37:1582–1590. DOI: 10.1111/liv.13441
  16. ↑ Schomaker S, Ramaiah S, Khan N, Burkhardt J. Safety biomarker applications in drug development. J Toxicol Sci. 2019;44(4):225-235. doi: 10.2131/jts.44.225. PMID: 30944276.
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