Isofluorofato

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Isofluorofato
Alerta sobre risco à saúde
Diisopropylfluorophosphate.svg Diisopropyl-fluorophosphate-3D-balls.png
Nome IUPAC 2-[fluoro(propan-2-ol-oxi)fosforil]oxipropano
Outros nomes DFP (Código comercial); XIL-90 (Código militar); DIFP; Diisopropilfluorofosfato; Dyflos; Fluorostigmina; Fluostigmina; Floropyl; EA-1152; TL-466; T-1703; PF-3; Isoflurofosfato; Di-isopropil fluorofosfonato; Neoglaucit; Di-isopropanol fosforil fluoridato; Floropryl;
Identificadores
Número CAS 55-91-4
PubChem 5936
SMILES
InChI
InChI=1S/C6H14FO3P/c1-5(2)9-11(7,8)10-6(3)4/h5-6H,1-4H3
Propriedades
Fórmula molecular C6H14FO3P
Massa molar 140.09 g/mol
Aparência Líquido incolor e oleoso. Inodoro na forma pura.
Densidade 1.079 ± 0.06 g/cm3
Ponto de fusão

-82 °C, 191 K, -116 °F

Ponto de ebulição

183 °C, 456 K, 361 °F

Solubilidade em água Levemente
Riscos associados
Classificação UE Tóxico
NFPA 704
NFPA 704.svg
1
3
0
 
Compostos relacionados
relacionados NPF (Neopentil fluorofosfato)
Compostos relacionados Diclorofluoreto de fosforila;

Isopropanol;

Exceto onde denotado, os dados referem-se a
materiais sob condições normais de temperatura e pressão

Referências e avisos gerais sobre esta caixa.
Alerta sobre risco à saúde.

Isofluorofato, pelo código militar de PF-3 e XIL-90[1] ou comercial de DFP, é um compostos de fósforo sintético de formulação [(CH3)2CHO]2P(O)F. Isofluorofato em temperatura ambiente e anidro forma um liquido oleoso incolor, sem cheiro que emite vapores também incolores e sem cheiro, quando impuro é um liquido claro pro âmbar, variando de tons de amarelo para o marrom escuro, podendo ser preto, possuindo um odor levemente frutado, indo para um odor similar ao Ácido acético, para um liquido de odor pungente de Fluoreto de hidrogênio e de seus solventes de síntese e seus subprodutos não separados, possui um ponto de fusão de -82 graus Celsius, mas pode oscilar dependendo da pureza e do solvente em mistura, com um ponto de ebulição de 183 graus Celsius (com decomposição), sendo destilado a vácuo, a 61,9 graus Celsius em 9 mmHg. Isofluorofato é quase insolúvel em água, possuindo uma faixa dissolução de 1,54 gramas de Isofluorofato para cada 100 mililitros de água, é considerado muito instável em água, formando um aduto e entrando em hidrólise com o tempo, Isofluorofato é solúvel em diversos tipos de solventes, principalmente Alcoóis, gasolina, Éteres, Cetonas e levemente solúvel em óleos minerais. Isofluorofato possui uma persistência baixa em ambientes normais. Isofluorofato é um potente pesticida organofosforado de ação neurotóxica, Isofluorofato possui alta afinidade pela enzima Acetilcolinesterase, devido ao alto poder sobre o sistema nervoso, Isofluorofato já foi utilizado em combate como arma química de ação neurotóxica, assim como NPF, Isofluorofato é um agente neurotóxico leve, de ação lenta, pessoas expostas ao Isofluorofato podem não saber que foram expostas devido ao atraso e demora de efeitos colinérgicos. Testes com Isofluorofato em ratos indicaram uma dose letal de 6 mg/kg por via s.c, a dose letal mediana em rato por via s.c é de 1,44 mg/Kg, a dose letal mediana em ratos por via i.p é de 2,45 mg/Kg, a concentração letal mediana em ratos é de 4400c, a dose letal mediana em ratos de 3 mg/Kg, a dose letal em coelhos por via s.c é de 2 mg/Kg, a dose letal mediana em coelhos por via s.c é de 1mg/Kg, a dose letal mediana em coelhos por via i.v é de 0,30 mg/Kg[2] [3][4]. Sua ação é potencializada em mistura com Gás mostarda, persistindo de forma perigosa de 3 a 8 dias. Isofluorofato é usado como referência a agentes muito mais tóxicos, como Sarin, devido a relativa baixa velocidade de ação e toxicidade, é utilizado na medicina como estimulante com o nome de Fluostigmina ou Fluorostigmina.

Uso na medicina[editar | editar código-fonte]

Devido as suas propriedades colinérgicas de estimulação, Isofluorofato é usado como agente miótico (Colírio miótico) para o tratamento de certos tipos de Glaucoma [5]. Como agente miótico na área veterinária, é estudado bastante pelas suas propriedades estimulantes, ação de inibição da acetilcolinesterase, e por causar neuropatia periférica atrasada em casos de intoxicação extrema, como em doses sub-letais e letais.

Isofluorofato é um organofosforado com alta potencia em inibir a enzima a Acetilcolinesterase de degradar acetilcolina, o que acaba por gerar estimulação, dependendo da dose, Isofluorofato mata ou causa danos no sistema nervoso permanentes, podendo acarretar em câncer cerebral, esquizofrenia e depressão devido a ação de matar os neurônios por super-estimulação de seus receptores.

Isofluorofato possui afinidade por enzimas colinérgicas, principalmente a Acetilcolinesterase, esta ela reage com um resíduo particular de Serina presente no sítio esterasico da enzima, esta reação forma um Aduto e inibe a enzima, devido a ligação com resíduo responsável por degradar a Acetilcolina, a Acetilcolina continua a interagir com as junções neuromusculares, causando estimulação e incapacitação (Efeito freeze), além disso, todos os receptores em que são dependentes de Acetilcolina serão afetados.[6]

Quando utilizado como Agente miótico, Isofluorofato é depositado de forma calculada no olho, esta interação é com intuito de causar contração dos músculos oculares, a miose é a Constrição da pupila ou Contração da pupila e é o efeito adverso do medicamento. A luz que entra no olho atinge as células Ganglionares fotossensíveis, estas células são responsáveis por converter estímulos de luz em impulsos elétricos que são repassados para o sistema nervoso parassimpático, este sistema acaba por contrair então o músculo esfincteriano da íris acarretando na miose. A miose ocasionada por agentes organofosfatos, tanto de grau medicinal quanto de grau militar agem nos sistema nervoso parassimpático por meio da inibição de enzimas colinérgicas, ocasionando indiretamente na constrição do músculo esfincteriano o que acarreta na miose, o contato do agente com o músculo esfincteriano pode gerar em imediato a miose, e um problema de visão não permanente.

O Glaucoma[7] é uma doença ocasionada pelo aumento da pressão ocular pelo bloqueio na drenagem do humor aquoso, causando, tensão e lesão no nervo óptico, a diversos tipos de Glucoma, o indicado para o tratamento com Isofluorofato é o Glaucoma cronico ou de Ângulo aberto[8]. Agentes mióticos parassimpatomiméticos como o Isofluorofato agem pela inibição colinérgica ocasionando indiretamente na estimulação e contração do músculo ciliar, estreitando a malha trabecular e permitindo o aumento do fluxo através das vias tradicionais, a miose é ocasionada pela estimulação do esfincteriano.

Arma química[editar | editar código-fonte]

Devido ao alto poder como agente nervoso, Isofluorofato é usado pelo código XIL-90 ou PF-3, como arma química da classe dos agentes neurotóxicos, XIL-90 é um fraco agente neurotóxico e possui ação lenta, locais onde XIL-90 é disseminado pode ocasionar em casualidades dentro de 24 horas para 72 horas, porém seus efeitos incapacitantes são quase imediatos, seu uso é mais como agente incapacitante, seu poder e velocidade de ação é aumentados quando disseminado em forma gasosa junto com solventes inertes, como a mistura Gás de cozinha, pode ser disseminado na forma atomizada por meio de explosivos, XIL-90 é usado em treinamentos militares como agente mais seguro, e sendo usado como agente Sarin. XIL-90 mesmo tendo alta potencia sobre o sistema nervoso. Desconhece precisamente a LD50 de XIL-90[9][10][11][12], por meio de testes comparativos entre a Dose letal em ratos de Sarin (0,42mg/kg) e de XIL-90 (6mg/kg), indica-se que a toxicidade de XIL-90 oscile em 14,286 vezes menos que sarin, mas não indica sua velocidade de ação, indo por esta lógica, a dose letal de XIL-90 em humanos é para ser de 0,1428 mg/kg, tendo uma dose letal em adultos de 70 quilogramas de 10 miligramas. XIL-90 é usado em mistura com Gás mostarda, para obter um agente muito mais tóxico, uma potente mistura é formada quando XIL-90 é usado em mistura com Mostarda nitrogenada de código HN2, utiliza-se Diclorometano ou Clorofórmio como solvente para impedir polimerização, as misturas de organofosfatos como armas são similares, utiliza-se então misturas similares ao Tabun, Soman, Cyclosarin e VX, XIL-90 é um agente neurotóxico fraco em comparação com agentes G-série (Sarin, Soman, Tabun e Cyclosarin)[13].

Desenvolvido por Bernard Charles Saunders, em sua busca por compostos para serem usados como armas química, Saunders foi inspirado pelos relatórios de pesquisa de Willy Lange e Gerda von Krueger sobre a toxicidade dos ésteres monofluorofosfórico, decidiu preparar o novo homólogo que ele rotulou como PF-3. Foi muito menos eficaz como arma química do que os agentes da série G. Devido a baixa potencia como arma, XIL-90 foi muito usado em mistura com agentes vesicantes, principalmente o Gás mostarda.

Mesmo tendo baixa toxicidade, XIL-90 possui propriedades muito semelhantes aos agentes G-série, tanto como propriedades físicas como químicas, logo então foi usado como simulante de agentes como Sarin, Tabun e Soman, além do XIL-90, Pestox-XIV (Dimefox) também é usado como simulante de toxicidade muito mais alta, porém, apenas para Tabun e derivados.

Mecanismo de ação[editar | editar código-fonte]

O Isofluorofato é um potente inibidor irreversível da enzima acetilcolinesterase, uma proteína responsável por catalisar a degradação do neurotransmissor acetilcolina depois de liberado na fenda sináptica. Nos vertebrados, a acetilcolina é o neurotransmissor presente na junção neuromuscular, em que os sinais são transmitidos entre os neurônios do sistema nervoso central às fibras musculares. Normalmente, a acetilcolina é libertada do neurônio para estimular o músculo, após degradada pela acetilcolinesterase, permitindo assim o relaxamento do músculo. A acumulação de acetilcolina na fenda sináptica, devido à inibição da colinesterase, significa que o neurotransmissor continua a atuar sobre a fibra muscular, de modo que quaisquer impulsos nervosos são transmitidos continuamente.

O age sobre a colinesterase, formando um aduto (ligação covalente [Irreversível]) com o resíduo particular de serina no sítio esterasico. O flúor é o grupo lábil, o isopropanol é produto da hidrólise, o Ácido fosfórico é o produto final e é robusto.

DIF reaction.png

A ligação de Isofluorofato com o residuário tende a envelhecer a enzima, sendo necessario o tratamento com Oximas, sendo a mais indicada Pralidoxima ou HI6.

Produção[editar | editar código-fonte]

A produção de dialquil fluorofosfatos por um processo que compreende a reação de um álcool alifático com tricloreto de fósforo para formar um hidrogeno fosfito de dialquila, cloração do produto bruto e então fluoração do clorofosfato de dialquila formado por meio de um fluoreto alcalino para produzir o fluorofosfato de dialquilo correspondente. Tal processo é utilizado para produzir NPF, EPF (Etileno fosforil fluoridrato) e Etilfluorofato.[14][15][16]

A pratica do processo é feito usando aproximadamente um mol de Tricloreto de fósforo anidro para reagir com 3 mol de Isopropanol a 0 graus Celsius para a emissão de 2 mol de Cloreto de hidrogênio, um mol restante do gás reage e forma um complexo instável nesta temperatura, seguindo isso, especula-se que a solubilidade de Cloreto de hidrogênio em Triisopropil fosfito é de aproximadamente 22 gramas para cada 100 gramas do fosfito nessa temperatura.

O complexo (C3H7O)3P+HCl- se decompõe posteriormente em Cloreto de isopropila e Hidrogenofosfito de diisopropila, o Cloreto é diretamente destilado e o Hidrogenofosfito feito reagir com um mol de Cloro gasoso (Cl2), o Cloro é dissolvido no fosfito e constantemente é destilado o Cloreto de hidrogênio. Posteriormente é feito reagir com Fluoreto de sódio, e destilado em vácuo em forma fracionada para obter um bom grau de pureza.

Isoflurophate synthesis.png

Referências

  1. «The Preparatory Manual of Chemical Warfare Agents Third Edition». www.uvkchem.com. Consultado em 18 de março de 2018. 
  2. «Fluorine Chemistry at the Millennium | ScienceDirect». www.sciencedirect.com (em inglês). Consultado em 16 de maio de 2018. 
  3. Lim, D. K.; Hoskins, B.; Ho, I. K. (March 1983). «Assessment of diisopropylfluorophosphate (DFP) toxicity and tolerance in rats». Research Communications in Chemical Pathology and Pharmacology. 39 (3): 399–418. ISSN 0034-5164. PMID 6856947  Verifique data em: |data= (ajuda)
  4. «RTECS NUMBER-TE5075000-Chemical Toxicity Database». www.drugfuture.com. Consultado em 21 de março de 2018. 
  5. Clinic, MIN — Minimally Invasive Neurosurgery. «MIN — what is Isofluorophate used for, general information, pharmacology, Isofluorophate for patients, Isofluorophate interactions, Isofluorophate contraindications, additional information about Isofluorophate.». www.minclinic.ru (em inglês). Consultado em 20 de março de 2018. 
  6. Chambers, P. L.; Chambers, C. M. (6 de dezembro de 2012). New Toxicology for Old: A Critique of Accepted Requirements and Methodology (em inglês). [S.l.]: Springer Science & Business Media. ISBN 9783642685118 
  7. Varella, Dr. Drauzio (12 de abril de 2011). «Glaucoma». Portal Drauzio Varella 
  8. «Glaucoma: conheça os sintomas, causas e o tratamento! - RetinaPro». RetinaPro 
  9. Bate, Roger (2 de dezembro de 2012). What Risk?: Paperback edition (em inglês). [S.l.]: Elsevier. ISBN 9780080521008 
  10. GOV, NOAA Office of Response and Restoration, US. «ISOFLUORPHATE | CAMEO Chemicals | NOAA». cameochemicals.noaa.gov. Consultado em 21 de março de 2018. 
  11. Pohanish, Richard P. (5 de junho de 2017). Sittig's Handbook of Toxic and Hazardous Chemicals and Carcinogens (em inglês). [S.l.]: William Andrew. ISBN 9780323389693 
  12. Timperley, Chris (1 de dezembro de 2014). Best Synthetic Methods: Organophosphorus (V) Chemistry (em inglês). [S.l.]: Newnes. ISBN 9780080982243 
  13. Sivam, S. P.; Hoskins, B.; Ho, I. K. (August 1984). «An assessment of comparative acute toxicity of diisopropyl-fluorophosphate, tabun, sarin, and soman in relation to cholinergic and GABAergic enzyme activities in rats». Fundamental and Applied Toxicology: Official Journal of the Society of Toxicology. 4 (4): 531–538. ISSN 0272-0590. PMID 6479498  Verifique data em: |data= (ajuda)
  14. Edgar E Hardy, Gennady M Kosolapoff, Monsanto Chemicals Ltd. «Halogenated compounds and process for making same». 28 de janeiro de 1944 
  15. Mccombie Hamilton, Saunders Bernard Charles, Chapman Norman Bellamy, Heap Robert, Mccombie Hamilton, Saunders Bernard Charles. «Process for the production of fluorophosphonic acid compounds». 25 de fevereiro de 1948 
  16. Paul W Gann, Rudolph L Heider, Monsanto Chemicals Ltd. «Process for producing dialkyl phosphites». 20 de outubro de 1949