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Cristalografia de raios X: diferenças entre revisões

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A primeira estrutura de um composto orgânico, hexametilenotetramina, foi determinada em 1923.<ref>{{cite journal|author=Dickinson RG, Raymond AL|year=1923|title=The Crystal Structure of Hexamethylene-Tetramine|journal=J. Amer. Chem. Soc.|volume=45|page=22|doi=10.1021/ja01654a003}}</ref> Isto foi seguido por vários estudos na cadeia longa de ácidos graxos, que são componentes importantes das membranas biológicas. <ref>{{cite journal|author=Müller A|year = 1923|title=The X-ray Investigation of Fatty Acids|journal=Journal of the Chemical Society (London)|volume=123|page=2043}}</ref><ref>{{cite journal|author=Saville WB, Shearer G|year = 1925|title=An X-ray Investigation of Saturated Aliphatic Ketones|journal=Journal of the Chemical Society (London)|volume=127|page=591}}</ref><ref>{{cite journal|author=Bragg WH|authorlink=William Henry Bragg|year = 1925|title=The Investigation of thin Films by Means of X-rays|journal=Nature|volume=115|page=266|doi=10.1038/115266a0|issue=2886|bibcode = 1925Natur.115..266B }}</ref><ref>{{cite journal|author=[[Maurice de Broglie|de Broglie M]], Trillat JJ|year = 1925|title=Sur l'interprétation physique des spectres X d'acides gras|journal=Comptes rendus hebdomadaires des séances de l'Académie des sciences|volume=180|page=1485}}</ref><ref>{{cite journal|author=Trillat JJ|year=1926|title=Rayons X et Composeés organiques à longe chaine. Recherches spectrographiques sue leurs structures et leurs orientations|journal=[[Annales de physique]]|volume=6|page=5}}</ref><ref>{{cite journal|author=Caspari WA|year = 1928|title=Crystallography of the Aliphatic Dicarboxylic Acids|journal=Journal of the Chemical Society (London)|volume=?|page=3235}}</ref><ref>{{cite journal|author=Müller A|year = 1928|title=X-ray Investigation of Long Chain Compounds (n. Hydrocarbons)|journal= Proc. R. Soc. Lond.|volume=120|page=437|doi=10.1098/rspa.1928.0158|issue=785|bibcode = 1928RSPSA.120..437M }}</ref><ref>{{cite journal|author=Piper SH|year = 1929|title=Some Examples of Information Obtainable from the long Spacings of Fatty Acids|journal=Transactions of the Faraday Society|volume=25|page=348|doi=10.1039/tf9292500348}}</ref><ref>{{cite journal|author=Müller A|year = 1929|title=The Connection between the Zig-Zag Structure of the Hydrocarbon Chain and the Alternation in the Properties of Odd and Even Numbered Chain Compounds|journal= Proc. R. Soc. Lond.|volume=124|page=317|doi=10.1098/rspa.1929.0117|issue=794|bibcode = 1929RSPSA.124..317M }}</ref> Na década de 1930, as estruturas de moléculas muito maiores, com complexidade bidimensional começaram a ser solucionadas. Um avanço significativo foi a estrutura de phthalocyanine,<ref>{{cite journal|author=Robertson JM|year=1936|title=An X-ray Study of the Phthalocyanines, Part II|journal=Journal of the Chemical Society|page=1195}}</ref> uma grande molécula planar que está intimamente relacionada com moléculas de porfirina importantes na biologia, como heme, Corrin e clorofila.
A primeira estrutura de um composto orgânico, hexametilenotetramina, foi determinada em 1923.<ref>{{cite journal|author=Dickinson RG, Raymond AL|year=1923|title=The Crystal Structure of Hexamethylene-Tetramine|journal=J. Amer. Chem. Soc.|volume=45|page=22|doi=10.1021/ja01654a003}}</ref> Isto foi seguido por vários estudos na cadeia longa de ácidos graxos, que são componentes importantes das membranas biológicas. <ref>{{cite journal|author=Müller A|year = 1923|title=The X-ray Investigation of Fatty Acids|journal=Journal of the Chemical Society (London)|volume=123|page=2043}}</ref><ref>{{cite journal|author=Saville WB, Shearer G|year = 1925|title=An X-ray Investigation of Saturated Aliphatic Ketones|journal=Journal of the Chemical Society (London)|volume=127|page=591}}</ref><ref>{{cite journal|author=Bragg WH|authorlink=William Henry Bragg|year = 1925|title=The Investigation of thin Films by Means of X-rays|journal=Nature|volume=115|page=266|doi=10.1038/115266a0|issue=2886|bibcode = 1925Natur.115..266B }}</ref><ref>{{cite journal|author=[[Maurice de Broglie|de Broglie M]], Trillat JJ|year = 1925|title=Sur l'interprétation physique des spectres X d'acides gras|journal=Comptes rendus hebdomadaires des séances de l'Académie des sciences|volume=180|page=1485}}</ref><ref>{{cite journal|author=Trillat JJ|year=1926|title=Rayons X et Composeés organiques à longe chaine. Recherches spectrographiques sue leurs structures et leurs orientations|journal=[[Annales de physique]]|volume=6|page=5}}</ref><ref>{{cite journal|author=Caspari WA|year = 1928|title=Crystallography of the Aliphatic Dicarboxylic Acids|journal=Journal of the Chemical Society (London)|volume=?|page=3235}}</ref><ref>{{cite journal|author=Müller A|year = 1928|title=X-ray Investigation of Long Chain Compounds (n. Hydrocarbons)|journal= Proc. R. Soc. Lond.|volume=120|page=437|doi=10.1098/rspa.1928.0158|issue=785|bibcode = 1928RSPSA.120..437M }}</ref><ref>{{cite journal|author=Piper SH|year = 1929|title=Some Examples of Information Obtainable from the long Spacings of Fatty Acids|journal=Transactions of the Faraday Society|volume=25|page=348|doi=10.1039/tf9292500348}}</ref><ref>{{cite journal|author=Müller A|year = 1929|title=The Connection between the Zig-Zag Structure of the Hydrocarbon Chain and the Alternation in the Properties of Odd and Even Numbered Chain Compounds|journal= Proc. R. Soc. Lond.|volume=124|page=317|doi=10.1098/rspa.1929.0117|issue=794|bibcode = 1929RSPSA.124..317M }}</ref> Na década de 1930, as estruturas de moléculas muito maiores, com complexidade bidimensional começaram a ser solucionadas. Um avanço significativo foi a estrutura de phthalocyanine,<ref>{{cite journal|author=Robertson JM|year=1936|title=An X-ray Study of the Phthalocyanines, Part II|journal=Journal of the Chemical Society|page=1195}}</ref> uma grande molécula planar que está intimamente relacionada com moléculas de porfirina importantes na biologia, como heme, Corrin e clorofila.


A Cristalografia de raios X de moléculas biológicas decolou com Dorothy Crowfoot Hodgkin, que determinou as estruturas de colesterol (1937), vitamina B12 (1945) e penicilina (1954), pelo qual foi agraciada com o Prêmio Nobel de Química em 1964. Em 1969, ela conseguiu resolver a estrutura da insulina, na qual trabalhou por mais de 30 anos [81].
A Cristalografia de raios X de moléculas biológicas decolou com Dorothy Crowfoot Hodgkin, que determinou as estruturas de colesterol (1937), vitamina B12 (1945) e penicilina (1954), pelo qual foi agraciada com o Prêmio Nobel de Química em 1964. Em 1969, ela conseguiu resolver a estrutura da insulina, na qual trabalhou por mais de 30 anos. <ref>{{cite journal|author=Crowfoot Hodgkin D|authorlink=Dorothy Crowfoot Hodgkin|year = 1935|title=X-ray Single Crystal Photographs of Insulin|journal=Nature|volume=135|page=591|doi=10.1038/135591a0|issue=3415|bibcode = 1935Natur.135..591C }}</ref>


Estruturas cristalinas de proteínas (que são irregulares e centenas de vezes maior do que a do colesterol) começaram a ser solucionadas no final da década de 50, começando com a estrutura da mioglobina da Cachalote por Max Perutz e John Sir Cowdery Kendrew, para o qual foram agraciados com o Prêmio Nobel de Química em 1962. [82] Desde que o sucesso, mais de 61.840 estruturas de raios-X de cristais de proteínas, ácidos nucléicos e outras moléculas biológicas foram determinadas. [83] Para comparação, o mais próximo método concorrente em termos de estruturas analisadas é a Espectroscopia por ressonância magnética nuclear (NMR), que resolveu 8.759 estruturas químicas. [84]
Estruturas cristalinas de proteínas (que são irregulares e centenas de vezes maior do que a do colesterol) começaram a ser solucionadas no final da década de 50, começando com a estrutura da mioglobina da Cachalote por Max Perutz e John Sir Cowdery Kendrew, para o qual foram agraciados com o Prêmio Nobel de Química em 1962. .<ref>{{Cite journal|doi=10.1038/181662a0|volume=181|issue=4610|page=662|author=Kendrew J. C. ''et al.''|authorlink=John Kendrew|title=A Three-Dimensional Model of the Myoglobin Molecule Obtained by X-Ray Analysis|journal=Nature|date = 1958-03-08|pmid=13517261|bibcode = 1958Natur.181..662K }}</ref> Desde que o sucesso, mais de 61.840 estruturas de raios-X de cristais de proteínas, ácidos nucléicos e outras moléculas biológicas foram determinadas.<ref>{{cite web|url=http://www.rcsb.org/pdb/statistics/holdings.do|title=Table of entries in the PDB, arranged by experimental method}}</ref> Para comparação, o mais próximo método concorrente em termos de estruturas analisadas é a Espectroscopia por ressonância magnética nuclear (NMR), que resolveu 8.759 estruturas químicas. .<ref>{{cite web|url=http://pdbbeta.rcsb.org/pdb/static.do?p=general_information/pdb_statistics/index.html|title=PDB Statistics|publisher=RCSB Protein Data Bank|accessdate = 2010-02-09}}</ref>


Além disso, a cristalografia pode resolver estruturas de moléculas arbitrariamente grandes, enquanto solução por NMR é restrita a estruturas relativamente pequenas (menos de 70 kDa). Cristalografia de raios X é agora usado rotineiramente pelos cientistas para determinar como uma droga farmacêutica interage com o alvo de proteínas e que mudanças podem melhorá-lo. [85] No entanto, as proteínas da membrana intrínseca permanecem desafiando a cristalizar porque requerem detergentes ou outros meios para os solubilizar isoladamente, e detergentes freqüentemente interferem com a cristalização. Proteínas da membrana são grandes componentes do genoma e incluem muitas proteínas de grande importância fisiológica, como canais iônicos e receptores. [86] [87]
Além disso, a cristalografia pode resolver estruturas de moléculas arbitrariamente grandes, enquanto solução por NMR é restrita a estruturas relativamente pequenas (menos de 70 k [[atomic mass unit|Da]]). Cristalografia de raios X é agora usado rotineiramente pelos cientistas para determinar como uma droga farmacêutica interage com o alvo de proteínas e que mudanças podem melhorá-lo.<ref>{{cite journal|author=Scapin G|title=Structural biology and drug discovery|journal=Curr. Pharm. Des.|volume=12|page=2087|year=2006|pmid=16796557|doi=10.2174/138161206777585201|issue=17}}</ref> No entanto, as proteínas da membrana intrínseca permanecem desafiando a cristalizar porque requerem detergentes ou outros meios para os solubilizar isoladamente, e detergentes freqüentemente interferem com a cristalização. Proteínas da membrana são grandes componentes do genoma e incluem muitas proteínas de grande importância fisiológica, como canais iônicos e receptores.<ref>{{cite journal|author=Lundstrom K|title=Structural genomics for membrane proteins|journal=Cell. Mol. Life Sci.|volume=63|page=2597|year=2006|pmid=17013556|doi=10.1007/s00018-006-6252-y|issue=22}}</ref><ref>{{cite journal|author=Lundstrom K|title=Structural genomics on membrane proteins: mini review|journal=Comb. Chem. High Throughput Screen.|volume=7|page=431|year=2004|pmid=15320710|issue=5}}</ref>


De acordo com a professora Yvone Mascarenhas, “conhecendo-se a estrutura molecular de enzimas que regulam as vias metabólicas em organismos causadores de doenças, podem-se propor inibidores de sua ação catalítica, de modo a bloquear o seu desenvolvimento em outros seres vivos”, que em 1956, juntamente com seu marido Sérgio Mascarenhas iniciaram as atividades em cristalografia por difração de raios X no campus da USP de São Carlos.[*]
De acordo com a professora Yvone Mascarenhas, “conhecendo-se a estrutura molecular de enzimas que regulam as vias metabólicas em organismos causadores de doenças, podem-se propor inibidores de sua ação catalítica, de modo a bloquear o seu desenvolvimento em outros seres vivos”, que em 1956, juntamente com seu marido Sérgio Mascarenhas iniciaram as atividades em cristalografia por difração de raios X no campus da USP de São Carlos.<ref>{http://cbme.usp.br/cbme/index.php/news_site/como_funciona/como_funciona_a_cristalografia_por_difracao_de_raios_x}</ref>


== Métodos de Difração de Raios X ==
== Métodos de Difração de Raios X ==

Revisão das 18h01min de 3 de outubro de 2011

Determinação de uma estrutura por cristalografia de raios X

A cristalografia de raios X é uma técnica que consiste em fazer passar um feixe de raios X, uma forma de radiação eletromagnética, através de um cristal da substância sujeita ao estudo. O feixe se difunde em várias direções devido à simetria do agrupamento de átomos e, por difração, dá lugar a um padrão de intensidades que pode interpretar-se segundo a distribuição dos átomos no cristal, aplicando a lei de Bragg, extraindo assim numerosas informações sobre a estrutura atômica e molecular. Os raios X são usados para tal fim porque tem comprimento de onda de 1 a 100 angstrons, ou seja, da mesma ordem de grandeza das distâncias interatômicas, gerando, portanto, difrações significantes.

É uma das técnicas que goza de maior prestígio na comunidade científica para estudar estruturas cristalinas, devido a sua precisão e à experiência acumulada durante décadas, elementos que lhe fazem muito confiável. Suas maiores limitações se devem à necessidade de trabalhar com sistemas cristalinos, pelo que não é aplicável a dissoluções, a sistemas biológicos in vivo, a sistemas amorfos o ao gases.Porém, como muitos materias podem cristalizar-se, tais como sais, metais, minerais, semicondutores, além de inorgânicos, orgânicos e biológicos, a Cristalografia de raios X tem tido um papel fundamental no desenvolvimento de várias áreas científicas, tais como determinar os comprimentos e tipos de ligações químicas e analisar as diferenças em escala atômica entre os diversos materiais, especialmente minerais e ligas. O método também revelou a estrutura e a função de muitas moléculas biológicas, incluindo vitaminas, drogas, proteínas e ácidos nucleicos como o DNA, bem como desempenhou um papel essencial na descrição da dupla hélice de ADN.(Ver também: Rosalind Franklin, James D. Watson, Francis Crick). Assim, conhecendo as configurações dessas estruturas, torna-se possível o desenvolvimento de novas tecnologias, como vacinas e medicamentos.

É possível trabalhar com monocristais ou com pó monocristalino, conseguindo-se diferentes dados em ambos os casos. Para a resolução dos parâmetros da célula unitária pode ser suficiente a difração de raios X em pó, ainda que para uma elucidação precisa das posições atômicas seja conveniente a difração de raios X em monocristal.

História: Início do estudo científico de cristais e raio X

Cristais são admirados por sua regularidade e simetria, no entanto so comecaram a ser investigados cientificamente após o século 17. Johannes Kepler especulou em sua publicação Strena seu de Nive Sexangula (1611) que a simetria hexagonal de cristais de gelo era devido a disposição regular das particulas de água. A simetria dos cristais foi investigada pela primeira vez por Nicolas Steno (1669), que mostrou que os ângulos entre as faces são os mesmos em qualquer amostra de um determinado tipo de cristal, e por Rene Just Hauy (1784), que descobriu que toda face de um cristal pode ser descrita pela simples combinação de blocos de mesma forma e tamanho. Em seguida, William Hallowes Miller em 1839 deu a cada face do cristal uma identificação única através de três números inteiros, os índices Miller, que são usados até hoje na identificação das faces dos cristais. Os estudos feitos por Hauis o levaram a conclusão correta de que cristais sao arranjos tridimensionais (grade de Bravais) de átomos e moléculas; uma única célula unitária e repetida indefinitivamente através das três direções principais, que não são necessariamente perpendiculares. No século 19, um catálogo completo das possíveis simetrias de um cristral foi produzido por Johann Hessel, Auguste Bravais, YevgrafFyodorov, Arthur Schonflies e Willia Barlow. Dos dados disponíveis e fundamentos físicos, Barlow propôs várias estruturas de cristais nos anos de 1880, mas que só foram confirmados mais tarde através da cristalografia de raio X. Em 1880, os dados disponíveis eram muito escarços para que os modelos de Barlow fossem aceitos como conclusivos. Raio X foi descoberto por Wilhelm Conrad Rontgen em 1985, justamente quando os estudos sobre a simetria dos cristais estavam sendo concluídos. Inicialmente, físicos nao estavam certos sobre a natureza do raio X, mas desconfiavam (corretamente) de que deveria se tratar de ondas de radiação eletromagnética, ou em outras palavras, uma outra forma de luz. Naquela época, o modelo de onda da luz - mais especificamente, a teoria de Maxwell sobre a radiação eletromagnética - foi bem aceito no meio científico, e os experimentos de Clarles Glover Barkla mostrou que raio X exibia fenômenos associados com ondas eletromagnéticas, incluindo polarização transversa e linhagens espectrais, que também são observados em ondas dentro da região de luz visível. Experimentos com uma fenda única realizados no laboratório de Arnold Somemrfeld sugeriram que o comprimento de onda de raio X era aproximadamente 1 angstrom. No entanto, raio X são formados por fótons, e por isso não são apenas ondas de radiação eletromagnética mas também exibem propriedades de partículas. O conceito de fóton foi introduzido por Albert Einstein em 1905, mas não foi amplamente aceito ate 1922, quando Arthur Compton confirmou através do dispersamento de raio X por elétrons. Portanto, as propriedades de partícula do raio X, como a ionização de gases, causou argumentação com William Henry Bragg em 1907 em que dizia que raio X nao era radiação eletromagnética. Todavia, a visão de Bragg nao foi amplamente aceita e a observação da difração do raio X em 1912 confirmou para a maior parte dos cientistas que o raio X era uma forma de radiação eletromagnética.

Análise de cristais através de raio X

Cristais são disposições regulares de átomos, e raio X é um tipo de radiação electromagnética. Átomos tem a propriedade de dispersar ondas de raio X através de seus eletrons. Como as ondas do mar que produzem ondas secundárias quando atingem um farol, ondas de raio X produzem ondas esféricas secundárias partindo dos eletrons ao atingi-los. Esse fenômeno é conhecido como disperção elástica, e os eletrons sao chamados de dispersantes. Um arranjamento regular de dispersantes produzem uma disposição regular de ondas esféricas. Apesar dessas ondas se cancelarem na maior parte das direções em interferências destrutivas, elas se adicionam construtivamente em algumas direções, determinadas pela lei de Bragg.

Essas direções específicas aparecem como pontos no modelo de difração, chamado de reflecções. Difração de raio X é o resultado da colisão entre ondas electromagnéticas (raio X) em um arranjamento regular de dispersantes (a disposição regular de atomos dentro do cristal).

Raio X é utilizado para produzir o modelo de difração porque seu comprimento de onda é da mesma ordem de magnitute (1-100 angstrons) do espaçamento d entre os planos do cristal. Em princípio, qualquer onda que colida em um arranjamento regular de dispersantes produz difração, predito por Francesco Maria Grimaldi em 1665. No entanto, o espaçamento entres os planos do cristal e o comprimento de onda devem ser próximos em comprimento para produzir uma difração significante.


Aspectos físicos

O fenômeno de difração é devido essencialmente à relação de fases entre duas ou mais ondas. As diferenças de caminho óptico conduzem a diferenças de fase que por sua vez produzen uma mudança na amplitude. Quando duas ondas estão completamente defasadas se anulam entre si, seja porque seus vetores sejam zero ou porque estes sejam iguais em magnitude mas em sentido contrário. Pelo contrário, quando duas ondas estão em fase, a diferença de seus caminhos óticos é zero ou um número inteiro da longitude de onda.

Quando consideramos a difração de raios x monocromáticos e paralelos em estruturas ordenadas, existem diferenças de caminho ótico. Isto acontece por dispersão e não por alguma interação entre os raios x e os átomos das estruturas. A difração de raios x é descrita completamente pela lei de Bragg.

A difração de raios x ocorre só quando a longitude de onda é da mesma ordem que os centros de dispersão. Assim, para estas ondas eletromagnéticas se necessitam grades de dispersão da ordem de Å. Só na naturaleza e, em particular, nas separações interatômicas se encontram estas distâncias. O anterior se deduz da lei de Bragg. Se deve cumprir que seja menor que um entaõ se tem que

Por conseguinte deve ser menor que 2d. Para o primeiro máximo de difração n=1 e se deve cumprir para que haja difração que

Aplicações - Contribuições para a Biologia

A Cristalografia de Raios X tem desempenhado um papel crucial na determinação de compostos orgânicos, no estudo de moléculas e macromoléculas biológicas.

A primeira estrutura de um composto orgânico, hexametilenotetramina, foi determinada em 1923.[1] Isto foi seguido por vários estudos na cadeia longa de ácidos graxos, que são componentes importantes das membranas biológicas. [2][3][4][5][6][7][8][9][10] Na década de 1930, as estruturas de moléculas muito maiores, com complexidade bidimensional começaram a ser solucionadas. Um avanço significativo foi a estrutura de phthalocyanine,[11] uma grande molécula planar que está intimamente relacionada com moléculas de porfirina importantes na biologia, como heme, Corrin e clorofila.

A Cristalografia de raios X de moléculas biológicas decolou com Dorothy Crowfoot Hodgkin, que determinou as estruturas de colesterol (1937), vitamina B12 (1945) e penicilina (1954), pelo qual foi agraciada com o Prêmio Nobel de Química em 1964. Em 1969, ela conseguiu resolver a estrutura da insulina, na qual trabalhou por mais de 30 anos. [12]

Estruturas cristalinas de proteínas (que são irregulares e centenas de vezes maior do que a do colesterol) começaram a ser solucionadas no final da década de 50, começando com a estrutura da mioglobina da Cachalote por Max Perutz e John Sir Cowdery Kendrew, para o qual foram agraciados com o Prêmio Nobel de Química em 1962. .[13] Desde que o sucesso, mais de 61.840 estruturas de raios-X de cristais de proteínas, ácidos nucléicos e outras moléculas biológicas foram determinadas.[14] Para comparação, o mais próximo método concorrente em termos de estruturas analisadas é a Espectroscopia por ressonância magnética nuclear (NMR), que resolveu 8.759 estruturas químicas. .[15]

Além disso, a cristalografia pode resolver estruturas de moléculas arbitrariamente grandes, enquanto solução por NMR é restrita a estruturas relativamente pequenas (menos de 70 k Da). Cristalografia de raios X é agora usado rotineiramente pelos cientistas para determinar como uma droga farmacêutica interage com o alvo de proteínas e que mudanças podem melhorá-lo.[16] No entanto, as proteínas da membrana intrínseca permanecem desafiando a cristalizar porque requerem detergentes ou outros meios para os solubilizar isoladamente, e detergentes freqüentemente interferem com a cristalização. Proteínas da membrana são grandes componentes do genoma e incluem muitas proteínas de grande importância fisiológica, como canais iônicos e receptores.[17][18]

De acordo com a professora Yvone Mascarenhas, “conhecendo-se a estrutura molecular de enzimas que regulam as vias metabólicas em organismos causadores de doenças, podem-se propor inibidores de sua ação catalítica, de modo a bloquear o seu desenvolvimento em outros seres vivos”, que em 1956, juntamente com seu marido Sérgio Mascarenhas iniciaram as atividades em cristalografia por difração de raios X no campus da USP de São Carlos.[19]

Métodos de Difração de Raios X

(em castelhano)

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  1. ↑ Dickinson RG, Raymond AL (1923). «The Crystal Structure of Hexamethylene-Tetramine». J. Amer. Chem. Soc. 45: 22. doi:10.1021/ja01654a003 
  2. ↑ Müller A (1923). «The X-ray Investigation of Fatty Acids». Journal of the Chemical Society (London). 123: 2043 
  3. ↑ Saville WB, Shearer G (1925). «An X-ray Investigation of Saturated Aliphatic Ketones». Journal of the Chemical Society (London). 127: 591 
  4. ↑ Bragg WH (1925). «The Investigation of thin Films by Means of X-rays». Nature. 115 (2886): 266. Bibcode:1925Natur.115..266B. doi:10.1038/115266a0 
  5. ↑ de Broglie M, Trillat JJ (1925). «Sur l'interprétation physique des spectres X d'acides gras». Comptes rendus hebdomadaires des séances de l'Académie des sciences. 180: 1485 
  6. ↑ Trillat JJ (1926). «Rayons X et Composeés organiques à longe chaine. Recherches spectrographiques sue leurs structures et leurs orientations». Annales de physique. 6: 5 
  7. ↑ Caspari WA (1928). «Crystallography of the Aliphatic Dicarboxylic Acids». Journal of the Chemical Society (London). ?: 3235 
  8. ↑ Müller A (1928). «X-ray Investigation of Long Chain Compounds (n. Hydrocarbons)». Proc. R. Soc. Lond. 120 (785): 437. Bibcode:1928RSPSA.120..437M. doi:10.1098/rspa.1928.0158 
  9. ↑ Piper SH (1929). «Some Examples of Information Obtainable from the long Spacings of Fatty Acids». Transactions of the Faraday Society. 25: 348. doi:10.1039/tf9292500348 
  10. ↑ Müller A (1929). «The Connection between the Zig-Zag Structure of the Hydrocarbon Chain and the Alternation in the Properties of Odd and Even Numbered Chain Compounds». Proc. R. Soc. Lond. 124 (794): 317. Bibcode:1929RSPSA.124..317M. doi:10.1098/rspa.1929.0117 
  11. ↑ Robertson JM (1936). «An X-ray Study of the Phthalocyanines, Part II». Journal of the Chemical Society: 1195 
  12. ↑ Crowfoot Hodgkin D (1935). «X-ray Single Crystal Photographs of Insulin». Nature. 135 (3415): 591. Bibcode:1935Natur.135..591C. doi:10.1038/135591a0 
  13. ↑ Kendrew J. C.; et al. (8 de março de 1958). «A Three-Dimensional Model of the Myoglobin Molecule Obtained by X-Ray Analysis». Nature. 181 (4610): 662. Bibcode:1958Natur.181..662K. PMID 13517261. doi:10.1038/181662a0 
  14. ↑ «Table of entries in the PDB, arranged by experimental method» 
  15. ↑ «PDB Statistics». RCSB Protein Data Bank. Consultado em 9 de fevereiro de 2010 
  16. ↑ Scapin G (2006). «Structural biology and drug discovery». Curr. Pharm. Des. 12 (17): 2087. PMID 16796557. doi:10.2174/138161206777585201 
  17. ↑ Lundstrom K (2006). «Structural genomics for membrane proteins». Cell. Mol. Life Sci. 63 (22): 2597. PMID 17013556. doi:10.1007/s00018-006-6252-y 
  18. ↑ Lundstrom K (2004). «Structural genomics on membrane proteins: mini review». Comb. Chem. High Throughput Screen. 7 (5): 431. PMID 15320710 
  19. ↑ {http://cbme.usp.br/cbme/index.php/news_site/como_funciona/como_funciona_a_cristalografia_por_difracao_de_raios_x}
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