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Arcetamina: diferenças entre revisões

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Arcertamina (códigos de desenvolvimento: PCN-101, HR-071603), também conhecido como (R)-cetamina ou ( R )-(−)-cetamina, é o enantiômero (R)-(−) da cetamina . [1] [2] [3] Assim como a cetamina, sua forma racêmica, e a escetamina, o enantiômero S(+) da cetamina, a arcetamina é biologicamente ativa; mas é menos potente como antagonista do receptor NMDA e em seu potencial anestésico, por isso nunca foi aprovada ou comercializada para uso clínico em forma enantiopura . [1] [3] A arcetamina está em fase de testes clínicos por suas propriedades antidepressivas . [4] [5]

Comparada à escetamina, a arcetamina possui afinidade de 4 a 5 vezes menor para o sítio de ligação PCP do receptor NMDA . [2] [6] A acetamina é significativamente menos potente que a cetamina (forma racêmica) e, especialmente, é muito penos potente que a escetamina em termos de efeitos anestésicos, analgésicos e sedativo-hipnóticos . [6] A cetamina racêmica tem fraca afinidade pelo receptor sigma, onde atua como agonista, enquanto a escetamina se liga de forma insignificante a esse receptor, e assim a atividade do receptor sigma da cetamina racêmica está na arketamina. [7] Foi sugerido que esta ação da arketamina pode desempenhar um papel nos efeitos alucinógenos da cetamina racêmica e que pode ser responsável pela redução do limiar convulsivo observado com cetamina racêmica. [7] No entanto, vários estudos subsequentes indicaram que a esketamina tem maior probabilidade de induzir eventos dissociativos, [8] [9] enquanto estudos em pacientes submetidos à terapia eletroconvulsiva sugeriram que a esketamina é um potente indutor de convulsões. [10] A esketamina inibe o transportador de dopamina cerca de 8 vezes mais potente do que a arketamina e, portanto, é cerca de 8 vezes mais potente como inibidor da recaptação de dopamina . [11] Arketamina e esketamina possuem potência semelhante para interação com os receptores muscarínicos de acetilcolina . [12]

Potencial como antidepressivo

A arketamina parece ser mais eficaz como antidepressivo de ação rápida do que a esketamina em pesquisas pré-clínicas . [13]

Em estudos com roedores, a esketamina produziu hiperlocomoção, déficits de inibição pré-pulso e efeitos recompensadores, enquanto a arketamina não, de acordo com sua menor potência como antagonista do receptor NMDA e inibidor da recaptação de dopamina. [14] Como tal, a arketamina pode ter uma menor propensão para produzir efeitos psicotomiméticos e um menor potencial de abuso, além de uma eficácia antidepressiva superior. [14]

Um estudo realizado em camundongos descobriu que a atividade antidepressiva da cetamina não é causada pelo NMDAR inibidor da cetamina, mas sim pela ativação sustentada de um receptor de glutamato diferente, o receptor AMPA, por um metabólito, (2R,6R) -hidroxinorcetamina ; a partir de 2017, não se sabia se isso estava acontecendo em humanos. [15] [16] Arketamina é um agonista do receptor AMPA . [17]

Paradoxalmente, a arketamina mostra efeitos antidepressivos rápidos maiores e mais duradouros em modelos animais de depressão em relação à esketamina. [13] [18] [14] Tem sido sugerido que isso pode ser devido à possibilidade de diferentes atividades da arketamina e esketamina e seus respectivos metabólitos no receptor α <sub id="mwdA">7</sub> -nicotínico, uma vez que a norketamina e a hidroxinorcetamina são potentes antagonistas desse receptor e marcadores de potenciais efeitos antidepressivos rápidos (especificamente, alvo mamífero aumentado da função da rapamicina ) correlacionam-se estreitamente com a sua afinidade por ela. [19] [20] [21] O quadro não é claro no entanto, e outros mecanismos também foram implicados. [14]

Desenvolvimento clínico

Em novembro de 2019, a arketamina está em desenvolvimento para o tratamento da depressão sob os nomes de código de desenvolvimento PCN-101 pela Perception Neuroscience nos Estados Unidos e HR-071603 pela Jiangsu Hengrui Medicine na China . [4] [5]

  1. ↑ a b C.R. Ganellin; David J. Triggle (21 November 1996). Dictionary of Pharmacological Agents. [S.l.]: CRC Press. pp. 1188–. ISBN 978-0-412-46630-4  Verifique data em: |data= (ajuda)
  2. ↑ a b David T. Yew (6 March 2015). Ketamine: Use and Abuse. [S.l.]: Taylor & Francis. pp. 269–. ISBN 978-1-4665-8340-5  Verifique data em: |data= (ajuda)
  3. ↑ a b Singh, Jaskaran B.; Fedgchin, Maggie; Daly, Ella; Xi, Liwen; Melman, Caroline; De Bruecker, Geert; Tadic, Andre; Sienaert, Pascal; Wiegand, Frank (2015). «Intravenous Esketamine in Adult Treatment-Resistant Depression: A Double-Blind, Double-Randomization, Placebo-Controlled Study». Biological Psychiatry. 80 (6): 424–31. ISSN 0006-3223. PMID 26707087. doi:10.1016/j.biopsych.2015.10.018Acessível livremente 
  4. ↑ a b Hashimoto, Kenji (2019). «Rapid‐acting antidepressant ketamine, its metabolites and other candidates: A historical overview and future perspective». Psychiatry and Clinical Neurosciences. 73 (10): 613–627. ISSN 1323-1316. PMC 6851782Acessível livremente. PMID 31215725. doi:10.1111/pcn.12902 
  5. ↑ a b «Arketamine - Jiangsu Hengrui Medicine - AdisInsight» 
  6. ↑ a b Paul G. Barash; Bruce F. Cullen; Robert K. Stoelting; Michael Cahalan; M. Christine Stock (28 March 2012). Clinical Anesthesia. [S.l.]: Lippincott Williams & Wilkins. pp. 456–. ISBN 978-1-4511-4795-7  Verifique data em: |data= (ajuda)
  7. ↑ a b Joris C. Verster; Kathleen Brady; Marc Galanter; Patricia Conrod (6 July 2012). Drug Abuse and Addiction in Medical Illness: Causes, Consequences and Treatment. [S.l.]: Springer Science & Business Media. pp. 205–. ISBN 978-1-4614-3375-0  Verifique data em: |data= (ajuda)
  8. ↑ Vollenweider, F.X.; Leenders, K.L.; Øye, I.; Hell, D.; Angst, J. (February 1997). «Differential psychopathology and patterns of cerebral glucose utilisation produced by (S)- and (R)-ketamine in healthy volunteers using positron emission tomography (PET)». European Neuropsychopharmacology (em inglês). 7 (1): 25–38. PMID 9088882. doi:10.1016/S0924-977X(96)00042-9  Verifique data em: |data= (ajuda)
  9. ↑ Engelhardt, W (1997). «[Recovery and psychomimetic reactions following S-(+)-ketamine].». Anaesthesist. 46: S38-42. PMID 9163277. doi:10.1007/pl00002463 
  10. ↑ Zavorotnyy, Maxim; Kluge, Ina; Ahrens, Kathrin; Wohltmann, Thomas; Köhnlein, Benjamin; Dietsche, Patricia; Dannlowski, Udo; Kircher, Tilo; Konrad, Carsten (December 2017). «S -ketamine compared to etomidate during electroconvulsive therapy in major depression». European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience (em inglês). 267 (8): 803–813. ISSN 0940-1334. PMID 28424861. doi:10.1007/s00406-017-0800-3  Verifique data em: |data= (ajuda)
  11. ↑ Nishimura M, Sato K (1999). «Ketamine stereoselectively inhibits rat dopamine transporter». Neurosci. Lett. 274 (2): 131–4. PMID 10553955. doi:10.1016/s0304-3940(99)00688-6 
  12. ↑ J. Vuyk; Stefan Schraag (6 December 2012). Advances in Modelling and Clinical Application of Intravenous Anaesthesia. [S.l.]: Springer Science & Business Media. pp. 270–. ISBN 978-1-4419-9192-8  Verifique data em: |data= (ajuda)
  13. ↑ a b Zhang JC, Li SX, Hashimoto K (2014). «R (-)-ketamine shows greater potency and longer-lasting antidepressant effects than S (+)-ketamine». Pharmacol. Biochem. Behav. 116: 137–41. PMID 24316345. doi:10.1016/j.pbb.2013.11.033 
  14. ↑ a b c d Yang C, Shirayama Y, Zhang JC, Ren Q, Yao W, Ma M, Dong C, Hashimoto K (2015). «R-ketamine: a rapid-onset and sustained antidepressant without psychotomimetic side effects». Transl Psychiatry. 5 (9): e632. PMC 5068814Acessível livremente. PMID 26327690. doi:10.1038/tp.2015.136 
  15. ↑ Tyler, Marshall W.; Yourish, Harmony B.; Ionescu, Dawn F.; Haggarty, Stephen J. (21 de abril de 2017). «Classics in Chemical Neuroscience: Ketamine». ACS Chemical Neuroscience. 8 (6): 1122–1134. ISSN 1948-7193. PMID 28418641. doi:10.1021/acschemneuro.7b00074 
  16. ↑ Zanos, Panos; Moaddel, Ruin; Morris, Patrick J.; Georgiou, Polymnia; Fischell, Jonathan; Elmer, Greg I.; Alkondon, Manickavasagom; Yuan, Peixiong; Pribut, Heather J. (2016). «NMDAR inhibition-independent antidepressant actions of ketamine metabolites». Nature. 533 (7604): 481–486. Bibcode:2016Natur.533..481Z. ISSN 0028-0836. PMC 4922311Acessível livremente. PMID 27144355. doi:10.1038/nature17998 
  17. ↑ Yang, Chun; Zhou, Wei; Li, Xiaomin; Yang, Jianjun; Szewczyk, Bernadeta; Pałucha-Poniewiera, Agnieszka; Poleszak, Ewa; Pilc, Andrzej; Nowak, Gabriel (2012). «A bright future of researching AMPA receptor agonists for depression treatment». Expert Opinion on Investigational Drugs. 21 (5): 583–585. PMID 22375566. doi:10.1517/13543784.2012.667399 
  18. ↑ Hashimoto, Kenji (2014). «The R-Stereoisomer of Ketamine as an Alternative for Ketamine for Treatment-resistant Major Depression». Clinical Psychopharmacology and Neuroscience. 12 (1): 72–73. ISSN 1738-1088. PMC 4022771Acessível livremente. PMID 24851126. doi:10.9758/cpn.2014.12.1.72 
  19. ↑ van Velzen, Monique; Dahan, Albert (2014). «Ketamine Metabolomics in the Treatment of Major Depression». Anesthesiology. 121 (1): 4–5. ISSN 0003-3022. PMID 24936919. doi:10.1097/ALN.0000000000000286Acessível livremente 
  20. ↑ Paul RK, Singh NS, Khadeer M, Moaddel R, Sanghvi M, Green CE, O'Loughlin K, Torjman MC, Bernier M, Wainer IW (2014). «(R,S)-Ketamine metabolites (R,S)-norketamine and (2S,6S)-hydroxynorketamine increase the mammalian target of rapamycin function». Anesthesiology. 121 (1): 149–59. PMC 4061505Acessível livremente. PMID 24936922. doi:10.1097/ALN.0000000000000285 
  21. ↑ Singh NS, Zarate CA, Moaddel R, Bernier M, Wainer IW (2014). «What is hydroxynorketamine and what can it bring to neurotherapeutics?». Expert Rev Neurother. 14 (11): 1239–42. PMC 5990010Acessível livremente. PMID 25331415. doi:10.1586/14737175.2014.971760 
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