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Célula Th17

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As células T auxiliares 17 (Th17) são um tipo de células T auxiliares pró-inflamatórias definidas pela sua produção de interleucina 17 (IL-17). Elas são relacionados às células T reguladoras e os sinais que causam a diferenciação das T h 17 inibem a diferenciação em Treg.[1] As Th17s apresentam diferenças em termos de desenvolvimento em relação a Th1 e Th2 . As células Th17 desempenham um papel importante na manutenção das barreiras mucosas e contribuem para a eliminação de patógenos nas superfícies mucosas; essas células Th 17 protetoras e não patogênicas foram denominadas como células Treg17.[2]

Essas células também foram relacionadas também a distúrbios autoimunes e inflamatórios. A diminuição da quantidade de células Th17 nas superfícies da mucosa tem sido associada à inflamação crônica e translocação microbiana. Estas células reguladoras Th 17 podem ser geradas por TGF-beta mais IL-6 in vitro.

Diferenciação[editar | editar código-fonte]

Tal como as células T reguladoras convencionais (T reg ), a indução de células Treg 17 pode desempenhar um papel importante na modulação e prevenção de certas doenças autoimunes. As células Treg17 (Regulatory Th 17) são geradas a partir de células CD4 + T.

O fator de crescimento transformador beta (TGF-β), a interleucina 6 (IL-6), a interleucina 21 (IL-21) e a interleucina 23 (IL-23) contribuem para a formação das Th17 em camundongos e humanos. Os fatores-chave na diferenciação das células Th17 são o transdutor de sinal e o ativador da transcrição 3 (Stat3) e os receptores órfãos relacionados ao receptor de ácido retinóico gama (RORγ) e alfa (RORα).[3] Quando as células T virgens são expostas às citocinas mencionadas acima, elas se diferenciam em células Th17 são. Essas citocinas são produzidas por células apresentadoras de antígenos (APCs) ativadas após contato com patógenos.[4] As células Th17 podem alterar seu programa de diferenciação dando origem a células patogênicas protetoras ou pró-inflamatórias. As células Th17 protetoras e não patogênicas induzidas por IL-6 e TGF-β são denominadas como células Treg 17. As células Th17 reativas são induzidas por IL-23 e IL-1β.[5] A IL-21, produzida pelas próprias células Th17, também pode iniciar uma rota alternativa para a ativação de populações Th17.[6]

Função[editar | editar código-fonte]

As células Th17 desempenham um papel na imunidade adaptativa protegendo o corpo contra patógenos. A imunidade antifúngica parece estar limitada a locais específicos com alguns efeitos colateraisobservados.[7] Suas principais citocinas efetoras são IL-17A, IL-17F, IL-21 e IL-22,[8] bem como fator estimulador de colônia de granulócitos-macrófagos (GM-CSF). As citocinas da família IL-17 (IL-17A e IL-17F) têm como alvo células do sistema imunológico inato e células epiteliais, entre outras, para produzir G-CSF e IL-8 (CXCL8), o que leva à produção e recrutamento de neutrófilos. Desta forma, a linhagem de células Th17 parece ser um dos três principais subconjuntos de células T efetoras, pois estas células estão envolvidas na regulação de neutrófilos, enquanto as células Th2 regulam eosinófilos, basófilos e mastócitos, e Th1 células regulam macrófagos e monócitos .[9] Assim, três subconjuntos de células T auxiliares são capazes de influenciar a parte mielóide do sistema imunológico, em grande parte responsável pela defesa inata contra patógenos.

As células Treg17 produzem IL-17 e IL-10, além de um baixo nível de IL-22, e suprimem as respostas autoimunes e outras respostas imunes. As células CD4 + T polarizadas com IL-23 e IL-6 são patogênicas após a transferência adotiva em modelo murino de diabetes tipo 1, enquanto as células polarizadas com TGF-beta e IL-6 não são patogênicas.[10][11] O receptor de hidrocarboneto aril intracelular (AhR), que é ativado por certos compostos aromáticos, é especificamente expresso em células Treg17.[12] Estas células são reguladas por IL-23 e TGF-beta.[13][14][15] A produção de IL-22 neste subconjunto de células Th17 é regulada por AhR e as células Treg17 são dependentes da ativação do fator de transcrição Stat3.

As células Tn17 também mediam a regressão de tumores em modelos de camundongos,[16][17] mas também promovem a formação de tumores induzida por inflamação colônica em camundongos.[18] Como outras células T auxiliares, as células Th17 interagem intimamente com as células B em resposta a patógenos. As células Th17 estão envolvidas no recrutamento de células B através da sinalização da quimiocina CXCL13, e a atividade Th17 pode estimular a produção de anticorpos.[19]

Em doenças[editar | editar código-fonte]

A desregulação de Th17 e a mudança para células de fenótipo Th17 patogênico têm sido associadas a distúrbios autoimunes e inflamação. No caso de distúrbios autoimunes, a ativação excessiva das células Th17 pode causar uma quantidade inadequada de inflamação, como no caso da artrite reumatóide. As células Th17 também demonstraram ser necessárias para a manutenção da imunidade da mucosa. No HIV, a perda de populações de células Tn17 pode contribuir para a infecção crônica.

Papel nas doenças autoimunes[editar | editar código-fonte]

As células Th17, particularmente as células Th17 autoespecíficas, estão associadas a doenças autoimunes, como esclerose múltipla, artrite reumatóide e psoríase.[8] A superativação das Th17 contra autoantígenos pode causar complexos imunes do tipo 3 e hipersensibilidade mediada pelo sistema complemento. A artrite reumatóide ou a reação de Arthus pertencem a esta categoria.[20] A superativação contra autoantígenos e a existência prolongada de células Th17 têm consequências deletérias em doenças autoimunes como a artrite reumatóide.[21]

A erosão óssea causada por células osteoclásticas maduras é comum em pacientes com artrite reumatóide. Células T auxiliares ativadas como Th1, Th2 e Th17 são encontradas na cavidade sinovial durante o tempo de inflamação devido à artrite reumatóide. Os mecanismos conhecidos associados à diferenciação de precursores de osteoclastos em osteoclastos maduros envolvem as moléculas de sinalização produzidas por células imuno-associadas, bem como o contato direto célula a célula de osteoblastos e precursores de osteoclastos. No entanto, foi sugerido que Th17 também pode desempenhar um papel mais importante na diferenciação de osteoclastos através do contato célula a célula com precursores de osteoclastos.[22][23]

As células Th17 podem contribuir para o desenvolvimento da resposta asmática de fase tardia devido ao seu aumento na expressão gênica em relação às células Treg.[24]

Papel das células Th17 na patogênese do HIV[editar | editar código-fonte]

A depleção das populações de células Th17 no intestino leva ao rompimento da barreira intestinal, aumentando os níveis de movimento de bactérias para fora do intestino através da translocação microbiana e contribuindo para a infecção crônica pelo HIV e progressão para AIDS.[25] A translocação microbiana resulta em bactérias que se deslocam para fora do lúmen intestinal, para a lâmina própria, para os linfonodos e para os tecidos não linfáticos. O aumento das populações de células Th17 no intestino demonstrou ser um tratamento eficaz e possivelmente preventivo.[26]

Embora todas as células T CD4+ sejam severamente atingidas pelo HIV, a perda de células Th17 intestinais em particular tem sido associada a sintomas de infecção crônica e patogênica por HIV e SIV. A translocação microbiana é um fator importante que contribui para a inflamação crônica e ativação imune no contexto do HIV.[27] Nos casos não patogênicos de SIV, a translocação microbiana não é observada. As células Th17 previnem a infecção grave pelo HIV, mantendo a barreira epitelial intestinal durante a infecção pelo HIV no intestino.[26] Por causa de seus altos níveis de expressão de CCR5, o co-receptor do HIV, eles são preferencialmente infectadas.[28] Assim, é através da depleção das células Th17 que ocorre a translocação microbiana.

Além disso, a perda das células Th17 do intestino leva a uma perda de equilíbrio entre células Th17 e células T reguladoras, suas contrapartes anti-inflamatórias. Devido às suas propriedades imunossupressoras, acredita-se que diminuam a resposta antiviral ao HIV, contribuindo para a patogênese.[25]

A revitalização de células Th17 demonstrou-se eficaz para diminuir os sintomas da infecção crônica, incluindo a diminuição da inflamação, e resulta em melhores respostas ao tratamento anti-retroviral altamente ativo (HAART) . Este é um achado importante – a translocação microbiana resulta em falta de resposta à HAART. Os pacientes continuam a apresentar sintomas e não apresentam uma carga viral tão reduzida quanto o esperado.[29] Num modelo de SIV em macaco Rhesus, verificou-se que a administração de IL-21, uma citocina que estimula a diferenciação e proliferação de Th17, diminui a translocação microbiana aumentando as populações de células Th17.[26] Espera-se que mais imunoterapias direcionadas às células Th17 possam ajudar os pacientes que não respondem bem à HAART.

Contribuição das células T h 17 na tuberculose[editar | editar código-fonte]

Estudos recentes reconheceram que T h 17 As células T podem desempenhar um papel na tuberculose. Células T polifuncionais com características de Th17 estão presentes em menor número em indivíduos que progridem para tuberculose ativa após a infecção.[30] Em tecido pulmonar de indivíduos com TB ativa ou prévia, células produtoras de IL-17 foram identificadas, incluindo células antígeno-específicas contra Mycobacterium tuberculosis.[31]

Papel da Vitamina D[editar | editar código-fonte]

Descobriu-se que a forma ativa da vitamina D 'prejudica gravemente'[32] a produção das citocinas IL-17 e IL-17F pelas células Th17. Assim, a forma ativa da vitamina D é um inibidor direto da diferenciação de Th 17. Desta forma, a administração oral de vitamina D3 foi proposta como uma ferramenta promissora para o tratamento de doenças mediadas por Th17.[33] Em pacientes jovens com asma, as células dendríticas tratadas com vitamina D3 reduziram significativamente a porcentagem de células Th17, bem como a produção de IL-17.[34]

História da pesquisa[editar | editar código-fonte]

Pesquisas iniciadas em 2004 em modelos de camundongos elucidaram os fatores de transcrição e as citocinas que provocam a diferenciação em células Th17.[35]

Referências

  1. ↑ Hartigan-O'Connor DJ, Hirao LA, McCune JM, Dandekar S (maio de 2011). «Th17 cells and regulatory T cells in elite control over HIV and SIV». Current Opinion in HIV and AIDS. 6 (3): 221–7. PMC 4079838Acessível livremente. PMID 21399494. doi:10.1097/COH.0b013e32834577b3 
  2. ↑ Singh B, Schwartz JA, Sandrock C, Bellemore SM, Nikoopour E (novembro de 2013). «Modulation of autoimmune diseases by interleukin (IL)-17 producing regulatory T helper (Th17) cells». The Indian Journal of Medical Research. 138 (5): 591–4. PMC 3928692Acessível livremente. PMID 24434314 
  3. ↑ Ivanov II, McKenzie BS, Zhou L, Tadokoro CE, Lepelley A, Lafaille JJ, et al. (setembro de 2006). «The orphan nuclear receptor RORgammat directs the differentiation program of proinflammatory IL-17+ T helper cells». Cell. 126 (6): 1121–33. PMID 16990136. doi:10.1016/j.cell.2006.07.035Acessível livremente 
  4. ↑ Guglani L, Khader SA (março de 2010). «Th17 cytokines in mucosal immunity and inflammation». Current Opinion in HIV and AIDS. 5 (2): 120–7. PMC 2892849Acessível livremente. PMID 20543588. doi:10.1097/coh.0b013e328335c2f6 
  5. ↑ Singh B, Schwartz JA, Sandrock C, Bellemore SM, Nikoopour E (novembro de 2013). «Modulation of autoimmune diseases by interleukin (IL)-17 producing regulatory T helper (Th17) cells». The Indian Journal of Medical Research. 138 (5): 591–4. PMC 3928692Acessível livremente. PMID 24434314 
  6. ↑ Korn T, Bettelli E, Gao W, Awasthi A, Jäger A, Strom TB, et al. (julho de 2007). «IL-21 initiates an alternative pathway to induce proinflammatory T(H)17 cells». Nature. 448 (7152): 484–487. Bibcode:2007Natur.448..484K. PMC 3805028Acessível livremente. PMID 17581588. doi:10.1038/nature05970 
  7. ↑ Vautier S, Sousa M, Brown GD (dezembro de 2010). «C-type lectins, fungi and Th17 responses». Cytokine & Growth Factor Reviews. 21 (6): 405–12. PMC 3001956Acessível livremente. PMID 21075040. doi:10.1016/j.cytogfr.2010.10.001 
  8. ↑ a b Zambrano-Zaragoza JF, Romo-Martínez EJ, Durán-Avelar M, García-Magallanes N, Vibanco-Pérez N (agosto de 2014). «Th17 cells in autoimmune and infectious diseases». International Journal of Inflammation. 2014. 651503 páginas. PMC 4137509Acessível livremente. PMID 25152827. doi:10.1155/2014/651503Acessível livremente 
  9. ↑ Weaver CT, Elson CO, Fouser LA, Kolls JK (janeiro de 2013). «The Th17 pathway and inflammatory diseases of the intestines, lungs, and skin». Annual Review of Pathology. 8 (1): 477–512. PMC 3965671Acessível livremente. PMID 23157335. doi:10.1146/annurev-pathol-011110-130318 
  10. ↑ Bellemore SM, Nikoopour E, Schwartz JA, Krougly O, Lee-Chan E, Singh B (dezembro de 2015). «Preventative role of interleukin-17 producing regulatory T helper type 17 (Treg 17) cells in type 1 diabetes in non-obese diabetic mice». Clinical and Experimental Immunology. 182 (3): 261–9. PMC 4636888Acessível livremente. PMID 26250153. doi:10.1111/cei.12691 
  11. ↑ Nikoopour E, Schwartz JA, Huszarik K, Sandrock C, Krougly O, Lee-Chan E, Singh B (maio de 2010). «Th17 polarized cells from nonobese diabetic mice following mycobacterial adjuvant immunotherapy delay type 1 diabetes». Journal of Immunology. 184 (9): 4779–88. PMID 20363968. doi:10.4049/jimmunol.0902822Acessível livremente 
  12. ↑ Stockinger B, Di Meglio P, Gialitakis M, Duarte JH (2014). «The aryl hydrocarbon receptor: multitasking in the immune system». Annual Review of Immunology. 32: 403–32. PMID 24655296. doi:10.1146/annurev-immunol-032713-120245 
  13. ↑ Kluger MA, Luig M, Wegscheid C, Goerke B, Paust HJ, Brix SR, et al. (junho de 2014). «Stat3 programs Th17-specific regulatory T cells to control GN». Journal of the American Society of Nephrology. 25 (6): 1291–302. PMC 4033381Acessível livremente. PMID 24511136. doi:10.1681/ASN.2013080904 
  14. ↑ Ghoreschi K, Laurence A, Yang XP, Tato CM, McGeachy MJ, Konkel JE, et al. (outubro de 2010). «Generation of pathogenic T(H)17 cells in the absence of TGF-β signalling». Nature. 467 (7318): 967–71. Bibcode:2010Natur.467..967G. PMC 3108066Acessível livremente. PMID 20962846. doi:10.1038/nature09447 
  15. ↑ McGeachy MJ, Bak-Jensen KS, Chen Y, Tato CM, Blumenschein W, McClanahan T, Cua DJ (dezembro de 2007). «TGF-beta and IL-6 drive the production of IL-17 and IL-10 by T cells and restrain T(H)-17 cell-mediated pathology». Nature Immunology. 8 (12): 1390–7. PMID 17994024. doi:10.1038/ni1539 
  16. ↑ Muranski P, Boni A, Antony PA, Cassard L, Irvine KR, Kaiser A, et al. (julho de 2008). «Tumor-specific Th17-polarized cells eradicate large established melanoma». Blood. 112 (2): 362–73. PMC 2442746Acessível livremente. PMID 18354038. doi:10.1182/blood-2007-11-120998 
  17. ↑ Martin-Orozco N, Muranski P, Chung Y, Yang XO, Yamazaki T, Lu S, et al. (novembro de 2009). «T helper 17 cells promote cytotoxic T cell activation in tumor immunity». Immunity. 31 (5): 787–98. PMC 2787786Acessível livremente. PMID 19879162. doi:10.1016/j.immuni.2009.09.014 
  18. ↑ Wu S, Rhee KJ, Albesiano E, Rabizadeh S, Wu X, Yen HR, et al. (setembro de 2009). «A human colonic commensal promotes colon tumorigenesis via activation of T helper type 17 T cell responses». Nature Medicine. 15 (9): 1016–22. PMC 3034219Acessível livremente. PMID 19701202. doi:10.1038/nm.2015 
  19. ↑ Crome SQ, Wang AY, Levings MK (fevereiro de 2010). «Translational mini-review series on Th17 cells: function and regulation of human T helper 17 cells in health and disease». Clinical and Experimental Immunology. 159 (2): 109–19. PMC 2810379Acessível livremente. PMID 19912252. doi:10.1111/j.1365-2249.2009.04037.x 
  20. ↑ Harrington LE, Hatton RD, Mangan PR, Turner H, Murphy TL, Murphy KM, Weaver CT (novembro de 2005). «Interleukin 17-producing CD4+ effector T cells develop via a lineage distinct from the T helper type 1 and 2 lineages». Nature Immunology. 6 (11): 1123–32. PMID 16200070. doi:10.1038/ni1254 
  21. ↑ Harrington LE, Hatton RD, Mangan PR, Turner H, Murphy TL, Murphy KM, Weaver CT (novembro de 2005). «Interleukin 17-producing CD4+ effector T cells develop via a lineage distinct from the T helper type 1 and 2 lineages». Nature Immunology. 6 (11): 1123–32. PMID 16200070. doi:10.1038/ni1254 
  22. ↑ Fumoto T, Takeshita S, Ito M, Ikeda K (abril de 2014). «Physiological functions of osteoblast lineage and T cell-derived RANKL in bone homeostasis». Journal of Bone and Mineral Research. 29 (4): 830–42. PMID 24014480. doi:10.1002/jbmr.2096Acessível livremente 
  23. ↑ Won HY, Lee JA, Park ZS, Song JS, Kim HY, Jang SM, et al. (março de 2011). «Prominent bone loss mediated by RANKL and IL-17 produced by CD4+ T cells in TallyHo/JngJ mice». PLOS ONE. 6 (3): e18168. Bibcode:2011PLoSO...618168W. PMC 3064589Acessível livremente. PMID 21464945. doi:10.1371/journal.pone.0018168Acessível livremente 
  24. ↑ Singh A, Yamamoto M, Ruan J, Choi JY, Gauvreau GM, Olek S, et al. (24 de junho de 2014). «Th17/Treg ratio derived using DNA methylation analysis is associated with the late phase asthmatic response». Allergy, Asthma, and Clinical Immunology. 10 (1). 32 páginas. PMC 4078401Acessível livremente. PMID 24991220. doi:10.1186/1710-1492-10-32 
  25. ↑ a b Favre D, Lederer S, Kanwar B, Ma ZM, Proll S, Kasakow Z, et al. (fevereiro de 2009). «Critical loss of the balance between Th17 and T regulatory cell populations in pathogenic SIV infection». PLOS Pathogens. 5 (2): e1000295. PMC 2635016Acessível livremente. PMID 19214220. doi:10.1371/journal.ppat.1000295 
  26. ↑ a b c Pallikkuth S, Micci L, Ende ZS, Iriele RI, Cervasi B, Lawson B, et al. (4 de julho de 2013). «Maintenance of intestinal Th17 cells and reduced microbial translocation in SIV-infected rhesus macaques treated with interleukin (IL)-21». PLOS Pathogens. 9 (7): e1003471. PMC 3701718Acessível livremente. PMID 23853592. doi:10.1371/journal.ppat.1003471 
  27. ↑ Fung TC, Artis D, Sonnenberg GF (julho de 2014). «Anatomical localization of commensal bacteria in immune cell homeostasis and disease». Immunological Reviews. 260 (1): 35–49. PMC 4216679Acessível livremente. PMID 24942680. doi:10.1111/imr.12186 
  28. ↑ Bixler SL, Mattapallil JJ (1 de janeiro de 2013). «Loss and dysregulation of Th17 cells during HIV infection». Clinical & Developmental Immunology. 2013. 852418 páginas. PMC 3677006Acessível livremente. PMID 23762098. doi:10.1155/2013/852418Acessível livremente 
  29. ↑ Brenchley JM, Price DA, Schacker TW, Asher TE, Silvestri G, Rao S, et al. (dezembro de 2006). «Microbial translocation is a cause of systemic immune activation in chronic HIV infection». Nature Medicine. 12 (12): 1365–71. PMC 1717013Acessível livremente. PMID 17115046. doi:10.1038/nm1511 
  30. ↑ Nathan A, Beynor JI, Baglaenko Y, Suliman S, Ishigaki K, Asgari S, et al. (junho de 2021). «Multimodally profiling memory T cells from a tuberculosis cohort identifies cell state associations with demographics, environment and disease». Nature Immunology. 22 (6): 781–793. PMC 8162307Acessível livremente. PMID 34031617. doi:10.1038/s41590-021-00933-1 
  31. ↑ Ogongo P, Tezera LB, Ardain A, Nhamoyebonde S, Ramsuran D, Singh A, et al. (maio de 2021). «Tissue-resident-like CD4+ T cells secreting IL-17 control Mycobacterium tuberculosis in the human lung». The Journal of Clinical Investigation. 131 (10). PMC 8121523Acessível livremente. PMID 33848273. doi:10.1172/JCI142014 
  32. ↑ Chang SH, Chung Y, Dong C (dezembro de 2010). «Vitamin D suppresses Th17 cytokine production by inducing C/EBP homologous protein (CHOP) expression». The Journal of Biological Chemistry. 285 (50): 38751–5. PMC 2998156Acessível livremente. PMID 20974859. doi:10.1074/jbc.C110.185777Acessível livremente 
  33. ↑ Chang JH, Cha HR, Lee DS, Seo KY, Kweon MN (setembro de 2010). «1,25-Dihydroxyvitamin D3 inhibits the differentiation and migration of T(H)17 cells to protect against experimental autoimmune encephalomyelitis». PLOS ONE. 5 (9): e12925. Bibcode:2010PLoSO...512925C. PMC 2944871Acessível livremente. PMID 20886077. doi:10.1371/journal.pone.0012925Acessível livremente 
  34. ↑ Hamzaoui A, Berraïes A, Hamdi B, Kaabachi W, Ammar J, Hamzaoui K (novembro de 2014). «Vitamin D reduces the differentiation and expansion of Th17 cells in young asthmatic children». Immunobiology. 219 (11): 873–9. PMID 25128460. doi:10.1016/j.imbio.2014.07.009 
  35. ↑ Korn T, Bettelli E, Oukka M, Kuchroo VK (2009). «IL-17 and Th17 Cells». Annual Reviews. Annual Review of Immunology. 27 (1): 485–517. PMID 19132915. doi:10.1146/annurev.immunol.021908.132710 
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