Buprenorfina

Estrutura da molécula da buprenorfina

A buprenorfina é um medicamento agonista parcial (ou agonista-antagonista) morfínico e se fixa nos receptores cerebrais µ e k. Inicialmente produzida como analgésico, nos anos 1980, a substância passou a ser utilizada no tratamento substitutivo da dependência de opiáceos, assim como a metadona. É um opioide usado para tratar transtorno por uso de opioides, dor aguda e dor crônica. Para transtorno por uso de opioides, geralmente é iniciado quando os sintomas de abstinência começam e durante os primeiros dois dias de tratamento sob observação direta de um profissional de saúde.

A buprenorfina faz com que o dependente (adicto) não sinta a síndrome de abstinência tão violentamente e que, a médio prazo, lide de forma mais saudável com a dependência. De início, a substância é administrada em dosagem de acordo com os consumos do paciente e vai sendo reduzida lentamente até 0 mg, altura em que o paciente não sente mais a necessidade dos opiáceos, como a morfina e a heroína.

Contraindicação

Buprenorfina é contraindicada a pacientes com hipersensibilidade conhecida à buprenorfina ou a qualquer um dos excipientes.

Buprenorfina é contraindicada a pacientes com função respiratória gravemente comprometida ou a pacientes que recebem concomitantemente inibidores não-seletivos da monoamina oxidase (IMAOs) ou dentro de 14 dias da parada do tratamento com IMAOs não-seletivos.

Buprenorfina não deve ser utilizada em pacientes com miastenia gravis e delirium tremens.

Farmacologia

Farmacodinâmica

Receptor μ-opióide (MOR): Agonista parcial de afinidade muito alta: em doses baixas, os efeitos da buprenorfina mediados por MOR são comparáveis ​​​​aos de outros narcóticos, mas esses efeitos atingem um "teto" à medida que a população receptora está saturada .  Este comportamento é responsável por várias propriedades únicas: a buprenorfina reduz muito o efeito da maioria dos outros agonistas do MOR,  pode causar abstinência precipitada quando usada em pessoas ativamente dependentes de opioides,  e tem uma menor incidência de depressão respiratória e overdose fatal em relação aos agonistas MOR completos.

Receptor κ-opióide (KOR): Antagonista de alta afinidade - supõe-se que esta atividade esteja subjacente a alguns dos efeitos da buprenorfina nos transtornos de humor e no vício.

Receptor δ-opioide (DOR): Antagonista de alta afinidade.

Receptor de nociceptina (NOP, ORL-1): afinidade fraca, agonista parcial muito fraco.

Farmacocinética

A buprenorfina é metabolizada pelo fígado, via CYP3A4 (também CYP2C8 parece estar envolvido) isoenzimas do sistema enzimático do citocromo P450 , em norbuprenorfina (por N -desalquilação). A glucuronidação da buprenorfina é realizada principalmente por UGT1A1 e UGT2B7 , e a da norbuprenorfina por UGT1A1 e UGT1A3 . Esses glicuronídeos são então eliminados principalmente através da excreção na bile . A meia-vida de eliminação da buprenorfina é de 20 a 73 horas (média de 37 horas). Devido à eliminação principalmente hepática, não existe risco de acumulação em pessoas com insuficiência renal.

Efeitos Adversos

As reações adversas medicamentosas comuns associadas ao uso de buprenorfina, semelhantes às de outros opioides, incluem náuseas e vômitos, sonolência, tontura, dor de cabeça, perda de memória, inibição cognitiva e neural, transpiração, coceira, boca seca, encolhimento das pupilas do olhos (miose), hipotensão ortostática , dificuldade ejaculatória masculina, diminuição da libido e retenção urinária.

Os efeitos da constipação e do sistema nervoso central (SNC) são observados com menos frequência do que com a morfina. A apneia central do sono também foi relatada como um efeito colateral do uso prolongado de buprenorfina.

Efeitos respiratórios

O efeito colateral mais grave associado à buprenorfina é a depressão respiratória (respiração insuficiente). Ocorre com mais frequência em pessoas que também tomam benzodiazepínicos e álcool, ou que tenha doença pulmonar subjacente. Os agentes de reversão usuais para opioides, como a naloxona, podem ser apenas parcialmente eficazes e podem ser necessários esforços adicionais para apoiar a respiração.  A depressão respiratória pode ser menor do que com outros opioides, particularmente com uso crônico. No entanto, no contexto do tratamento da dor aguda, a buprenorfina parece causar a mesma taxa de depressão respiratória que outros opioides, como a morfina.  A apneia central do sono é possível com o uso prolongado, possivelmente resolvida com a redução da dose.

Dependência de Buprenorfina

O tratamento com buprenorfina acarreta o risco de causar dependências psicológicas ou fisiológicas (físicas). Possui início de atividade lento, longa duração de ação e meia-vida longa de 24 a 60 horas. Depois que o paciente se estabiliza com a medicação e o programa (buprenorfina), restam três opções - uso contínuo (medicação apenas com buprenorfina), mudança para uma combinação de buprenorfina/naloxona ou uma retirada supervisionada por um médico.

Tratamento da dor

Alcançar analgesia aguda com opioides é difícil em pessoas que usam buprenorfina para o controle da dor. No entanto, uma revisão sistemática não encontrou nenhum benefício claro na ponte ou interrupção da buprenorfina quando usada na terapia de substituição de opioides para facilitar o controle da dor perioperatória, mas descobriu-se que a falha em reiniciá-la representa preocupações quanto à recaída. Portanto, recomenda-se que a terapia de substituição de opioides com buprenofina seja continuada no período perioperatório, quando possível. Além disso, o tratamento pré-operatório da dor em pacientes que tomam buprenorfina deve utilizar uma abordagem interdisciplinar com analgesia multimodal.

Grávidas e lactantes

Buprenorfina deve ser usado durante a gravidez apenas se os benefícios justificarem o potencial risco para o feto. Demonstrou-se que a buprenorfina cruza a placenta em humanos. A buprenorfina foi detectada no sangue, urina e mecônio de recém-nascidos e também no leite materno, em baixas concentrações. Analgésicos opioides, incluindo buprenorfina, podem causar depressão respiratória no bebê recém-nascido.

O uso prolongado de buprenorfina durante a gravidez pode resultar em síndrome de retirada nos bebês recém-nascidos. Não há estudos adequados e bem controlados com buprenorfina ou Buprenorfina em mulheres grávidas.

Em coelhas prenhas, buprenorfina produziu perdas pré-implantação estatisticamente significantes nas doses VO ≥ 1 mg/kg/dia e perdas pós-implantação em doses IV ≥ 0,2 mg/kg/dia (exposição do medicamento em animais aproximadamente 6 vezes a dose sistêmica diária esperada de buprenorfina em humanos durante tratamento com Buprenorfina 20 mg). Distócia foi observada em ratas prenhas tratadas com doses IM de buprenorfina ≥ 1 mg/kg/dia (aproximadamente 17 vezes a dose diária humana esperada durante o tratamento com Buprenorfina 20 mg).

Estudos de desenvolvimento peri- e pós-natal realizados com buprenorfina em ratos mostraram aumentos na mortalidade neonatal após doses de 0,8 mg/kg/dia VO, 0,5 mg/kg/dia IM ou 0,1 mg/kg/dia SC (aproximadamente 14, 9 e 1,7 vezes, respectivamente, a dose diária humana durante o tratamento com Buprenorfina 20 mg). Doses quem não apresentam efeito na mortalidade neonatal não foram estabelecidas. Foram observados atrasos na ocorrência de reflexo de endireitamento e resposta defensiva em filhotes de ratos após a administração de uma dose de buprenorfina ≥ 8 mg/kg/dia VO às mães (> 100 vezes a dose diária humana esperada durante o tratamento com Buprenorfina 20 mg).

Não foi observada nenhuma evidência de atividade teratogênica em estudos em animais realizados com doses de buprenorfina variando de 14 a > 100 vezes a dose diária humana esperada durante o tratamento com Buprenorfina 20 mg.

Não foi observado nenhum efeito sobre o desenvolvimento embriofetal em estudos com adesivos de Buprenorfina aplicados topicamente em ratos e em coelhos exposição sistêmica à buprenorfina até cerca de 30 e 6 vezes, respectivamente, a dose diária humana esperada durante o tratamento com Buprenorfina 20 mg.

História

Em 1969, pesquisadores da Reckitt e Colman (agora Reckitt Benckiser ) passaram 10 anos tentando sintetizar um composto opioide "com estruturas substancialmente mais complexas que a morfina [que] pudesse reter as ações desejáveis ​​enquanto eliminava os efeitos colaterais indesejáveis". A dependência física e a abstinência da própria buprenorfina continuam a ser questões importantes, uma vez que a buprenorfina é um opioide de ação prolongada.  A Reckitt obteve sucesso quando os pesquisadores sintetizaram o RX6029, que mostrou sucesso na redução da dependência em animais de teste. RX6029 foi denominado buprenorfina e começou a ser testado em humanos em 1971.  Em 1978, a buprenorfina foi lançada pela primeira vez no Reino Unido como uma injeção para tratar dores intensas, com uma formulação sublingual lançada em 1982.

Sociedade e cultura

Na União Europeia, o Subutex e o Suboxone, as preparações em comprimidos sublinguais de alta dosagem da buprenorfina, foram aprovadas para o tratamento de transtornos por uso de opióides em setembro de 2006. Na Países Baixos, a buprenorfina é um medicamento da lista II da Lei do Ópio, embora regras e diretrizes especiais se apliquem à sua prescrição e dispensação.

A buprenorfina foi patenteada em 1965 e aprovada para uso médico nos Estados Unidos em 1981. Está na Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial da Saúde. Além da prescrição como analgésico, é um medicamento comum usado para tratar transtornos por uso de opioides, como o vício em heroína. Em 2020, foi o 186º medicamento mais prescrito nos Estados Unidos, com mais de 2,8  milhões de prescrições.  A buprenorfina também pode ser usada recreativamente devido ao efeito que pode produzir. Nos Estados Unidos, a buprenorfina é uma substância controlada de tabela III.