Opioide

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Um opioide é qualquer composto químico psicoativo que produza efeitos farmacológicos semelhantes aos do ópio ou de substâncias nele contidas. Também inclui os opiáceos.[1][2] Os opioides agem sobre receptores opioides, com efeitos similares aos da morfina, por exemplo.[3]

Clinicamente, eles são usados ​​principalmente para alívio da dor, incluindo anestesia.[4] Outros usos médicos incluem supressão da diarreia, terapia de reposição para transtorno do uso de opioides, reversão da overdose de opioides e supressão da tosse.[4] Opióides extremamente potentes, como carfentanil, são aprovados apenas para uso veterinário.[5][6] Os opioides também são frequentemente usados ​​de forma não médica por seus efeitos eufóricos ou para prevenir a abstinência.[7] Os opióides podem causar a morte e têm sido usados ​​para execuções nos Estados Unidos.

Os efeitos colaterais dos opióides podem incluir coceira, sedação, náusea, depressão respiratória, constipação e euforia. O uso em longo prazo pode causar tolerância, o que significa que doses maiores são necessárias para alcançar o mesmo efeito, e dependência física, o que significa que a interrupção abrupta do medicamento leva a sintomas desagradáveis ​​de abstinência.[8] A euforia atrai o uso recreativo, e o uso recreativo frequente e crescente de opióides normalmente resulta em dependência. Uma overdose ou uso concomitante com outras drogas depressoras, como benzodiazepínicos, geralmente resulta em morte por depressão respiratória.[9]

Os opióides atuam ligando-se aos receptores opióides, que são encontrados principalmente no sistema nervoso central e periférico e no trato gastrointestinal. Esses receptores mediam os efeitos psicoativos e somáticos dos opióides. Os medicamentos opioides incluem agonistas parciais, como a droga antidiarreica loperamida e antagonistas como naloxegol para constipação induzida por opioides, que não atravessam a barreira hematoencefálica, mas podem impedir que outros opioides se liguem a esses receptores.

Como os opióides são viciantes e podem resultar em overdose fatal, a maioria são substâncias controladas. [10]

Terminologia[editar | editar código-fonte]

Entre as substâncias opioides estão incluídas os opiáceos, um termo mais antigo que é limitado a drogas derivadas dos alcaloides encontrados naturalmente na resina da papoula do ópio, como a morfina.[1][11] Outros opioides são drogas semissintéticas e sintéticas, como hidrocodona, oxicodona e fentanil; drogas antagonistas, tais como naloxona; ou peptídeos endógenos, tais como as endorfinas.[12] De maneira mais generalista e especialmente nos Estados Unidos, os opioides e opiáceos também são referidos como narcóticos, termo derivado de palavras que significam 'entorpecimento' ou 'sono' e que também costuma ser aplicado a qualquer droga psicoativa ilegal ou controlada.[13][14]

História e usos médicos[editar | editar código-fonte]

Os opioides estão entre as drogas mais antigas do mundo: o uso terapêutico da papoula do ópio é anterior à história documentada. Os efeitos analgésicos dos opioides se devem a uma diminuição da percepção da dor, ou seja, a uma maior tolerância à dor. Os efeitos colaterais dessas substâncias incluem sedação, depressão respiratória,[15] obstipação e um forte sentimento de euforia. Podem causar a supressão da tosse - sendo efetivamente empregados na prática clínica com essa finalidade - mas, ao mesmo tempo, a ação antitussígena pode ser considerada como um efeito colateral indesejado. O paciente pode desenvolver dependência ainda durante o tratamento, seguindo-se a síndrome de abstinência se o uso dessas substâncias for interrompido repentinamente. A euforia produzida por essas substâncias é, todavia, um dos principais motivos para o uso não médico dessas substâncias, com eventual abuso e dependência.

Dor

A codeína opióide fraca, em doses baixas e combinada com um ou mais outros medicamentos, está comumente disponível sem receita médica[16] e pode ser usada para tratar a dor leve.[17] Outros opioides geralmente são reservados para o alívio da dor moderada a intensa.[17]

Dor aguda

Os opioides são eficazes no tratamento da dor aguda (como dor após cirurgia).[18] Para alívio imediato da dor aguda moderada a grave, os opióides são frequentemente o tratamento de escolha devido ao seu rápido início, eficácia e risco reduzido de dependência. No entanto, um novo relato mostrou um risco claro de uso prolongado de opioides quando analgésicos opióides são iniciados para controle da dor aguda após cirurgia ou trauma.[19] Eles também foram considerados importantes em cuidados paliativos para ajudar com a dor severa, crônica e incapacitante que pode ocorrer em algumas condições terminais, como câncer, e doenças degenerativas, como artrite reumatóide. Em muitos casos, os opióides são uma estratégia bem-sucedida de cuidados de longo prazo para aqueles com dor crônica do câncer.

No tratamento da dor crônica, os opioides são uma opção a ser tentada após a consideração de outros analgésicos menos arriscados, incluindo paracetamol/acetaminofeno ou AINEs como ibuprofeno ou naproxeno.[20] Alguns tipos de dor crônica, incluindo a dor causada por fibromialgia ou enxaqueca, são preferencialmente tratados com medicamentos que não sejam opioides.[21][22] A eficácia do uso de opioides para diminuir a dor neuropática crônica é incerta.[23]

Os opioides são contraindicados como tratamento de primeira linha para cefaleia porque prejudicam o estado de alerta, trazem risco de dependência e aumentam o risco de que cefaleias episódicas se tornem crônicas.[24] Os opioides também podem causar sensibilidade aumentada à dor de cabeça.[24] Quando outros tratamentos falham ou não estão disponíveis, os opioides podem ser apropriados para o tratamento da cefaleia se o paciente puder ser monitorado para prevenir o desenvolvimento de cefaleia crônica.[24]

Os opioides estão sendo usados ​​com mais frequência no tratamento da dor crônica não maligna.[25][26] Essa prática agora levou a um novo e crescente problema com dependência e uso indevido de opióides.[27] Por causa de vários efeitos negativos, o uso de opioides para o tratamento a longo prazo da dor crônica não é indicado, a menos que outros analgésicos menos arriscados tenham sido considerados ineficazes. A dor crônica que ocorre apenas periodicamente, como dor nos nervos, enxaquecas e fibromialgia, geralmente é melhor tratada com medicamentos que não sejam opioides.[22] Paracetamol e medicamentos anti-inflamatórios não esteroides, incluindo ibuprofeno e naproxeno, são considerados alternativas mais seguras.[28]Eles são frequentemente usados ​​combinados com opioides, como paracetamol combinado com oxicodona (Percocet) e ibuprofeno combinado com hidrocodona (Vicoprofeno), que aumenta o alívio da dor, mas também se destina a impedir o uso recreativo.[29][30]

Mecanismo de ação[editar | editar código-fonte]

Os opioides agem por intermédio de ligações a receptores específicos (receptores dos opioides), que se encontram principalmente no sistema nervoso central (SNC), no sistema nervoso periférico (SNP) e no trato gastrointestinal. Essas substâncias, interagindo com o receptor especifico, agem prevalentemente como moduladores das sensações dolorosas mas também como fatores de transcrição, por intermédio de receptores nucleares específicos. Todas as moléculas opioides podem ser bloqueadas por antagonistas específicos e, em particular, pela naloxona.[15]

Efeitos adversos[editar | editar código-fonte]

A cada ano, 69.000 pessoas em todo o mundo morrem de overdose de opioides e 15 milhões de pessoas têm dependência de opioides.[31]

Em adultos mais velhos, o uso de opioides está associado ao aumento dos efeitos adversos, como "sedação, náuseas, vômitos, constipação, retenção urinária e quedas".[32] Como resultado, os idosos que tomam opioides correm maior risco de lesão.[33] Os opióides não causam toxicidade em órgãos específicos, ao contrário de muitos outros medicamentos, como aspirina e paracetamol. Eles não estão associados a sangramento gastrointestinal superior e toxicidade renal.[34]

De acordo com o USCDC, a metadona esteve envolvida em 31% das mortes relacionadas a opioides nos EUA entre 1999–2010 e 40% como a única droga envolvida, muito mais do que outros opioides.[35] Estudos de opioides de longo prazo descobriram que muitos os interrompem e que efeitos colaterais menores são comuns.[36]

Tolerância

A tolerância é um processo caracterizado por neuroadaptações que resultam na redução dos efeitos dos medicamentos. Embora a regulação positiva do receptor possa muitas vezes desempenhar um papel importante, outros mecanismos também são conhecidos.[37] A tolerância é mais pronunciada para alguns efeitos do que para outros; a tolerância ocorre lentamente aos efeitos sobre o humor, prurido, retenção urinária e depressão respiratória, mas ocorre mais rapidamente à analgesia e outros efeitos colaterais físicos. No entanto, a tolerância não se desenvolve para constipação ou miose (a constrição da pupila do olho para menos ou igual a dois milímetros).

A tolerância aos opióides é atenuada por uma série de substâncias, incluindo:

  • bloqueadores dos canais de cálcio[38][39][40]
  • magnésio intratecal[41][42] e zinco[43]
  • Antagonistas de NMDA, como dextrometorfano, cetamina[79] e memantina.[44]
  • Antagonistas de colecistoquinina, como proglumida[45][46]
  • Agentes mais novos, como o inibidor de fosfodiesterase ibudilast, também foram pesquisados ​​para essa aplicação.[47]

A tolerância é um processo fisiológico em que o corpo se ajusta a um medicamento que está frequentemente presente, geralmente exigindo doses mais altas do mesmo medicamento ao longo do tempo para obter o mesmo efeito. É uma ocorrência comum em indivíduos que tomam altas doses de opioides por longos períodos, mas não prevê qualquer relação com uso indevido ou dependência

Dependência física

A dependência física é a adaptação fisiológica do organismo à presença de uma substância, neste caso, medicação opióide. É definida pelo desenvolvimento de sintomas de abstinência quando a substância é descontinuada, quando a dose é reduzida abruptamente ou, especificamente no caso de opioides, quando um antagonista (por exemplo, naloxona) ou um agonista-antagonista (por exemplo, pentazocina) é administrado . A dependência física é um aspecto normal e esperado de certos medicamentos e não implica necessariamente que o paciente seja viciado.

Os sintomas de abstinência de opiáceos podem incluir disforia grave, desejo por outra dose de opiáceo, irritabilidade, sudorese, náusea, rinorréia, tremor, vômito e mialgia. A redução lenta da ingestão de opioides ao longo de dias e semanas pode reduzir ou eliminar os sintomas de abstinência.[48] A velocidade e a gravidade da retirada dependem da meia-vida do opióide; a abstinência de heroína e morfina ocorre mais rapidamente do que a abstinência de metadona. A fase aguda de abstinência é frequentemente seguida por uma fase prolongada de depressão e insônia que pode durar meses. Os sintomas de abstinência de opioides podem ser tratados com outros medicamentos, como clonidina.[49] A dependência física não prediz o uso indevido de drogas ou a verdadeira dependência, e está intimamente relacionada ao mesmo mecanismo que a tolerância. Embora existam alegações anedóticas de benefícios com a ibogaína, os dados para apoiar seu uso na dependência de substâncias são escassos.[50]

Pacientes críticos que receberam doses regulares de opioides apresentam abstinência iatrogênica como uma síndrome frequente.[51]

Outros efeitos adversos:

  • Vício
  • Sonolência
  • Náuseas e vômitos
  • Coceira
  • Constipação
  • Aumento da sensibilidade à dor
  • Depressão respiratória

Farmacologia[editar | editar código-fonte]

Os opióides ligam-se a receptores opióides específicos no sistema nervoso e em outros tecidos. Existem três classes principais de receptores opióides, μ, κ, δ (mu, kappa e delta), embora até dezessete tenham sido relatados, e incluem os ε, ι, λ e ζ (Epsilon, Iota, Lambda e Zeta ) receptores. Por outro lado, os receptores σ (Sigma) não são mais considerados receptores opióides porque sua ativação não é revertida pelo agonista inverso opióide naloxona, eles não exibem alta afinidade de ligação para opióides clássicos e são estereosseletivos para isômeros dextro-rotatórios enquanto os outros receptores opióides são estereosseletivos para isômeros levógiros. Além disso, existem três subtipos de μ-receptor: μ1 e μ2, e o recém-descoberto μ3. Outro receptor de importância clínica é o receptor 1 semelhante ao receptor opióide (ORL1), que está envolvido nas respostas à dor, além de ter um papel importante no desenvolvimento da tolerância aos agonistas μ-opióides usados ​​como analgésicos. Estes são todos os receptores acoplados à proteína G que atuam na neurotransmissão GABAérgica.

A resposta farmacodinâmica a um opióide depende do receptor ao qual ele se liga, sua afinidade por esse receptor e se o opióide é um agonista ou um antagonista. Por exemplo, as propriedades analgésicas supraespinais do agonista opióide morfina são mediadas pela ativação do receptor μ1; depressão respiratória e dependência física pelo receptor μ2; e sedação e analgesia espinhal pelo receptor κ [carece de fontes]. Cada grupo de receptores opióides provoca um conjunto distinto de respostas neurológicas, com os subtipos de receptores (como μ1 e μ2, por exemplo) fornecendo respostas ainda mais [mensuráveis] específicas. Exclusivo para cada opióide é sua afinidade de ligação distinta para as várias classes de receptores opióides (por exemplo, os receptores opióides μ, κ e δ são ativados em diferentes magnitudes de acordo com as afinidades específicas de ligação ao receptor do opióide). Por exemplo, o alcalóide opiáceo morfina exibe alta afinidade de ligação ao receptor μ-opióide, enquanto a cetazocina exibe alta afinidade aos receptores θ. É esse mecanismo combinatório que permite a existência de uma classe tão ampla de opióides e projetos moleculares, cada um com seu próprio perfil de efeito único. Sua estrutura molecular individual também é responsável por sua diferente duração de ação, em que a degradação metabólica (como a N-desalquilação) é responsável pelo metabolismo dos opióides.

Classificação[editar | editar código-fonte]

Há várias classes amplas de opioides:[52]

  • Opiáceos naturais: alcalóides contidos na resina da papoila do ópio, principalmente morfina, codeína e tebaína, mas não papaverina e noscapina que têm um mecanismo de ação diferente; Os seguintes podem ser considerados opiáceos naturais: As folhas de Mitragyna speciosa (também conhecida como kratom) contêm alguns opióides de ocorrência natural, ativos através dos receptores Mu e Delta. A salvinorina A, encontrada naturalmente na planta Salvia divinorum, é um agonista do receptor kappa-opióide.[53]
  • Ésteres de opiáceos de morfina: ligeiramente alterados quimicamente, mas mais naturais que os semi-sintéticos, pois a maioria são pró-drogas de morfina, diacetilmorfina (diacetato de morfina; heroína), nicomorfina (dinicotinato de morfina), dipropanoilmorfina (dipropionato de morfina), desomorfina, acetilpropionilmorfina, dibenzoilmorfina, diacetildihidromorfina ;[54][55]
  • Opióides semi-sintéticos: criados a partir de opiáceos naturais ou ésteres de morfina, como hidromorfona, hidrocodona, oxicodona, oximorfona, etilmorfina e buprenorfina;
  • Opióides totalmente sintéticos: como fentanil, petidina, levorfanol, metadona, tramadol, tapentadol e dextropropoxifeno;
  • Peptídeos opióides endógenos, produzidos naturalmente no corpo, como endorfinas, encefalinas, dinorfinas e endomorfinas. A morfina e alguns outros opióides, que são produzidos em pequenas quantidades no corpo, estão incluídos nesta categoria.

Alcaloides e derivados do ópio

Opioides alcaloides

Fenantrenos que ocorrem naturalmente em (ópio):

  • Codeína
  • Morfina
  • Tebaína
  • Oripavina[56]

Preparações de alcalóides mistos de ópio, incluindo papaveretum, ainda são ocasionalmente usadas.

Ésteres de morfina

  • Diacetilmorfina (diacetato de morfina; heroína)
  • Nicomorfina (dinicotinato de morfina)
  • Dipropanoilmorfina (dipropionato de morfina)
  • Diacetildihidromorfina
  • Acetilpropionilmorfina
  • Desomorfina
  • Metildesorfina
  • Dibenzoilmorfina

Derivados de alcalóides semi-sintéticos

  • Buprenorfina
  • Etorfina
  • Hidrocodona
  • Hidromorfona
  • Oxicodona (vendida como OxyContin)
  • Oximorfona

Opioides antagonistas

  • Nalmefene
  • Naloxone
  • Naltrexone
  • Metilnaltrexona (A metilnaltrexona é apenas perifericamente ativa, pois não atravessa a barreira hematoencefálica em quantidades suficientes para ser centralmente ativa. Como tal, pode ser considerada a antítese da loperamida.)
  • Naloxegol (Naloxegol é apenas perifericamente ativo, pois não atravessa a barreira hematoencefálica em quantidades suficientes para ser ativo centralmente. Como tal, pode ser considerado a antítese da loperamida.)

Referências

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