Opioide

Origem: Wikipédia, a enciclopédia livre.

Um opioide é qualquer composto químico psicoativo que produza efeitos farmacológicos semelhantes aos do ópio ou de substâncias nele contidas. Também inclui os opiáceos.[1][2] Os opioides agem sobre receptores opioides, com efeitos similares aos da morfina, por exemplo.[3]

Clinicamente, eles são usados ​​principalmente para alívio da dor, incluindo anestesia.[4] Outros usos médicos incluem supressão da diarreia, terapia de reposição para transtorno do uso de opioides, reversão da overdose de opioides e supressão da tosse.[4] Opióides extremamente potentes, como carfentanil, são aprovados apenas para uso veterinário.[5][6] Os opioides também são frequentemente usados ​​de forma não médica por seus efeitos eufóricos ou para prevenir a abstinência.[7] Os opióides podem causar a morte e têm sido usados ​​para execuções nos Estados Unidos.

Os efeitos colaterais dos opióides podem incluir coceira, sedação, náusea, depressão respiratória, constipação e euforia. O uso em longo prazo pode causar tolerância, o que significa que doses maiores são necessárias para alcançar o mesmo efeito, e dependência física, o que significa que a interrupção abrupta do medicamento leva a sintomas desagradáveis ​​de abstinência.[8] A euforia atrai o uso recreativo, e o uso recreativo frequente e crescente de opióides normalmente resulta em dependência. Uma overdose ou uso concomitante com outras drogas depressoras, como benzodiazepínicos, geralmente resulta em morte por depressão respiratória.[9]

Os opióides atuam ligando-se aos receptores opióides, que são encontrados principalmente no sistema nervoso central e periférico e no trato gastrointestinal. Esses receptores mediam os efeitos psicoativos e somáticos dos opióides. Os medicamentos opioides incluem agonistas parciais, como a droga antidiarreica loperamida e antagonistas como naloxegol para constipação induzida por opioides, que não atravessam a barreira hematoencefálica, mas podem impedir que outros opioides se liguem a esses receptores.

Como os opioides causam dependência e podem resultar em overdose fatal, a maioria são substâncias controladas . Em 2013, entre 28 e 38 milhões de pessoas usaram opioides ilicitamente (0,6% a 0,8% da população global entre 15 e 65 anos).[10]  Em 2011, cerca de 4 milhões de pessoas nos Estados Unidos usaram opioides para fins recreativos ou eram dependentes deles.  A partir de 2015, o aumento das taxas de uso recreativo e vício são atribuídos à prescrição excessiva de medicamentos opioides e heroína ilícita barata .  Por outro lado, o medo de prescrições excessivas, efeitos colaterais exagerados e dependência de opioides são igualmente responsabilizados pelo subtratamento da dor. [11]

Terminologia[editar | editar código-fonte]

Ver também: Opiáceo

Entre as substâncias opioides estão incluídas os opiáceos, um termo mais antigo que é limitado a drogas derivadas dos alcaloides encontrados naturalmente na resina da papoula do ópio, como a morfina.[1][12] Outros opioides são drogas semissintéticas e sintéticas, como hidrocodona, oxicodona e fentanil; drogas antagonistas, tais como naloxona; ou peptídeos endógenos, tais como as endorfinas.[13] De maneira mais generalista e especialmente nos Estados Unidos, os opioides e opiáceos também são referidos como narcóticos, termo derivado de palavras que significam 'entorpecimento' ou 'sono' e que também costuma ser aplicado a qualquer droga psicoativa ilegal ou controlada.[14][15]. Em algumas jurisdições, todas as drogas controladas são legalmente classificadas como narcóticos . O termo pode ter conotações pejorativas e seu uso geralmente é desencorajado quando for o caso.

História e usos médicos[editar | editar código-fonte]

Os opioides estão entre as drogas mais antigas do mundo: o uso terapêutico da papoula do ópio é anterior à história documentada. Os efeitos analgésicos dos opioides se devem a uma diminuição da percepção da dor, ou seja, a uma maior tolerância à dor. Os efeitos colaterais dessas substâncias incluem sedação, depressão respiratória,[16] obstipação e um forte sentimento de euforia. Podem causar a supressão da tosse - sendo efetivamente empregados na prática clínica com essa finalidade - mas, ao mesmo tempo, a ação antitussígena pode ser considerada como um efeito colateral indesejado. O paciente pode desenvolver dependência ainda durante o tratamento, seguindo-se a síndrome de abstinência se o uso dessas substâncias for interrompido repentinamente. A euforia produzida por essas substâncias é, todavia, um dos principais motivos para o uso não médico dessas substâncias, com eventual abuso e dependência.

Mesmo que os opioides fortes sejam classificados juntos, eles também podem diferir muito em força. Os opioides fortes são geralmente prescritos para os tipos de dores mais intensas – por exemplo, se você realizou uma cirurgia ou se feriu em um acidente de carro. Eles também podem ser considerados ​​para a dor em pessoas com câncer.

Dor

A codeína opióide fraca, em doses baixas e combinada com um ou mais outros medicamentos, está comumente disponível sem receita médica[17] e pode ser usada para tratar a dor leve.[18] Outros opioides geralmente são reservados para o alívio da dor moderada a intensa.[18]

Dor aguda

Os opioides são eficazes no tratamento da dor aguda (como dor após cirurgia).[19] Para alívio imediato da dor aguda moderada a grave, os opióides são frequentemente o tratamento de escolha devido ao seu rápido início, eficácia e risco reduzido de dependência. No entanto, um novo relato mostrou um risco claro de uso prolongado de opioides quando analgésicos opióides são iniciados para controle da dor aguda após cirurgia ou trauma.[20] Eles também foram considerados importantes em cuidados paliativos para ajudar com a dor severa, crônica e incapacitante que pode ocorrer em algumas condições terminais, como câncer, e doenças degenerativas, como artrite reumatóide. Em muitos casos, os opióides são uma estratégia bem-sucedida de cuidados de longo prazo para aqueles com dor crônica do câncer.

Dor crônica não oncológica[editar | editar código-fonte]

No tratamento da dor crônica, os opioides são uma opção a ser tentada após a consideração de outros analgésicos menos arriscados, incluindo paracetamol/acetaminofeno ou AINEs como ibuprofeno ou naproxeno.[21] Alguns tipos de dor crônica, incluindo a dor causada por fibromialgia ou enxaqueca, são preferencialmente tratados com medicamentos que não sejam opioides.[22][23] A eficácia do uso de opioides para diminuir a dor neuropática crônica é incerta.[24]

Os opioides são contraindicados como tratamento de primeira linha para cefaleia porque prejudicam o estado de alerta, trazem risco de dependência e aumentam o risco de que cefaleias episódicas se tornem crônicas.[25] Os opioides também podem causar sensibilidade aumentada à dor de cabeça.[25] Quando outros tratamentos falham ou não estão disponíveis, os opioides podem ser apropriados para o tratamento da cefaleia se o paciente puder ser monitorado para prevenir o desenvolvimento de cefaleia crônica.[25]

Os opioides estão sendo usados ​​com mais frequência no tratamento da dor crônica não maligna.[26][27] Essa prática agora levou a um novo e crescente problema com dependência e uso indevido de opióides.[28] Por causa de vários efeitos negativos, o uso de opioides para o tratamento a longo prazo da dor crônica não é indicado, a menos que outros analgésicos menos arriscados tenham sido considerados ineficazes. A dor crônica que ocorre apenas periodicamente, como dor nos nervos, enxaquecas e fibromialgia, geralmente é melhor tratada com medicamentos que não sejam opioides.[23] Paracetamol e medicamentos anti-inflamatórios não esteroides, incluindo ibuprofeno e naproxeno, são considerados alternativas mais seguras.[29]Eles são frequentemente usados ​​combinados com opioides, como paracetamol combinado com oxicodona (Percocet) e ibuprofeno combinado com hidrocodona (Vicoprofeno), que aumenta o alívio da dor, mas também se destina a impedir o uso recreativo.[30][31]

Outros casos[editar | editar código-fonte]

Tosse[editar | editar código-fonte]

A codeína já foi vista como o "padrão ouro" em supressores de tosse, mas essa posição agora é questionada.  Alguns estudos recentes controlados por placebo descobriram que pode não ser melhor do que um placebo para algumas causas, incluindo tosse aguda em crianças.  Portanto, não é recomendado para crianças.  Além disso, não há evidências de que a hidrocodona seja útil em crianças.  ​​Da mesma forma, uma diretriz holandesa de 2012 sobre o tratamento da tosse aguda não recomenda seu uso.  (O análogo opioide dextrometorfano , há muito considerado um supressor de tosse tão eficaz quanto a codeína, demonstrou similarmente pouco benefício em vários estudos recentes.  )

Baixa dose de morfina pode ajudar a tosse crônica, mas seu uso é limitado por efeitos colaterais.

Diarréia e constipação[editar | editar código-fonte]

Em casos de síndrome do intestino irritável com predominância de diarreia , os opioides podem ser usados ​​para suprimir a diarreia. A loperamida é um opióide perifericamente seletivo disponível sem receita médica usado para suprimir a diarreia.

A capacidade de suprimir a diarreia também produz constipação quando os opioides são usados ​​por várias semanas.  O naloxegol , um antagonista de opioide periférico seletivo, agora está disponível para tratar a constipação induzida por opioides.

Falta de ar[editar | editar código-fonte]

Os opioides podem ajudar na falta de ar, principalmente em doenças avançadas, como câncer e DPOC, entre outras.  No entanto, descobertas de duas revisões sistemáticas recentes da literatura descobriram que os opioides não eram necessariamente mais eficazes no tratamento da falta de ar em pacientes com câncer avançado.

Hiperalgesia

Ver artigo principal: hiperalgesia induzida por opioides

A hiperalgesia induzida por opioides (HIO) tem sido evidente em pacientes após exposição crônica a opioides.

Mecanismo de ação[editar | editar código-fonte]

Os opioides agem por intermédio de ligações a receptores específicos (receptores dos opioides), que se encontram principalmente no sistema nervoso central (SNC), no sistema nervoso periférico (SNP) e no trato gastrointestinal. Essas substâncias, interagindo com o receptor especifico, agem prevalentemente como moduladores das sensações dolorosas mas também como fatores de transcrição, por intermédio de receptores nucleares específicos. Todas as moléculas opioides podem ser bloqueadas por antagonistas específicos e, em particular, pela naloxona.[16]

Efeitos adversos[editar | editar código-fonte]

A cada ano, 69.000 pessoas em todo o mundo morrem de overdose de opioides e 15 milhões de pessoas têm dependência de opioides.[32]

Em adultos mais velhos, o uso de opioides está associado ao aumento dos efeitos adversos, como "sedação, náuseas, vômitos, constipação, retenção urinária e quedas".[33] Como resultado, os idosos que tomam opioides correm maior risco de lesão.[34] Os opióides não causam toxicidade em órgãos específicos, ao contrário de muitos outros medicamentos, como aspirina e paracetamol. Eles não estão associados a sangramento gastrointestinal superior e toxicidade renal.[35]

De acordo com o USCDC, a metadona esteve envolvida em 31% das mortes relacionadas a opioides nos EUA entre 1999–2010 e 40% como a única droga envolvida, muito mais do que outros opioides.[36] Estudos de opioides de longo prazo descobriram que muitos os interrompem e que efeitos colaterais menores são comuns.[37]

Tolerância

A tolerância é um processo caracterizado por neuroadaptações que resultam na redução dos efeitos dos medicamentos. Embora a regulação positiva do receptor possa muitas vezes desempenhar um papel importante, outros mecanismos também são conhecidos.[38] A tolerância é mais pronunciada para alguns efeitos do que para outros; a tolerância ocorre lentamente aos efeitos sobre o humor, prurido, retenção urinária e depressão respiratória, mas ocorre mais rapidamente à analgesia e outros efeitos colaterais físicos. No entanto, a tolerância não se desenvolve para constipação ou miose (a constrição da pupila do olho para menos ou igual a dois milímetros).

A tolerância aos opióides é atenuada por uma série de substâncias, incluindo:

  • bloqueadores dos canais de cálcio[39][40][41]
  • magnésio intratecal[42][43] e zinco[44]
  • Antagonistas de NMDA, como dextrometorfano, cetamina[79] e memantina.[45]
  • Antagonistas de colecistoquinina, como proglumida[46][47]
  • Agentes mais novos, como o inibidor de fosfodiesterase ibudilast, também foram pesquisados ​​para essa aplicação.[48]

A tolerância é um processo fisiológico em que o corpo se ajusta a um medicamento que está frequentemente presente, geralmente exigindo doses mais altas do mesmo medicamento ao longo do tempo para obter o mesmo efeito. É uma ocorrência comum em indivíduos que tomam altas doses de opioides por longos períodos, mas não prevê qualquer relação com uso indevido ou dependência

Dependência física

A dependência física é a adaptação fisiológica do organismo à presença de uma substância, neste caso, medicação opióide. É definida pelo desenvolvimento de sintomas de abstinência quando a substância é descontinuada, quando a dose é reduzida abruptamente ou, especificamente no caso de opioides, quando um antagonista (por exemplo, naloxona) ou um agonista-antagonista (por exemplo, pentazocina) é administrado . A dependência física é um aspecto normal e esperado de certos medicamentos e não implica necessariamente que o paciente seja viciado.

Os sintomas de abstinência de opiáceos podem incluir disforia grave, desejo por outra dose de opiáceo, irritabilidade, sudorese, náusea, rinorréia, tremor, vômito e mialgia. A redução lenta da ingestão de opioides ao longo de dias e semanas pode reduzir ou eliminar os sintomas de abstinência.[49] A velocidade e a gravidade da retirada dependem da meia-vida do opióide; a abstinência de heroína e morfina ocorre mais rapidamente do que a abstinência de metadona. A fase aguda de abstinência é frequentemente seguida por uma fase prolongada de depressão e insônia que pode durar meses. Os sintomas de abstinência de opioides podem ser tratados com outros medicamentos, como clonidina.[50] A dependência física não prediz o uso indevido de drogas ou a verdadeira dependência, e está intimamente relacionada ao mesmo mecanismo que a tolerância. Embora existam alegações anedóticas de benefícios com a ibogaína, os dados para apoiar seu uso na dependência de substâncias são escassos.[51]

Pacientes críticos que receberam doses regulares de opioides apresentam abstinência iatrogênica como uma síndrome frequente.[52]

Vício[editar | editar código-fonte]

O vicio é um conjunto complexo de comportamentos tipicamente associados ao uso indevido de certas drogas, desenvolvendo-se ao longo do tempo e com dosagens mais altas de drogas. O vício inclui compulsão psicológica, na medida em que a pessoa afetada persiste em ações que levam a resultados perigosos ou insalubres. O vício em opioides inclui insuflação ou injeção, em vez de tomar opioides por via oral conforme prescrito por razões médicas.

Em países europeus como Áustria, Bulgária e Eslováquia, as formulações orais de morfina de liberação lenta são usadas na terapia de substituição de opiáceos (OST) para pacientes que não toleram bem os efeitos colaterais da buprenorfina ou da metadona . A buprenorfina também pode ser usada em conjunto com a naloxona para um tratamento mais longo do vício. Em outros países europeus, incluindo o Reino Unido, isso também é usado legalmente para OST, embora em uma escala variável de aceitação.

As formulações de medicamentos de liberação lenta destinam-se a reduzir o uso indevido e diminuir as taxas de dependência, ao mesmo tempo em que tentam fornecer alívio legítimo da dor e facilidade de uso para pacientes com dor. No entanto, permanecem dúvidas sobre a eficácia e a segurança desses tipos de preparações. Outros medicamentos resistentes à adulteração estão atualmente sob consideração com ensaios para aprovação de mercado pelo FDA.

A quantidade de evidências disponíveis permite apenas uma conclusão fraca, mas sugere que um médico que gerencie adequadamente o uso de opioides em pacientes sem histórico de transtorno por uso de substâncias pode proporcionar alívio da dor a longo prazo com pouco risco de desenvolver dependência ou outros efeitos colaterais graves .

Náusea e vômito[editar | editar código-fonte]

A tolerância à náusea ocorre dentro de 7 a 10 dias, durante os quais os antieméticos ( por exemplo , haloperidol em dose baixa uma vez à noite) são muito eficazes. Devido a efeitos colaterais graves, como discinesia tardia, o haloperidol agora é raramente usado. Um medicamento relacionado, a proclorperazina é usado com mais frequência, embora tenha riscos semelhantes. Antieméticos mais fortes, como ondansetron ou tropisetron , às vezes são usados ​​quando a náusea é intensa ou contínua e perturbadora, apesar de seu custo maior. Uma alternativa menos dispendiosa são os antagonistas da dopamina, como a domperidona e a metoclopramida. A domperidona não atravessa obarreira hematoencefálica e produz efeitos antidopaminérgicos centrais adversos, mas bloqueia a ação emética dos opioides na zona de gatilho quimiorreceptora . (O medicamento não está disponível nos EUA) Alguns anti-histamínicos com propriedades anticolinérgicas ( por exemplo , orfenadrina ou difenidramina) também podem ser eficazes. O anti-histamínico de primeira geração hidroxizina é muito utilizado, com as vantagens adicionais de não causar distúrbios do movimento, além de possuir propriedades poupadoras de analgésicos. Δ 9 - tetrahidrocanabinol alivia náuseas e vômitos;  também produz analgesia que pode permitir doses mais baixas de opioides com redução de náuseas e vômitos.

  • Antagonistas de 5-HT 3 ( por exemplo, ondansetrona )
  • Antagonistas da dopamina ( por exemplo, domperidona )
  • Anti-histamínicos anticolinérgicos ( por exemplo, difenidramina )
  • Δ 9 -tetrahidrocanabinol ( por exemplo, dronabinol )

O vômito é devido à estase gástrica (vômito de grande volume, náusea breve aliviada pelo vômito, refluxo esofágico, plenitude epigástrica, saciedade precoce), além de ação direta na zona de gatilho quimiorreceptora da área postrema , o centro do vômito do cérebro. O vômito pode, portanto, ser prevenido por agentes procinéticos ( por exemplo , domperidona ou metoclopramida ). Se o vômito já tiver começado, esses medicamentos precisam ser administrados por via não oral ( por exemplo , subcutânea para metoclopramida, retal para domperidona).

  • Agentes procinéticos ( por exemplo, domperidona )
  • Agentes anticolinérgicos ( por exemplo , orfenadrina )

Evidências sugerem que a anestesia com opioides está associada a náuseas e vômitos pós-operatórios.

Pacientes com dor crônica em uso de opioides tiveram pequenas melhorias na dor e funcionamento físico e aumento do risco de vômito.

Sonolência[editar | editar código-fonte]

A tolerância à sonolência geralmente se desenvolve ao longo de 5 a 7 dias, mas, se for problemática, mudar para um opioide alternativo geralmente ajuda. Certos opioides como fentanil , morfina e diamorfina (heroína) tendem a ser particularmente sedativos, enquanto outros como oxicodona , tilidina e meperidina (petidina) tendem a produzir comparativamente menos sedação, mas as respostas individuais dos pacientes podem variar acentuadamente e algum grau de tentativa e erro pode ser necessário para encontrar o medicamento mais adequado para um determinado paciente. Caso contrário, o tratamento com estimulantes do SNC geralmente é eficaz.

  • Estimulantes ( por exemplo , cafeína , modafinil , anfetamina , metilfenidato )

Coceira[editar | editar código-fonte]

A coceira tende a não ser um problema grave quando os opioides são usados ​​para alívio da dor, mas os anti-histamínicos são úteis para neutralizar a coceira quando ela ocorre. Os anti-histamínicos não sedativos, como a fexofenadina, são frequentemente preferidos, pois evitam o aumento da sonolência induzida por opioides. No entanto, alguns anti-histamínicos sedativos, como a orfenadrina , podem produzir um efeito sinérgico de alívio da dor, permitindo o uso de doses menores de opioides. Consequentemente, vários produtos combinados opioides/anti-histamínicos têm sido comercializados, como Meprozine ( meperidina / prometazina ) e Diconal ( dipipanona / ciclizina), e estes também podem reduzir a náusea induzida por opioides.

  • Anti-histamínicos ( por exemplo, fexofenadina )

Constipação[editar | editar código-fonte]

A constipação induzida por opioides (OIC) se desenvolve em 90 a 95% das pessoas que tomam opioides por um longo período.  Uma vez que a tolerância a esse problema geralmente não se desenvolve, a maioria das pessoas em uso prolongado de opioides precisa tomar um laxante ou enemas .

O tratamento da OIC é sucessional e depende da gravidade.  O primeiro modo de tratamento não é farmacológico e inclui modificações no estilo de vida, como aumento de fibras alimentares , ingestão de líquidos (cerca de 1,5 L (51 US fl oz) por dia) e atividade física .  Se as medidas não farmacológicas forem ineficazes, laxantes , incluindo laxantes ( por exemplo , polietilenoglicol ), laxantes formadores de volume ( por exemplo , suplementos de fibra ), laxantes estimulantes ( por exemplo , bisacodil, senna ) e/ou enemas , podem ser usados.  Um regime laxativo comum para OIC é a combinação de docusato e bisacodil. Laxantes osmóticos , incluindo lactulose , polietilenoglicol e leite de magnésia (hidróxido de magnésio), bem como óleo mineral (um laxante lubrificante ), também são comumente usados ​​para OIC.

Se os laxantes forem insuficientemente eficazes (o que geralmente é o caso),  as formulações ou regimes de opioides que incluem um antagonista de opioide periférico seletivo , como brometo de metilnaltrexona , naloxegol , alvimopan ou naloxona (como em oxicodona/naloxona ), podem ser testado.  Uma revisão Cochrane de 2018 constatou que as evidências eram provisórias para alvimopan, naloxona ou brometo de metilnaltrexona. A naloxona por via oral parece ser a mais eficaz. Foi demonstrado que uma dose diária de 0,2 mg de naldemedina melhora significativamente os sintomas em pacientes com OIC.

A rotação de opioides é um método sugerido para minimizar o impacto da constipação em usuários de longo prazo.  Embora todos os opioides causem constipação, existem algumas diferenças entre os medicamentos, com estudos sugerindo que tramadol , tapentadol , metadona e fentanil podem causar relativamente menos constipação, enquanto com codeína , morfina , oxicodona ou hidromorfona , a constipação pode ser comparativamente mais grave.

Depressão respiratória[editar | editar código-fonte]

A depressão respiratória é a reação adversa mais grave associada ao uso de opioides, mas geralmente é observada com o uso de uma dose única intravenosa em um paciente virgem de opioides. Em pacientes que tomam opioides regularmente para alívio da dor, a tolerância à depressão respiratória ocorre rapidamente, de modo que não é um problema clínico. Várias drogas foram desenvolvidas que podem bloquear parcialmente a depressão respiratória, embora o único estimulante respiratório atualmente aprovado para esse fim seja o doxapram , que tem eficácia limitada nessa aplicação.  Medicamentos mais recentes, como BIMU-8 e CX-546 , podem ser muito mais eficazes.

  • Estimulantes respiratórios: agonistas dos quimiorreceptores carotídeos ( por exemplo, doxapram ), agonistas de 5-HT4 ( por exemplo , BIMU8 ), agonistas δ-opioides ( por exemplo , BW373U86 ) e AMPAcinas ( por exemplo, CX717 ) podem reduzir a depressão respiratória causada por opioides sem afetar a analgesia, mas a maioria dos essas drogas são apenas moderadamente eficazes ou têm efeitos colaterais que impedem o uso em humanos. Agonistas de 5-HT 1A , como 8-OH-DPAT e repinotantambém neutralizam a depressão respiratória induzida por opioides, mas ao mesmo tempo reduzem a analgesia, o que limita sua utilidade para esta aplicação.
  • Antagonistas opioides ( por exemplo , naloxona , nalmefeno , diprenorfina )

As primeiras 24 horas após a administração de opioides parecem ser as mais críticas em relação à OIRD com risco de vida, mas podem ser evitáveis ​​com uma abordagem mais cautelosa ao uso de opioides.

Pacientes com doenças cardíacas, respiratórias e/ou apneia obstrutiva do sono têm risco aumentado de OIRD.

Aumento da sensibilidade à dor[editar | editar código-fonte]

A hiperalgesia induzida por opioides – em que os indivíduos que usam opioides para aliviar a dor paradoxalmente experimentam mais dor como resultado dessa medicação – foi observada em algumas pessoas. Esse fenômeno, embora incomum, é observado em algumas pessoas que recebem cuidados paliativos , na maioria das vezes quando a dose é aumentada rapidamente.  Se encontrada, a rotação entre vários analgésicos opioides diferentes pode diminuir o desenvolvimento de aumento da dor .  A hiperalgesia induzida por opioides ocorre mais comumente com o uso crônico ou altas doses breves, mas algumas pesquisas sugerem que ela também pode ocorrer com doses muito baixas.

Efeitos colaterais como hiperalgesia e alodinia , às vezes acompanhados de piora da dor neuropática , podem ser consequências do tratamento prolongado com analgésicos opioides, especialmente quando o aumento da tolerância resultou em perda de eficácia e consequente escalonamento progressivo da dose ao longo do tempo. Isso parece ser em grande parte resultado de ações de drogas opióides em alvos diferentes dos três receptores opióides clássicos, incluindo o receptor de nociceptina , receptor sigma e receptor semelhante a Toll 4 , e pode ser neutralizado em modelos animais por antagonistas nesses alvos, como J-113,397 , BD-1047 ou (+)-naloxona , respectivamente. No momento, nenhum medicamento foi aprovado especificamente para neutralizar a hiperalgesia induzida por opioides em humanos e, em casos graves, a única solução pode ser interromper o uso de analgésicos opioides e substituí-los por medicamentos analgésicos não opioides. No entanto, como a sensibilidade individual ao desenvolvimento desse efeito colateral é altamente dependente da dose e pode variar de acordo com o analgésico opióide usado, muitos pacientes podem evitar esse efeito colateral simplesmente reduzindo a dose do fármaco opióide (geralmente acompanhado pela adição de um suplemento analgésico não opioide), alternando entre diferentes drogas opioides , ou trocando para um opioide mais suave com um modo de ação misto que também neutraliza a dor neuropática, particularmente tramadol ou tapentadol .

  • Antagonistas dos receptores NMDA , como cetamina
  • SNRIs como milnaciprano
  • Anticonvulsivantes como gabapentina ou pregabalina

Baixos níveis de hormônios sexuais[editar | editar código-fonte]

Estudos clínicos associaram consistentemente o uso de opioides médicos e recreativos com hipogonadismo (baixos níveis de hormônios sexuais ) em diferentes sexos. O efeito é dependente da dose . A maioria dos estudos sugere que a maioria (talvez até 90%) dos usuários crônicos de opioides desenvolve hipogonadismo. Uma revisão sistemática e meta-análise de 2015 descobriu que a terapia com opioides suprimiu os níveis de testosterona em homens em cerca de 165 ng/dL (5,7 nmol/L) em média, o que representou uma redução no nível de testosterona de quase 50%.  Por outro lado, a terapia com opioides não afetou significativamente os níveis de testosterona em mulheres.  No entanto, os opioides também podem interferir na menstruaçãonas mulheres, limitando a produção do hormônio luteinizante (LH). O hipogonadismo induzido por opioides provavelmente causa a forte associação do uso de opioides com osteoporose e fratura óssea , devido à deficiência de estradiol . Também pode aumentar a dor e, assim, interferir no efeito clínico pretendido do tratamento com opioides. O hipogonadismo induzido por opioides é provavelmente causado pelo agonismo dos receptores opioides no hipotálamo e na glândula pituitária . A testosterona deprimidaos níveis de viciados em heroína voltaram ao normal dentro de um mês de abstinência, sugerindo que o efeito é facilmente reversível e não permanente. A partir de 2013 , o efeito de baixas doses ou uso agudo de opioides no sistema endócrino não é claro .  O uso prolongado de opioides também pode afetar outros sistemas hormonais .

Interrupção do trabalho[editar | editar código-fonte]

O uso de opioides pode ser um fator de risco para o não retorno ao trabalho.

As pessoas que executam qualquer tarefa sensível à segurança não devem usar opioides.  Os profissionais de saúde não devem recomendar que trabalhadores que dirigem ou usam equipamentos pesados , incluindo guindastes ou empilhadeiras , tratem dores crônicas ou agudas com opioides.  Os locais de trabalho que gerenciam trabalhadores que realizam operações sensíveis à segurança devem designar trabalhadores para tarefas menos sensíveis enquanto esses trabalhadores forem tratados por seus médicos com opioides.

As pessoas que tomam opioides a longo prazo têm maior probabilidade de ficar desempregadas.  O uso de opioides pode atrapalhar ainda mais a vida do paciente e os próprios efeitos adversos dos opioides podem se tornar uma barreira significativa para que os pacientes tenham uma vida ativa, consigam um emprego e mantenham uma carreira.

Além disso, a falta de emprego pode ser um preditor de uso aberrante de opioides prescritos.

Aumento da propensão a acidentes[editar | editar código-fonte]

O uso de opioides pode aumentar a propensão a acidentes . Os opioides podem aumentar o risco de acidentes de trânsito  e quedas acidentais .

Atenção Reduzida

Os opioides demonstraram reduzir a atenção, ainda mais quando usados ​​com antidepressivos e/ou anticonvulsivantes.

Interações[editar | editar código-fonte]

Os médicos que tratam pacientes usando opioides em combinação com outras drogas mantêm documentação contínua de que tratamento adicional é indicado e permanecem cientes das oportunidades de ajustar o tratamento se a condição do paciente mudar para merecer uma terapia menos arriscada. [53]

Farmacologia[editar | editar código-fonte]

Os opióides ligam-se a receptores opióides específicos no sistema nervoso e em outros tecidos. Existem três classes principais de receptores opióides, μ, κ, δ (mu, kappa e delta), embora até dezessete tenham sido relatados, e incluem os ε, ι, λ e ζ (Epsilon, Iota, Lambda e Zeta ) receptores. Por outro lado, os receptores σ (Sigma) não são mais considerados receptores opióides porque sua ativação não é revertida pelo agonista inverso opióide naloxona, eles não exibem alta afinidade de ligação para opióides clássicos e são estereosseletivos para isômeros dextro-rotatórios enquanto os outros receptores opióides são estereosseletivos para isômeros levógiros. Além disso, existem três subtipos de μ-receptor: μ1 e μ2, e o recém-descoberto μ3. Outro receptor de importância clínica é o receptor 1 semelhante ao receptor opióide (ORL1), que está envolvido nas respostas à dor, além de ter um papel importante no desenvolvimento da tolerância aos agonistas μ-opióides usados ​​como analgésicos. Estes são todos os receptores acoplados à proteína G que atuam na neurotransmissão GABAérgica.

A resposta farmacodinâmica a um opióide depende do receptor ao qual ele se liga, sua afinidade por esse receptor e se o opióide é um agonista ou um antagonista. Por exemplo, as propriedades analgésicas supraespinais do agonista opióide morfina são mediadas pela ativação do receptor μ1; depressão respiratória e dependência física pelo receptor μ2; e sedação e analgesia espinhal pelo receptor κ [carece de fontes]. Cada grupo de receptores opióides provoca um conjunto distinto de respostas neurológicas, com os subtipos de receptores (como μ1 e μ2, por exemplo) fornecendo respostas ainda mais [mensuráveis] específicas. Exclusivo para cada opióide é sua afinidade de ligação distinta para as várias classes de receptores opióides (por exemplo, os receptores opióides μ, κ e δ são ativados em diferentes magnitudes de acordo com as afinidades específicas de ligação ao receptor do opióide). Por exemplo, o alcalóide opiáceo morfina exibe alta afinidade de ligação ao receptor μ-opióide, enquanto a cetazocina exibe alta afinidade aos receptores θ. É esse mecanismo combinatório que permite a existência de uma classe tão ampla de opióides e projetos moleculares, cada um com seu próprio perfil de efeito único. Sua estrutura molecular individual também é responsável por sua diferente duração de ação, em que a degradação metabólica (como a N-desalquilação) é responsável pelo metabolismo dos opióides.

Seletividade funcional[editar | editar código-fonte]

Uma nova estratégia de desenvolvimento de drogas leva em consideração a transdução do sinal do receptor . Essa estratégia visa aumentar a ativação de vias de sinalização desejáveis, reduzindo o impacto em vias indesejáveis. Essa estratégia diferencial recebeu vários nomes, incluindo seletividade funcional e agonismo tendencioso. O primeiro opióide que foi intencionalmente concebido como um agonista tendencioso e colocado em avaliação clínica é a droga oliceridina . Apresenta atividade analgésica e efeitos adversos reduzidos. [54]

Classificação[editar | editar código-fonte]

Há várias classes amplas de opioides:[55]

  • Opiáceos naturais: alcalóides contidos na resina da papoila do ópio, principalmente morfina, codeína e tebaína, mas não papaverina e noscapina que têm um mecanismo de ação diferente; Os seguintes podem ser considerados opiáceos naturais: As folhas de Mitragyna speciosa (também conhecida como kratom) contêm alguns opióides de ocorrência natural, ativos através dos receptores Mu e Delta. A salvinorina A, encontrada naturalmente na planta Salvia divinorum, é um agonista do receptor kappa-opióide.[56]
  • Ésteres de opiáceos de morfina: ligeiramente alterados quimicamente, mas mais naturais que os semi-sintéticos, pois a maioria são pró-drogas de morfina, diacetilmorfina (diacetato de morfina; heroína), nicomorfina (dinicotinato de morfina), dipropanoilmorfina (dipropionato de morfina), desomorfina, acetilpropionilmorfina, dibenzoilmorfina, diacetildihidromorfina ;[57][58]
  • Opióides semi-sintéticos: criados a partir de opiáceos naturais ou ésteres de morfina, como hidromorfona, hidrocodona, oxicodona, oximorfona, etilmorfina e buprenorfina;
  • Opióides totalmente sintéticos: como fentanil, petidina, levorfanol, metadona, tramadol, tapentadol e dextropropoxifeno;
  • Peptídeos opióides endógenos, produzidos naturalmente no corpo, como endorfinas, encefalinas, dinorfinas e endomorfinas. A morfina e alguns outros opióides, que são produzidos em pequenas quantidades no corpo, estão incluídos nesta categoria.

Alcaloides e derivados do ópio

Opioides alcaloides

Fenantrenos que ocorrem naturalmente em (ópio):

  • Codeína
  • Morfina
  • Tebaína
  • Oripavina[59]

Preparações de alcalóides mistos de ópio, incluindo papaveretum, ainda são ocasionalmente usadas.

Ésteres de morfina

  • Diacetilmorfina (diacetato de morfina; heroína)
  • Nicomorfina (dinicotinato de morfina)
  • Dipropanoilmorfina (dipropionato de morfina)
  • Diacetildihidromorfina
  • Acetilpropionilmorfina
  • Desomorfina
  • Metildesorfina
  • Dibenzoilmorfina

Derivados de alcalóides semi-sintéticos

  • Buprenorfina
  • Etorfina
  • Hidrocodona
  • Hidromorfona
  • Oxicodona (vendida como OxyContin)
  • Oximorfona

Opioides antagonistas

  • Nalmefene
  • Naloxone
  • Naltrexone
  • Metilnaltrexona (A metilnaltrexona é apenas perifericamente ativa, pois não atravessa a barreira hematoencefálica em quantidades suficientes para ser centralmente ativa. Como tal, pode ser considerada a antítese da loperamida.)
  • Naloxegol (Naloxegol é apenas perifericamente ativo, pois não atravessa a barreira hematoencefálica em quantidades suficientes para ser ativo centralmente. Como tal, pode ser considerado a antítese da loperamida.)

Referências

  1. ↑ a b Offermanns S (2008). Encyclopedia of Molecular Pharmacology. Springer Science & Business Media. 1 2 ed. [S.l.: s.n.] ISBN 9783540389163. Em sentido estrito, os opiáceos são drogas derivadas do ópio e incluem os produtos naturais morfina, codeína, tebaína e muitos congêneres semi-sintéticos derivados deles. Em um sentido mais amplo, os opiáceos são drogas semelhantes à morfina com estruturas não peptídicas. O termo opiáceo é mais antigo e agora é cada vez mais substituído pelo termo opioide, que se aplica a qualquer substância, endógena ou sintética, peptídica ou não peptídica, que produz efeitos semelhantes aos da morfina por meio da ação sobre os receptores opioides. No original: In the strict sense, opiates are drugs derived from opium and include the natural products morphine, codeine, thebaine and many semi-synthetic congeners derived from them. In the wider sense, opiates are morphine-like drugs with non-peptidic structures. The older term opiates is now more and more replaced by the term opioids which applies to any substance, whether endogenous or synthetic, peptidic or non-peptidic, that produces morphine-like effects through action on opioid receptors. 
  2. ↑ «Opiáceos». www2.unifesp.br. Departamento de Psicobiologia – UNIFESP/EPM. Consultado em 18 de agosto de 2020. Os opioides incluem tanto drogas opiáceas naturais, quanto as drogas sintéticas relacionadas, como a meperidina e a metadona. Os opiáceos são substâncias derivadas da papoula. A codeína e a morfina são derivadas do ópio, e a partir destas produz-se a heroína. 
  3. ↑ Hemmings, Hugh C.; Egan, Talmage D. (2013). Pharmacology and Physiology for Anesthesia: Foundations and Clinical Application: Expert Consult - Online and Print (em inglês). [S.l.]: Elsevier Health Sciences. p. 253. ISBN 1437716792. Opiáceo é o termo mais antigo, classicamente usado em farmacologia, para designar qualquer droga derivada do ópio. Opioide, um termo mais recente, é aplicado a todas as substâncias, naturais ou sintéticas, que se ligam a receptores opioides (incluindo a|antagonistas). No original: Opiate is the older term classically used in pharmacology to mean a drug derived from opium. Opioid, a more modern term, is used to designate all substances, both natural and synthetic, that bind to opioid receptors (including antagonists). 
  4. ↑ a b Stromgaard, Kristian; Krogsgaard-Larsen, Povl; Madsen, Ulf, eds. (7 de outubro de 2009). «Textbook of Drug Design and Discovery». doi:10.1201/9781439882405. Consultado em 5 de setembro de 2022 
  5. ↑ West, Gary; Heard, Darryl; Caulkett, Nigel, eds. (25 de agosto de 2014). Zoo Animal and Wildlife Immobilization and Anesthesia (em inglês). Ames, USA: John Wiley & Sons, Inc. 
  6. ↑ Sterken, Joeri; Troubleyn, Joris; Gasthuys, Frank; Maes, Viviane; Diltoer, Mark; Verborgh, Christian (outubro de 2004). «Intentional overdose of Large Animal Immobilon:». European Journal of Emergency Medicine (em inglês) (5): 298–301. ISSN 0969-9546. doi:10.1097/00063110-200410000-00013. Consultado em 5 de setembro de 2022 
  7. ↑ Lembke, Anna (2016). Drug dealer, MD : how doctors were duped, patients got hooked, and why it's so hard to stop. Baltimore: [s.n.] OCLC 944408451 
  8. ↑ body., United States. Substance Abuse and Mental Health Services Administration, issuing body. Centers for Disease Control and Prevention (U.S.), issuing. Dangerous drug interactions. [S.l.: s.n.] OCLC 1267977594 
  9. ↑ «Food and Drug Administration Requires Strong Warnings for Opioid Analgesics, Prescription Opioid Cough Products, and Benzodiazepine Labeling Related to Serious Risks and Death From Combined Use». Journal of Pain & Palliative Care Pharmacotherapy (4): 298–299. Outubro de 2016. ISSN 1536-0288. doi:10.1080/15360288.2016.1241336. Consultado em 5 de setembro de 2022 
  10. ↑ «Estado y análisis de tendencias de los mercados de drogas ilícitas». UN. 11 de abril de 2019: 31–184. ISBN 978-92-1-003997-0. Consultado em 17 de julho de 2023 
  11. ↑ McCarberg, Bill H. (março de 2011). «Pain Management in Primary Care: Strategies to Mitigate Opioid Misuse, Abuse, and Diversion». Postgraduate Medicine (em inglês) (2): 119–130. ISSN 0032-5481. doi:10.3810/pgm.2011.03.2270. Consultado em 17 de julho de 2023 
  12. ↑ Davies PS, D'Arcy YM (26 de setembro de 2012). Compact Clinical Guide to Cancer Pain Management: An Evidence-Based Approach for Nurses. Springer Publishing Company. [S.l.: s.n.] ISBN 9780826109743 
  13. ↑ Freye E (2008). «Part II. Mechanism of action of opioids and clinical effects». Opioids in Medicine: A Comprehensive Review on the Mode of Action and the Use of Analgesics in Different Clinical Pain States. Springer Science & Business Media. [S.l.: s.n.] ISBN 9781402059476. Opiáceo é um termo específico usado para descrever drogas (naturais e semissintéticas) derivadas da papoula do ópio. Por exemplo, a morfina é um opiáceo, mas a metadona (uma droga totalmente sintética) não é. Opioide é um termo geral que inclui drogas naturais, semissintéticas e sintéticas, que produzem seus efeitos combinando-se com os receptores opioides e são antagonizados competitivamente pela nalaxona. Neste contexto, o termo opioide refere-se a agonistas opioides, antagonistas opioides, peptídeos opioides e receptores opioides. No original: Opiate is a specific term that is used to describe drugs (natural and semi-synthetic) derived from the juice of the opium poppy. For example morphine is an opiate but methadone (a completely synthetic drug) is not. Opioid is a general term that includes naturally occurring, semi-synthetic, and synthetic drugs, which produce their effects by combining with opioid receptors and are competitively antagonized by nalaxone. In this context the term opioid refers to opioid agonists, opioid antagonists, opioid peptides, and opioid receptors. 
  14. ↑ «21 U.S. Code § 802 – Definitions». LII / Legal Information Institute. Consultado em 12 de fevereiro de 2016 
  15. ↑ «Definition of NARCOTIC». www.merriam-webster.com. Consultado em 12 de fevereiro de 2016 
  16. ↑ a b «Evitando a depressão respiratória por opioides»  Por Bruno Lagoeiro. PEBMED, 24 de setembro de 2015.
  17. ↑ Moore, R Andrew; Wiffen, Philip J; Derry, Sheena; Maguire, Terry; Roy, Yvonne M; Tyrrell, Laila (4 de novembro de 2015). «Non-prescription (OTC) oral analgesics for acute pain - an overview of Cochrane reviews». Cochrane Database of Systematic Reviews. ISSN 1465-1858. doi:10.1002/14651858.cd010794.pub2. Consultado em 5 de setembro de 2022 
  18. ↑ a b Fleisher, Gary; Ludwig, Stephen (julho de 2010). «Tribute to Dr Leonard Swischuck». Pediatric Emergency Care (7). 469 páginas. ISSN 0749-5161. doi:10.1097/pec.0b013e3181e858f6. Consultado em 5 de setembro de 2022 
  19. ↑ Alexander, G. Caleb; Kruszewski, Stefan P.; Webster, Daniel W. (14 de novembro de 2012). «Rethinking Opioid Prescribing to Protect Patient Safety and Public Health». JAMA (em inglês) (18). 1865 páginas. ISSN 0098-7484. doi:10.1001/jama.2012.14282. Consultado em 5 de setembro de 2022 
  20. ↑ Mohamadi, Amin; Chan, Jimmy J.; Lian, Jayson; Wright, Casey L.; Marin, Arden M.; Rodriguez, Edward K.; von Keudell, Arvind; Nazarian, Ara (1 de agosto de 2018). «Risk Factors and Pooled Rate of Prolonged Opioid Use Following Trauma or Surgery: A Systematic Review and Meta-(Regression) Analysis». Journal of Bone and Joint Surgery (em inglês) (15): 1332–1340. ISSN 0021-9355. doi:10.2106/JBJS.17.01239. Consultado em 5 de setembro de 2022 
  21. ↑ McNicol, Ewan D; Strassels, Scott; Goudas, Leonidas; Lau, Joseph; Carr, Daniel B (20 de abril de 2005). The Cochrane Collaboration, ed. «NSAIDS or paracetamol, alone or combined with opioids, for cancer pain». Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd (em inglês): CD005180. doi:10.1002/14651858.cd005180. Consultado em 5 de setembro de 2022 
  22. ↑ Painter, Jacob T.; Crofford, Leslie J. (março de 2013). «Chronic Opioid Use in Fibromyalgia Syndrome: A Clinical Review». Journal of Clinical Rheumatology (em inglês) (2): 72–77. ISSN 1076-1608. doi:10.1097/RHU.0b013e3182863447. Consultado em 5 de setembro de 2022 
  23. ↑ a b Avitzur, Orly (21 de fevereiro de 2013). «CHOOSING WISELY». Neurology Today (4). 1 páginas. ISSN 1533-7006. doi:10.1097/01.nt.0000427566.21364.d4. Consultado em 5 de setembro de 2022 
  24. ↑ McNicol, Ewan D; Midbari, Ayelet; Eisenberg, Elon (29 de agosto de 2013). «Opioids for neuropathic pain». Cochrane Database of Systematic Reviews. ISSN 1465-1858. doi:10.1002/14651858.cd006146.pub2. Consultado em 5 de setembro de 2022 
  25. ↑ a b c Loder, Elizabeth; Weizenbaum, Emma; Frishberg, Benjamin; Silberstein, Stephen (29 de outubro de 2013). «Choosing Wisely in Headache Medicine: The American Headache Society's List of Five Things Physicians and Patients Should Question». Headache: The Journal of Head and Face Pain (10): 1651–1659. ISSN 0017-8748. doi:10.1111/head.12233. Consultado em 5 de setembro de 2022 
  26. ↑ Manchikanti, Laxmaiah (14 de julho de 2012). «Opioid Epidemic in the United States». July 2012 (3S;7): ES9–ES38. ISSN 2150-1149. doi:10.36076/ppj.2012/15/es9. Consultado em 5 de setembro de 2022 
  27. ↑ Chou, Roger; Ballantyne, Jane C.; Fanciullo, Gilbert J.; Fine, Perry G.; Miaskowski, Christine (fevereiro de 2009). «Research Gaps on Use of Opioids for Chronic Noncancer Pain: Findings From a Review of the Evidence for an American Pain Society and American Academy of Pain Medicine Clinical Practice Guideline». The Journal of Pain (em inglês) (2): 147–159.e15. doi:10.1016/j.jpain.2008.10.007. Consultado em 5 de setembro de 2022 
  28. ↑ Kissin, Igor (julho de 2013). «Long-term opioid treatment of chronic nonmalignant pain: unproven efficacy and neglected safety?». Journal of Pain Research. 513 páginas. ISSN 1178-7090. doi:10.2147/jpr.s47182. Consultado em 5 de setembro de 2022 
  29. ↑ Gomes, Tara; Juurlink, David; Moineddin, Rahim; Gozdyra, Piotr; Dhalla, Irfan; Paterson, Michael; Mamdani, Muhammad (1 de julho de 2012). «Prescribing of opioids and opioid-related mortality in Ontario: 2004 - 2006». Consultado em 5 de setembro de 2022 
  30. ↑ Marret, E.; Beloeil, H.; Lejus, C. (março de 2009). «Quels bénéfices et risques liés à l'utilisation des analgésiques non morphiniques en association aux morphiniques ?». Annales Françaises d'Anesthésie et de Réanimation (em francês) (3): e135–e151. doi:10.1016/j.annfar.2009.01.006. Consultado em 5 de setembro de 2022 
  31. ↑ Buccelletti, Francesco; Galiuto, Leonarda; Marsiliani, Davide; Iacomini, Paolo; Mattogno, Pierpaolo; Carroccia, Annarita; Cordischi, Chiara; Antonini, Simone; Fedele, Elisa (23 de maio de 2012). «Comparison of diagnostic accuracy between three different rules of interpreting high sensitivity troponin T results». Internal and Emergency Medicine (4): 365–370. ISSN 1828-0447. doi:10.1007/s11739-012-0787-8. Consultado em 5 de setembro de 2022 
  32. ↑ Parthvi, Rukma; Agrawal, Abhinav; Khanijo, Sameer; Tsegaye, Adey; Talwar, Arunabh (maio de 2019). «Acute Opiate Overdose: An Update on Management Strategies in Emergency Department and Critical Care Unit». American Journal of Therapeutics (em inglês) (3): e380–e387. ISSN 1075-2765. doi:10.1097/MJT.0000000000000681. Consultado em 5 de setembro de 2022 
  33. ↑ de Knegt, Nanda Cécile (2018). «Pain in Older Adults with Intellectual Disabilities». Cham: Springer International Publishing: 73–82. ISBN 978-3-319-71693-0. Consultado em 5 de setembro de 2022 
  34. ↑ Buckeridge, David; Huang, Allen; Hanley, James; Kelome, Armel; Reidel, Kristen; Verma, Aman; Winslade, Nancy; Tamblyn, Robyn (setembro de 2010). «Risk of Injury Associated with Opioid Use in Older Adults: INJURY RELATED TO OPIOID USE». Journal of the American Geriatrics Society (em inglês) (9): 1664–1670. doi:10.1111/j.1532-5415.2010.03015.x. Consultado em 5 de setembro de 2022 
  35. ↑ Lee, Won Hyung (2004). «Use of Opioid Analgesics for the Management of Chronic Noncancer Pain». The Korean Journal of Pain (Suppl): S88. ISSN 1226-2579. doi:10.3344/kjp.2004.17.s.s88. Consultado em 5 de setembro de 2022 
  36. ↑ Stephens, William (1 de janeiro de 1958). «November 23. Monday». Oxford University Press. Consultado em 5 de setembro de 2022 
  37. ↑ Noble, Meredith; Treadwell, Jonathan R; Tregear, Stephen J; Coates, Vivian H; Wiffen, Philip J; Akafomo, Clarisse; Schoelles, Karen M (18 de julho de 2007). «Long-term opioid management for chronic noncancer pain». Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd. Cochrane Database of Systematic Reviews. Consultado em 5 de setembro de 2022 
  38. ↑ Pradhan, A. A. A.; Walwyn, W.; Nozaki, C.; Filliol, D.; Erbs, E.; Matifas, A.; Evans, C.; Kieffer, B. L. (8 de dezembro de 2010). «Ligand-Directed Trafficking of the  -Opioid Receptor In Vivo: Two Paths Toward Analgesic Tolerance». Journal of Neuroscience (49): 16459–16468. ISSN 0270-6474. doi:10.1523/jneurosci.3748-10.2010. Consultado em 5 de setembro de 2022 
  39. ↑ Santillán, R.; Maestre, J. M.; Hurlé, M. A.; Flórez, J. (julho de 1994). «Enhancement of opiate analgesia by nimodipine in cancer patients chronically treated with morphine: a preliminary report». Pain (em inglês) (1): 129–132. ISSN 0304-3959. doi:10.1016/0304-3959(94)90192-9. Consultado em 5 de setembro de 2022 
  40. ↑ Santillán, Rosa; Hurlé, María A; Armijo, Juan A; de los Mozos, Rosario; Flórez, Jesús (maio de 1998). «Nimodipine-enhanced opiate analgesia in cancer patients requiring morphine dose escalation: a double-blind, placebo-controlled study:». Pain (em inglês) (1): 17–26. ISSN 0304-3959. doi:10.1016/S0304-3959(98)00019-0. Consultado em 5 de setembro de 2022 
  41. ↑ Smith, F (fevereiro de 1999). «Involvement of Intracellular Calcium in Morphine Tolerance in Mice». Pharmacology Biochemistry and Behavior (2): 381–388. doi:10.1016/S0091-3057(98)00168-3. Consultado em 5 de setembro de 2022 
  42. ↑ McCarthy, Robert J.; Kroin, Jeffrey S.; Tuman, Kenneth J.; Penn, Richard D.; Ivankovich, Anthony D. (abril de 1998). «Antinociceptive Potentiation and Attenuation of Tolerance by Intrathecal Co-Infusion of Magnesium Sulfate and Morphine in Rats». Anesthesia & Analgesia (4): 830–836. ISSN 0003-2999. doi:10.1213/00000539-199804000-00028. Consultado em 5 de setembro de 2022 
  43. ↑ Morrison, A.P.; Hunter, J.M.; Halpern, S.H.; Banerjee, A. (maio de 2013). «Effect of intrathecal magnesium in the presence or absence of local anaesthetic with and without lipophilic opioids: a systematic review and meta-analysis». British Journal of Anaesthesia (5): 702–712. ISSN 0007-0912. doi:10.1093/bja/aet064. Consultado em 5 de setembro de 2022 
  44. ↑ Larson, Alice A; Kovács, Katalin J; Spartz, Angela K (novembro de 2000). «Intrathecal Zn2+ attenuates morphine antinociception and the development of acute tolerance». European Journal of Pharmacology (em inglês) (3): 267–272. doi:10.1016/S0014-2999(00)00715-9. Consultado em 5 de setembro de 2022 
  45. ↑ Fidecka, Sylwia; Mandryk, Marcin; Bocheński, Marcin (1 de janeiro de 2009). «The role of adenosine system in the memantine-induced motor activity in mice». Annales UMCS, Pharmacia (1): 141–148. ISSN 0867-0609. doi:10.2478/v10080-008-0169-8. Consultado em 5 de setembro de 2022 
  46. ↑ McCleane, Gary J. (maio de 2003). «The Cholecystokinin Antagonist Proglumide Enhances the Analgesic Effect of Dihydrocodeine:». The Clinical Journal of Pain (em inglês) (3): 200–201. ISSN 0749-8047. doi:10.1097/00002508-200305000-00008. Consultado em 5 de setembro de 2022 
  47. ↑ Watkins, L. R.; Kinscheck, I, B.; Mayer, D. J. (27 de abril de 1984). «Potentiation of Opiate Analgesia and Apparent Reversal of Morphine Tolerance by Proglumide». Science (4647): 395–396. ISSN 0036-8075. doi:10.1126/science.6546809. Consultado em 5 de setembro de 2022 
  48. ↑ Ledeboer, Annemarie; Hutchinson, Mark R; Watkins, Linda R; Johnson, Kirk W (julho de 2007). «Ibudilast (AV-411): a new class therapeutic candidate for neuropathic pain and opioid withdrawal syndromes». Expert Opinion on Investigational Drugs (em inglês) (7): 935–950. ISSN 1354-3784. doi:10.1517/13543784.16.7.935. Consultado em 5 de setembro de 2022 
  49. ↑ Oxford textbook of palliative medicine. Derek Doyle 3rd ed ed. Oxford: Oxford University Press. 2004. OCLC 51316043 
  50. ↑ Hermann, Derik; Klages, Eckard; Welzel, Helga; Mann, Karl; Croissant, Bernhard (junho de 2005). «Low efficacy of non-opioid drugs in opioid withdrawal symptoms». Addiction Biology (em inglês) (2): 165–169. doi:10.1080/13556210500123514. Consultado em 5 de setembro de 2022 
  51. ↑ Brown, Thomas Kingsley. «Ibogaine in the Treatment of Substance Dependence». Current Drug Abuse Reviews (em inglês) (1): 3–16. doi:10.2174/15672050113109990001. Consultado em 5 de setembro de 2022 
  52. ↑ Duceppe, Marc-Alexandre; Perreault, Marc M.; Frenette, Anne Julie; Burry, Lisa D.; Rico, Philippe; Lavoie, Annie; Gélinas, Céline; Mehta, Sangeeta; Dagenais, Maryse (19 de dezembro de 2018). «Frequency, risk factors and symptomatology of iatrogenic withdrawal from opioids and benzodiazepines in critically Ill neonates, children and adults: A systematic review of clinical studies». Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics (2): 148–156. ISSN 0269-4727. doi:10.1111/jcpt.12787. Consultado em 5 de setembro de 2022 
  53. ↑ Gudin, Jeffrey A.; Mogali, Shanthi; Jones, Jermaine D.; Comer, Sandra D. (julho de 2013). «Risks, Management, and Monitoring of Combination Opioid, Benzodiazepines, and/or Alcohol Use». Postgraduate Medicine (em inglês) (4): 115–130. ISSN 0032-5481. doi:10.3810/pgm.2013.07.2684. Consultado em 17 de julho de 2023 
  54. ↑ DeWire, Scott M.; Yamashita, Dennis S.; Rominger, David H.; Liu, Guodong; Cowan, Conrad L.; Graczyk, Thomas M.; Chen, Xiao-Tao; Pitis, Philip M.; Gotchev, Dimitar (março de 2013). «A G Protein-Biased Ligand at the μ -Opioid Receptor Is Potently Analgesic with Reduced Gastrointestinal and Respiratory Dysfunction Compared with Morphine». Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (em inglês) (3): 708–717. ISSN 0022-3565. doi:10.1124/jpet.112.201616. Consultado em 17 de julho de 2023 
  55. ↑ [Science Daily. Retrieved 25 June 2021. «""opioid drug"»] Verifique valor |url= (ajuda) 
  56. ↑ Roth, Bryan L.; Baner, Karen; Westkaemper, Richard; Siebert, Daniel; Rice, Kenner C.; Steinberg, SeAnna; Ernsberger, Paul; Rothman, Richard B. (21 de agosto de 2002). «Salvinorin A: A potent naturally occurring nonnitrogenous κ opioid selective agonist». Proceedings of the National Academy of Sciences (18): 11934–11939. ISSN 0027-8424. doi:10.1073/pnas.182234399. Consultado em 5 de setembro de 2022 
  57. ↑ MORI, MASA-AKI; OGURI, KAZUTA; TOSHIMURA, HIDETOSHI; KAMATA, OSAMU (1973). «Synthesis and Pharmacological Effect of Morphine Phosphate Esters». YAKUGAKU ZASSHI (10): 1302–1307. ISSN 0031-6903. doi:10.1248/yakushi1947.93.10_1302. Consultado em 5 de setembro de 2022 
  58. ↑ «Opioids, Effects of Systemic Morphine on Evoked Pain». Berlin/Heidelberg: Springer-Verlag. SpringerReference. Consultado em 5 de setembro de 2022 
  59. ↑ Odell, Luke R.; Skopec, Jana; McCluskey, Adam (março de 2008). «Isolation and identification of unique marker compounds from the Tasmanian poppy Papaver somniferum N.». Forensic Science International (em inglês) (2-3): 202–208. doi:10.1016/j.forsciint.2007.07.002. Consultado em 5 de setembro de 2022 

Ligações externas[editar | editar código-fonte]

Obtida de "https://pt.wikipedia.org/w/index.php?title=Opioide&oldid=66270902"