Glutamato desidrogenase

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Glutamato desidrogenase (GLDH)
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Número EC 1.4.1.2
Número CAS 9001-46-1--
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Glutamato desidrogenase [NAD(P)+]
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Número EC 1.4.1.3
Número CAS 9029-12-3--
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Glutamato desidrogenase (NADP+)
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Número EC 1.4.1.4
Número CAS 9029-11-2--
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Glutamato desidrogenase (GLDH, GDH) é uma enzima observada tanto em mitocôndrias procariontes quanto em eucariotos. A reação acima também produz amônia, que em eucariotos é processada canonicamente como substrato no ciclo da ureia. Normalmente, a reação de α-cetoglutarato a glutamato não ocorre em mamíferos, pois o equilíbrio da glutamato desidrogenase favorece a produção de amônia e α-cetoglutarato. A glutamato desidrogenase também tem uma afinidade muito baixa pela amônia (alta constante de Michaelis de aproximadamente 1 mM), e, portanto, níveis tóxicos de amônia teriam que estar presentes no corpo para que a reação inversa ocorresse (isto é, α-cetoglutarato e amônia a glutamato e NAD(P)+). No entanto, no cérebro, a relação NAD+/NADH nas mitocôndrias cerebrais estimula a desaminação oxidativa (i.e. glutamato a α-cetoglutarato e amônia).[1] Nas bactérias, a amônia é assimilada a aminoácidos via glutamato e aminotransferases.[2] Nas plantas, a enzima pode funcionar em qualquer direção, dependendo do ambiente e do estresse.[3][4] Plantas transgênicas que expressam GLDHs microbianas são melhoradas em tolerância a herbicidas, déficit hídrico e infecções por patógenos.[5] Eles são mais valiosos nutricionalmente.[6]

A enzima representa um elo chave entre rotas catabólicas e anabólicas, e é, portanto, onipresente em eucariotos. Em humanos, os genes relevantes são chamados GLUD1 (glutamato desidrogenase 1) e GLUD2 (glutamato desidrogenase 2), e também há pelo menos 8 GLDH pseudogenes no genoma humano também, provavelmente refletindo influências microbianas na evolução dos eucariotos.

Aplicação clínica[editar | editar código-fonte]

GLDH pode ser medido em um laboratório médico para avaliar a função hepática.[7][8][9] Elevados níveis de GLDH no soro sanguíneo indicam lesão hepática e GLDH desempenha um papel importante no diagnóstico diferencial de doença hepática, especialmente em combinação com aminotransferases.[10][11] GLDH está localizado na mitocôndria, portanto, praticamente nenhuma é liberada em doenças inflamatórias generalizadas do fígado, como hepatites virais.[12] Doenças hepáticas nas quais a necrose de hepatócitos é o evento predominante, como lesão hepática tóxica ou doença hepática hipóxica, são caracterizadas por níveis séricos elevados de GLDH.[13] GLDH é importante para distinguir entre hepatite viral aguda e necrose hepática tóxica aguda ou doença hepática hipóxica aguda, particularmente no caso de lesão hepática com aminotransferases muito altas.[14] Em ensaios clínicos, GLDH pode servir como medida para a segurança de um medicamento.[15][16]

O imunoensaio enzimático (IEE) para glutamato desidrogenase (GDH) pode ser usado como ferramenta de triagem para pacientes com infecção por Clostridioides difficile. A enzima é expressa constitutivamente pela maioria das cepas de C. diff e, portanto, pode ser facilmente detectada nas fezes. O diagnóstico é geralmente confirmado com um IEE de acompanhamento para toxinas C. diff A e B.[17][18][19][20]

Cofatores[editar | editar código-fonte]

NAD+ (ou NADP+) é um cofator para a reação da glutamato desidrogenase, produzindo α-cetoglutarato e amônio como um subproduto.[4][21]

Baseado em qual cofator é usado, as enzimas glutamato desidrogenase são divididas nas seguintes três classes:[22][23][24]

  • EC 1.4.1.2: L-glutamato + H2O + NAD+ 2-oxoglutarato + NH3 + NADH + H+
  • EC 1.4.1.3: L-glutamato + H2O + NAD(P)+ 2-oxoglutarato + NH3 + NAD(P)H + H+
  • EC 1.4.1.4: L-glutamato + H2O + NADP+ 2-oxoglutarato + NH3 + NADPH + H+

Papel no fluxo de nitrogênio[editar | editar código-fonte]

A incorporação de amônia em animais e micróbios ocorre através das ações da glutamato desidrogenase e glutamina sintase. O glutamato desempenha o papel central no fluxo de nitrogênio em mamífero e micróbios, servindo tanto como um doador de nitrogênio quanto um aceptor de nitrogênio.[25][26][27]

Regulação da glutamato deidrogenase[editar | editar código-fonte]

Em humanos, a atividade de glutamato deidrogenase é controlado através ribosilação de ADP, uma modificação covalente realizada pelo gene sirt4. Este regulamento é relaxado em resposta a restrição calórica e baixa glicose sanguínea. Nessas circunstâncias, a atividade da glutamato desidrogenase é aumentada para aumentar a quantidade de α-cetoglutarato produzida, que pode ser usada para fornecer energia ao ser usada no ciclo do ácido cítrico para finalmente produzir ATP.[28][29]

Referências

  1. ↑ McKenna, MC; Ferreira, GC (2016). «Enzyme Complexes Important for the Glutamate-Glutamine Cycle». Advances in Neurobiology. 13: 59–98. ISBN 978-3-319-45094-0. PMID 27885627. doi:10.1007/978-3-319-45096-4_4 
  2. ↑ Lightfoot, DA; Baron, AJ; Wootton, JC (maio de 1988). «Expression of the Escherichia coli glutamate dehydrogenase gene in the cyanobacterium Synechococcus PCC6301 causes ammonium tolerance». Plant Molecular Biology. 11 (3): 335–44. PMID 24272346. doi:10.1007/BF00027390 
  3. ↑ Mungur, R; Glass, AD; Goodenow, DB; Lightfoot, DA (junho de 2005). «Metabolite fingerprinting in transgenic Nicotiana tabacum altered by the Escherichia coli glutamate dehydrogenase gene». Journal of Biomedicine & Biotechnology. 2005 (2): 198–214. PMC 1184043Acessível livremente. PMID 16046826. doi:10.1155/JBB.2005.198 
  4. ↑ a b Grabowska A, Nowicki M, Kwinta J (2011). «Glutamate dehydrogenase of the germinating triticale seeds: gene expression, activity distribution and kinetic characteristics». Acta Physiol. Plant. 33 (5): 1981–90. doi:10.1007/s11738-011-0801-1Acessível livremente 
  5. ↑ Lightfoot DA, Bernhardt K, Mungur R, Nolte S, Ameziane R, Colter A, Jones K, Iqbal MJ, Varsa E, Young B (2007). «Improved drought tolerance of transgenic Zea mays plants that express the glutamate dehydrogenase gene (gdhA) of E. coli». Euphytica. 156 (1–2): 103–116. doi:10.1007/s10681-007-9357-y 
  6. ↑ Lightfoot DA (2009). «Genes for use in improving nitrogen use efficiency in crops». In: Wood, Andrew; Matthew A. Jenks. Genes for Plant Abiotic Stress. [S.l.]: Wiley-Blackwell. pp. 167–182. ISBN 978-0-8138-1502-2 
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  10. ↑ Matej Kravos, Ivan Malešič, Glutamate Dehydrogenase as a Marker of Alcohol Dependence, Alcohol and Alcoholism, Volume 45, Issue 1, January-February 2010, Pages 39–44.
  11. ↑ YANG, W.; HUA MAO, I.; FERRE, J.E. et al Plasma aspartate aminotransferase (AST), glutamate dehydrogenase (GLDH) and gamma-glutamyltranspeptidase (GGT) activities in water buffaloes with experimental subclinical fasciolosis. Vet. Parasitol., v.78, p.129-136, 1998.
  12. ↑ Church RJ, Schomaker SJ, Eaddy JS, Boucher GG, Kreeger JM, Aubrecht J, Watkins PB. Glutamate dehydrogenase as a biomarker for mitotoxicity; insights from furosemide hepatotoxicity in the mouse. PLoS One. 2020 Oct 9;15(10):e0240562. doi: 10.1371/journal.pone.0240562. PMID: 33035276; PMCID: PMC7546462.
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