Dantrolene

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Dantrolene
Alerta sobre risco à saúde
Dantrolene Tanaka et al.svg
Nome IUPAC 1-{[5-(4-nitrofenil)-2-furil]metilidenoamino}
imidazolidina-2,4-diona
Identificadores
Número CAS 7261-97-4
PubChem 2952
DrugBank DB01219
Código ATC M03CA01
Farmacologia
Biodisponibilidade 70%
Exceto onde denotado, os dados referem-se a
materiais sob condições normais de temperatura e pressão

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Alerta sobre risco à saúde.

Dantrolene sódico é um relaxante muscular que age através da abolição de acoplamento excitação-contração nas células musculares, provavelmente por ação do receptor de rianodina. É o único tratamento específico e eficaz para a hipertermia maligna, um distúrbio raro que ameaça a vida desencadeada por anestesia geral. É também usado no tratamento da síndrome neuroléptica maligna, espasticidade muscular (por exemplo, após acidentes vasculares cerebrais, em paraplegia, paralisia cerebral ou pacientes com esclerose múltipla), intoxicação de 3,4-metilenodioximetanfetamina ("ecstasy"), síndrome da serotonina, e envenenamento de 2,4-Dinitrofenol.[1] É comercializado pela JHP Pharmaceuticals LLC como Dantrolen (na América do Norte) e pela Norgine BV como Dantrolen, Dantamacrin, ou Dantrolen (na Europa).

História[editar | editar código-fonte]

Dantroleno foi descrito pela primeira vez nos periódicos científicos, em 1967, como um dos vários derivados de hidantoína propostos como uma nova classe de relaxante muscular.[2] Dantrolene foi extensivamente melhor desenvolvimento, e sua ação sobre o músculo esquelético foi descrita em detalhes em 1973.[3]

Foi amplamente utilizado no tratamento da espasticidade antes da sua eficácia no tratamento de hipertermia maligna ser descoberta pelo anestesista sul africano Gaisford Harrison e relatado em um artigo de referência em 1975 publicado no British Journal of Anaesthesia.[4] Harrison induziu experimentalmente hipertermia maligna com anestesia geral inalatória, em suínos geneticamente suscetíveis, e obteve uma taxa de sobrevivência de 87,5 por cento, onde sete dos seus oito experimentos sobreviveram após a administração intravenosa de dantrolene. A eficácia do dantrolene em humanos foi posteriormente confirmada em um grande estudo multicêntrico publicado em 1982,[5] e confirmado epidemiologicamente em 1993.[6] Antes do dantrolene, o único tratamento disponível para a hipertermia maligna era a procaína, que foi associada a uma taxa de mortalidade de 60 por cento em modelos animais.[4]

Mecanismo de ação[editar | editar código-fonte]

Dantroleno deprime acoplamento de excitação-contração do músculo esquelético através da ligação ao receptor de rianodina, e a diminuição da concentração de cálcio intracelular livre.[1]

Química[editar | editar código-fonte]

Fórmula esquelética de azumolene. O átomo de bromo substituindo o grupo de nitro encontrado no dantrolene pode ser visto no lado esquerdo.

Quimicamente é um derivado de hidantoína, mas não apresenta atividade antiepiléptica tais como outros derivados da hidantoína assim como fenitoína.[1]

A fraca solubilidade em água de dantroleno leva a certas dificuldades na sua utilização.[1][7] Um análogo mais solúvel em água de dantrolene, azumolene, está em desenvolvimento para indicações semelhantes.[7] Azumolene tem um resíduo de bromo, em vez do grupo de nitro encontrado em dantroleno, e é 30 vezes mais solúvel em água.[1]

Referências

  1. a b c d e Krause T, Gerbershagen MU, Fiege M, Weisshorn R, Wappler F (2004). «Dantrolene – a review of its pharmacology, therapeutic use and new developments». Anaesthesia. 59 (4): 364–73. PMID 15023108. doi:10.1111/j.1365-2044.2004.03658.x 
  2. Snyder HR, Davis CS, Bickerton RK, Halliday RP (1967). «1-[(5-arylfurfurylidene)amino]hydantoins. A new class of muscle relaxants». J Med Chem (em inglês). 10 (5): 807–10. PMID 6048486. doi:10.1021/jm00317a011 
  3. Ellis KO, Castellion AW, Honkomp LJ, Wessels FL, Carpenter JE, Halliday RP (1973). «Dantrolene, a direct acting skeletal muscle relaxant». J Pharm Sci. 62 (6): 948–51. PMID 4712630. doi:10.1002/jps.2600620619 
  4. a b Harrison GG (1975). «Control of the malignant hyperpyrexic syndrome in MHS swine by dantrolene sodium». Br J Anaesth. 47 (1): 62–5. PMID 1148076. doi:10.1093/bja/47.1.62  Uma reedição do artigo, que se tornou um "Citation Classic", está disponível em Br J Anaesth 81 (4): 626–9. PMID 9924249 (texto completo livre).
  5. Kolb ME, Horne ML, Martz R (1982). «Dantrolene in human malignant hyperthermia». Anesthesiology. 56 (4): 254–62. PMID 7039419. doi:10.1097/00000542-198204000-00005 
  6. Strazis KP, Fox AW (1993). «Malignant hyperthermia: review of published cases». Anesth Analg. 77 (3): 297–304. doi:10.1213/00000539-199377020-00014 
  7. a b Sudo RT, Carmo PL, Trachez MM, Zapata-Sudo G (2008). «Effects of azumolene on normal and malignant hyperthermia-susceptible skeletal muscle». Basic Clin Pharmacol Toxicol. 102 (3): 308–16. PMID 18047479. doi:10.1111/j.1742-7843.2007.00156.x