Onasemnogene abeparvovec

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Onasemnogene abeparvovec, vendido sob a marca Zolgensma, é um medicamento de terapia gênica usado para tratar a atrofia muscular espinhal (AME). Foi aprovado para crianças menores de dois anos em 2019.[1][2] É usado como uma injeção intravenosa única com pelo menos dois meses de corticosteroides.

Os efeitos colaterais comuns incluem vômitos e aumento de enzimas hepáticas.[2] Onasemnogene abeparvovec atua fornecendo uma nova cópia do gene que faz a proteína SMN humana.

Onasemnogene abeparvovec foi aprovado para uso médico nos Estados Unidos em 2019 e no Japão e na União Europeia em 2020.[2][1][3]

Uso médico[editar | editar código-fonte]

O onasemnogene abeparvovec é indicado para tratar a atrofia muscular espinhal (AME) ligada a uma mutação no gene do neurônio motor de sobrevivência 1 (SMN1),[4] uma doença genética diagnosticada predominantemente em crianças pequenas que causa perda progressiva da função muscular e frequentemente morte.

Em formulação intravenosa, é aprovado nos Estados Unidos para uso em crianças de até dois anos de idade com SMA, inclusive antes que os sintomas ocorram.[1]

Na União Europeia é indicado para o tratamento de:

  • pessoas com atrofia muscular espinhal no 5q (SMA) com uma mutação bialélica no gene SMN1 e um diagnóstico clínico de SMA Tipo 1, ou
  • pessoas com SMA 5q com uma mutação bialélica no gene SMN1 e até três cópias do gene SMN2.

O medicamento é usado com corticosteroides em um esforço para proteger o fígado.[2] O uso de corticosteroides é recomendado por pelo menos dois meses, começando na véspera da administração de onasemnogene abeparvovec. Se as anormalidades hepáticas persistirem, o uso de corticosteroides por mais tempo é recomendado.

Embora comercializado como um tratamento único para SMA, não se sabe por quanto tempo o transgene administrado por onasemnogene abeparvovec irá persistir nas pessoas. Como os neurônios motores não se replicam, espera-se que o transgene possa ter estabilidade a longo prazo.[5] 

Efeitos adversos[editar | editar código-fonte]

As reações adversas comuns podem incluir náuseas e aumento das enzimas hepáticas.[2] As reações adversas graves podem incluir problemas de fígado e plaquetas baixas. Níveis elevados transitórios de troponina-I cardíaca foram observados em ensaios clínicos; a importância clínica desses achados é desconhecida. No entanto, a toxicidade cardíaca foi observada em estudos com outros animais.

Como a medicação pode reduzir a contagem de plaquetas, pode ser necessário verificar as plaquetas antes de iniciar a medicação, a seguir semanalmente no primeiro mês e a cada duas semanas nos próximos dois meses até que o nível volte ao valor basal.[2] A função hepática deve ser monitorada por três meses após a administração.[6]

Mecanismo de ação[editar | editar código-fonte]

A SMA é uma doença neuromuscular causada por uma mutação no gene SMN1, que leva a uma diminuição da proteína SMN, uma proteína necessária para a sobrevivência dos neurônios motores. Onasemnogene abeparvovec é uma droga biológica que consiste em capsídeos do vírus AAV9 que contém uma transgene SMN1 junto com promotores sintéticos. Após a administração, o vetor viral AAV9 entrega o transgene SMN1 aos neurônios motores afetados, onde leva a um aumento na proteína SMN.

História[editar | editar código-fonte]

O Onasemnogene abeparvovec foi desenvolvido pela startup de biotecnologia americana AveXis, que foi adquirida pela Novartis em 2018,[7] com base no trabalho de Martine Barkats do Institut de Myologie na França.[8]

A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA concedeu o pedido de onasemnogene abeparvovec-xioi para fast track, terapia inovadora, revisão de prioridade e designações de medicamentos órfãos.[1] O FDA também concedeu ao fabricante um voucher de revisão prioritária para doenças pediátricas raras e concedeu a aprovação de Zolgensma à AveXis Inc.

Em junho de 2015, a Comissão Europeia concedeu a designação de órfão para o medicamento.[9] Em julho de 2019, o medicamento foi removido do programa de avaliação acelerada do Comitê de Medicamentos para Uso Humano (CHMP).[10]

Em maio de 2019, o onasemnogene abeparvovec recebeu a aprovação do FDA dos EUA como tratamento para crianças com menos de dois anos de idade.[1] Desde o final de 2019, o tratamento foi reembolsado em Israel[11] e no Catar.[12] Em março de 2020, o onasemnogene abeparvovec obteve a aprovação regulatória no Japão com o rótulo idêntico ao dos EUA.[3] Também em março de 2020, a Agência Europeia de Medicamentos recomendou uma autorização de comercialização condicional para uso em pessoas com SMA tipo 1 ou com qualquer tipo de SMA e não tendo mais do que três cópias do gene SMN2.[13] Em maio de 2020, Onasemnogene abeparvovec foi aprovado condicionalmente na Europa.[14]

Em agosto de 2020, o onasemnogene abeparvovec recebeu a aprovação regulatória no Brasil pela ANVISA, em caráter excepcional.[15][16]

Sociedade e cultura[editar | editar código-fonte]

Terminologia[editar | editar código-fonte]

Onasemnogene abeparvovec é o nome não proprietário internacional (DCI) e o nome adotado nos EUA (USAN).[17] O medicamento é conhecido pelo nome de composto AVXS-101 em países onde não é aprovado para comercialização.[carece de fontes?]

Custo[editar | editar código-fonte]

O medicamento tem um preço de tabela de 2,125 milhões de dólares por tratamento, tornando-se o medicamento mais caro do mundo.[18] Em seu primeiro trimestre, foram vendidos 160 milhões de dólares em medicamentos.[19]

No Japão, o medicamento foi disponibilizado pelo sistema público de saúde em 20 de maio de 2020, tornando-o o medicamento mais caro coberto pelo sistema público de saúde japonês.[20] O Conselho Médico do Seguro Social Central, responsável por aprovar a tabela de taxas universais de medicamentos no Japão, negociou com a Novartis Pharma e aprovou o medicamento por ¥167,077,222 (aprox. US$1,6 milhão em 2020) por paciente.[21][22]

Controvérsias[editar | editar código-fonte]

Nos meses que antecederam a aprovação do medicamento pelo FDA, um denunciante informou à Novartis que certos estudos do medicamento haviam sido sujeitos à manipulação de dados.[23] A Novartis demitiu dois executivos da AveXis que considerou responsáveis, mas informou ao FDA sobre a questão da integridade dos dados apenas em junho de 2019, um mês após a aprovação do medicamento. O atraso atraiu forte condenação do FDA.[24] Em outubro de 2019, a empresa admitiu não ter informado o FDA e a Agência Europeia de Medicamentos (EMA) por sete meses sobre os efeitos tóxicos da formulação intravenosa observados em animais de laboratório.[25] Devido ao problema de manipulação de dados, a EMA retirou a decisão de permitir uma avaliação acelerada do medicamento.[26]

Em dezembro de 2019, a Novartis anunciou que doaria 100 doses de onasemnogene abeparvovec por ano para crianças fora dos Estados Unidos por meio de uma loteria global. A decisão, que foi reivindicada pela Novartis como sendo baseada em uma recomendação de bioeticistas não identificados,[27] foi recebida com muitas críticas pela Comissão Europeia,[28] alguns reguladores de saúde europeus[29] e grupos de pacientes (por exemplo, o TreatSMA do Reino Unido e a SMA Europa) que o vêem como um fardo emocional, abaixo do ideal e eticamente questionável.[30] A Novartis não consultou familiares ou médicos antes de anunciar o programa.[31][32] Alan Regenberg, bioético do Instituto de Bioética Johns Hopkins Berman, disse que o esquema talvez seja o melhor disponível, uma vez que pode ser impossível estabelecer um prognóstico confiável para crianças menores de dois anos de idade. Também nem toda a comunidade SMA se opõe ao programa.

Pesquisa[editar | editar código-fonte]

AveXis está desenvolvendo uma formulação intratecal de onasemnogene abeparvovec; no entanto, os testes em humanos foram interrompidos pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA em outubro de 2019, devido à toxicidade animal observada.[19]

Referências

  1. a b c d e «FDA approves innovative gene therapy to treat pediatric patients with spinal muscular atrophy, a rare disease and leading genetic cause of infant mortality». U.S. Food and Drug Administration (FDA). 24 de maio de 2019. Consultado em 18 de novembro de 2019   Este artigo incorpora texto desta fonte, que está no domínio público.
  2. a b c d e f «Zolgensma- onasemnogene abeparvovec-xioi kit full prescribing information». DailyMed. 24 de maio de 2019. Consultado em 18 de novembro de 2019 
  3. a b «Novartis receives approval from Japanese Ministry of Health, Labour and Welfare for Zolgensma® the only gene therapy for patients with spinal muscular atrophy (SMA)». Novartis (em inglês). Consultado em 26 de setembro de 2020 
  4. «Zolgensma». U.S. Food and Drug Administration (FDA). 6 de agosto de 2019. Consultado em 1 de novembro de 2019   Este artigo incorpora texto desta fonte, que está no domínio público.
  5. «Novartis announces FDA filing acceptance and Priority Review of AVXS-101, a one-time treatment designed to address the genetic root cause of SMA Type 1». Novartis (em inglês). Consultado em 26 de setembro de 2020 
  6. Commissioner, Office of the (24 de março de 2020). «FDA approves innovative gene therapy to treat pediatric patients with spinal muscular atrophy, a rare disease and leading genetic cause of infant mortality». FDA (em inglês). Consultado em 26 de setembro de 2020 
  7. «Novartis successfully completes acquisition of AveXis, Inc.». Novartis (em inglês). Consultado em 26 de setembro de 2020 
  8. «AveXis receives FDA approval for Zolgensma, the first gene therapy for paediatric patients with SMA». SMA Europe. 25 de maio de 2015. Consultado em 25 de maio de 2019. This treatment was pioneered by Dr Martine Barkats, from the Institut de Myologie in France. 
  9. «EU/3/15/1509». European Medicines Agency. 17 de setembro de 2018. Consultado em 19 de novembro de 2019 
  10. «Novartis' Zolgensma Joins Growing List of Medicines to Lose Accelerated Assessment Status in EU». RAPS. Consultado em 19 de novembro de 2019 
  11. Julian, Hana Levi. «In First, World's Most Expensive Medicine Used to Treat Israeli Toddler». Consultado em 29 de março de 2020 
  12. «HMC implements innovative gene therapy to treat congenital spinal muscular atrophy». The Peninsula. 20 de novembro de 2019. Consultado em 29 de março de 2020 
  13. «New gene therapy to treat spinal muscular atrophy». European Medicines Agency. 27 de março de 2020. Consultado em 29 de março de 2020 
  14. «Global Novartis News Archive». Novartis (em inglês). Consultado em 26 de setembro de 2020 
  15. «Medicamento conhecido como mais caro do mundo recebe registro da Anvisa». G1. Consultado em 18 de agosto de 2020 
  16. «Anvisa autoriza registro do medicamento mais caro do mundo». Agência Brasil. 17 de agosto de 2020. Consultado em 26 de setembro de 2020 
  17. «Onasemnogene abeparvovec - AveXis - AdisInsight». adisinsight.springer.com. Consultado em 6 de outubro de 2018 
  18. Reuters (25 de maio de 2019). «$2.1m Novartis gene therapy to become world's most expensive drug». the Guardian (em inglês). Consultado em 26 de setembro de 2020 
  19. a b Miller, John (30 de outubro de 2019). «Novartis' Zolgensma study halted by FDA amid safety questions». Reuters (em inglês). Consultado em 26 de setembro de 2020 
  20. «初の「億超え新薬」ゾルゲンスマの薬価はどう決まったか | AnswersNews». 製薬業界の転職サイト Answers(アンサーズ) (em japonês). Consultado em 26 de setembro de 2020 
  21. 厚生労働省告示第二百十四号 (Japanese). Ministry of Health, Labour and Welfare, Japan.
  22. 脊髄性筋萎縮症に対する遺伝子治療用製品「ゾルゲンスマ®点滴静注」薬価基準収載のお知らせ (Japanese). Novartis Pharma.
  23. «Novartis blames former AveXis executives for Zolgensma data manipulation». news.yahoo.com (em inglês). Consultado em 26 de setembro de 2020 
  24. Commissioner, Office of the (24 de março de 2020). «Statement on data accuracy issues with recently approved gene therapy». FDA (em inglês). Consultado em 26 de setembro de 2020   Este artigo incorpora texto desta fonte, que está no domínio público.
  25. Staff, Reuters (1 de novembro de 2019). «Novartis says delayed telling FDA of Zolgensma concern due to 'mistake'». Reuters (em inglês). Consultado em 26 de setembro de 2020 
  26. «Zolgensma°: the drug of extremes». Abril de 2020. p. 107. Consultado em 22 de maio de 2020 
  27. Erman, Michael (20 de dezembro de 2019). «Novartis in talks with patients upset about lottery-like gene therapy giveaway». Reuters (em inglês). Consultado em 26 de setembro de 2020 
  28. Kyriakides, Stella (19 de fevereiro de 2020). «Answer given by Ms Kyriakides on behalf of the European Commission». European Parliament. Consultado em 21 de abril de 2020 
  29. «No "lottery for life" - Statement by Beneluxa Health Ministers addressing the global managed access program designed by Novartis and Avexis». Beneluxa. 30 de janeiro de 2020. Consultado em 21 de abril de 2020 
  30. «AVXS-101 (Zolgensma) to be made available globally through a controversial programme». SMA Europe. Consultado em 21 de abril de 2020 
  31. editor, Sarah Boseley Health (20 de dezembro de 2019). «Dismay at lottery for $2.1m drug to treat children with muscle-wasting disease». The Guardian (em inglês). Consultado em 26 de setembro de 2020 
  32. Roland, Denise (19 de dezembro de 2019). «Novartis to Offer World's Most Expensive Drug for Free Via Lottery». Wall Street Journal (em inglês). Consultado em 26 de setembro de 2020