Hipótese de Warburg

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 Nota: Não confundir com Efeito Warburg.
O cientista Otto Warburg, cujas atividades de pesquisa levaram à formulação da hipótese de Warburg para explicar a causa raiz do câncer.

A hipótese de Warburg (/ˈvɑrbʊərɡ/), às vezes conhecida como a teoria do câncer de Warburg, postula que o motor da tumorigênese é uma respiração celular insuficiente causada por uma disfunção mitocondrial.[1] O termo efeito Warburg em oncologia descreve a observação de que as células cancerígenas e muitas células cultivadas in vitro apresentam fermentação de glicose mesmo quando há oxigênio suficiente para uma respiração adequada.[2][3] Em outras palavras, em vez de respirarem totalmente na presença de oxigênio adequado, as células cancerígenas fermentam. A hipótese de Warburg era que o efeito Warburg era a causa principal do câncer. A opinião popular atual é que as células cancerígenas fermentam a glicose enquanto mantêm o mesmo nível de respiração que estava presente antes do processo de carcinogênese e, portanto, o efeito Warburg seria definido como a observação de que as células cancerígenas exibem glicólise com produção de lactato e respiração mitocondrial mesmo na presença de oxigênio.[4][5]

Hipótese[editar | editar código-fonte]

A hipótese foi postulada pelo ganhador do Prêmio Nobel Otto Heinrich Warburg em 1924.[6] Ele levantou a hipótese de que o câncer, o crescimento maligno e o crescimento tumoral são causados pelo fato de que as células tumorais geram principalmente energia (como, por exemplo, trifosfato de adenosina/ATP) pela decomposição não oxidativa da glicose (um processo chamado glicólise). Isso contrasta com as células saudáveis, que geram energia principalmente a partir da decomposição oxidativa do piruvato. O piruvato é um produto final da glicólise e é oxidado na mitocôndria. Portanto, de acordo com Warburg, a carcinogênese decorre da redução da respiração mitocondrial. Warburg considerou que a diferença fundamental entre as células normais e cancerosas é a proporção entre glicólise e respiração, e essa observação também é conhecida como efeito Warburg.

Na teoria da mutação somática do câncer, a proliferação maligna é causada por mutações e pela expressão alterada de genes, em um processo chamado transformação maligna, resultando em um crescimento descontrolado das células.[7][8] A diferença metabólica observada por Warburg adapta as células cancerígenas às condições de hipóxia (deficiência de oxigênio) dentro dos tumores sólidos e resulta, na maioria, das mesmas mutações em oncogenes e genes supressores de tumor que causam as outras características anormais das células cancerígenas.[9] Portanto, a alteração metabólica observada por Warburg não é tanto a causa do câncer, como ele afirmava, mas sim um dos efeitos característicos das mutações causadoras de câncer.

Warburg articulou sua hipótese em um artigo intitulado The Prime Cause and Prevention of Cancer (A causa principal e a prevenção do câncer), que ele apresentou em uma palestra na reunião dos ganhadores do Prêmio Nobel em 30 de junho de 1966 em Lindau, Lago Constança, Alemanha. Nesse discurso, Warburg apresentou evidências adicionais que apoiavam sua teoria de que a elevada anaerobiose observada nas células cancerígenas era uma consequência da respiração prejudicada ou insuficiente. Em suas próprias palavras, "a principal causa do câncer é a substituição da respiração de oxigênio nas células normais do corpo por uma fermentação de açúcar".[10]

O corpo geralmente mata as células danificadas por apoptose, um mecanismo de autodestruição que envolve as mitocôndrias, mas esse mecanismo falha nas células cancerígenas, onde as mitocôndrias são desligadas. A reativação das mitocôndrias nas células cancerígenas reinicia seu programa de apoptose.[11]

Pesquisa e interesse contínuos[editar | editar código-fonte]

Muitos pesquisadores dedicaram e estão dedicando seus esforços ao estudo do efeito Warburg, que está intimamente associado à hipótese de Warburg. Na oncologia, o efeito Warburg é a observação de que a maioria das células cancerígenas produz energia predominantemente por meio de uma alta taxa de glicólise seguida pela fermentação do ácido lático no citosol,[12][13] em vez de uma taxa comparativamente baixa de glicólise seguida pela oxidação do piruvato na mitocôndria, como na maioria das células normais.[14][15][16] Curiosamente, os pesquisadores descobriram que, sob obesidade, as células tumorais invertem o fluxo metabólico produzindo glicose por gliconeogênese usando ácido lático e outras fontes metabólicas como substratos. Esse processo é conhecido como inversão do efeito Warburg.[17]

Em particular, quase 18.000 publicações foram feitas sobre a questão do ATP e do efeito Warburg no período de 2000 a 2015. A maioria das funções do efeito Warburg tem sido objeto de estudo.[18] Milhares de publicações afirmam ter determinado suas funções ou causas. Thomas N. Seyfried e Peter L. Pedersen são os principais defensores da hipótese de Warburg sobre a causa do câncer e consideram que as evidências experimentais e outras favorecem essa hipótese em relação à teoria da mutação somática amplamente aceita.[19]

Ver também[editar | editar código-fonte]

Referências[editar | editar código-fonte]

  1. ↑ Warburg O (24 de fevereiro de 1956). «On the Origin of Cancer Cells». Science (em inglês). 123 (3191): 309–14. Bibcode:1956Sci...123..309W. PMID 13298683. doi:10.1126/science.123.3191.309 
  2. ↑ Alfarouk, KO; Verduzco, D; Rauch, C; Muddathir, AK; Adil, HH; Elhassan, GO; Ibrahim, ME; David Polo Orozco, J; Cardone, RA; Reshkin, SJ; Harguindey, S (2014). «Glycolysis, tumor metabolism, cancer growth and dissemination. A new pH-based etiopathogenic perspective and therapeutic approach to an old cancer question.». Oncoscience. 1 (12): 777–802. PMC 4303887Acessível livremente. PMID 25621294. doi:10.18632/oncoscience.109 
  3. ↑ Mahla, RS; et al. (2021). «NIX-mediated mitophagy regulate metabolic reprogramming in phagocytic cells during mycobacterial infection». Tuberculosis. 126 (January). 102046 páginas. PMID 33421909. doi:10.1016/j.tube.2020.102046 
  4. ↑ Alfarouk, KO; Verduzco, D; Rauch, C; Muddathir, AK; Adil, HH; Elhassan, GO; Ibrahim, ME; David Polo Orozco, J; Cardone, RA; Reshkin, SJ; Harguindey, S (2014). «Glycolysis, tumor metabolism, cancer growth and dissemination. A new pH-based etiopathogenic perspective and therapeutic approach to an old cancer question.». Oncoscience (em inglês). 1 (12): 777–802. PMC 4303887Acessível livremente. PMID 25621294. doi:10.18632/oncoscience.109 
  5. ↑ Vazquez, A.; Liu, J.; Zhou, Y.; Oltvai, Z. (2010). «Catabolic efficiency of aerobic glycolysis: the Warburg effect revisited». BMC Systems Biology (em inglês). 4. 58 páginas. PMC 2880972Acessível livremente. PMID 20459610. doi:10.1186/1752-0509-4-58Acessível livremente 
  6. ↑ O. Warburg, K. Posener, E. Negelein: Ueber den Stoffwechsel der Tumoren; Biochemische Zeitschrift, Vol. 152, pp. 319-344, 1924. (em alemão). Reimpresso em inglês no livro On metabolism of tumors por O. Warburg, Editora: Constable, London, 1930.
  7. ↑ Bertram JS (2000). «The molecular biology of cancer». Mol. Aspects Med. (em inglês). 21 (6): 167–223. PMID 11173079. doi:10.1016/S0098-2997(00)00007-8 
  8. ↑ Grandér D (1998). «How do mutated oncogenes and tumor suppressor genes cause cancer?». Med. Oncol. (em inglês). 15 (1): 20–6. PMID 9643526. doi:10.1007/BF02787340 
  9. ↑ Hsu PP, Sabatini DM (2008). «Cancer Cell Metabolism: Warburg and Beyond». Cell (em inglês). 134 (5): 703–7. PMID 18775299. doi:10.1016/j.cell.2008.08.021Acessível livremente 
  10. ↑ Brand, R. A. (2010). «Biographical Sketch: Otto Heinrich Warburg, PhD, MD». Clinical Orthopaedics and Related Research (em inglês). 468 (11): 2831–2832. PMC 2947689Acessível livremente. PMID 20737302. doi:10.1007/s11999-010-1533-z 
  11. ↑ Pedersen, Peter L (Fevereiro de 2007). «The cancer cell's "power plants" as promising therapeutic targets: an overview». Journal of Bioenergetics and Biomembranes (em inglês). 39 (1): 1–12. ISSN 0145-479X. PMID 17404823. doi:10.1007/s10863-007-9070-5Acessível livremente 
  12. ↑ Alfarouk KO, Verduzco D, Rauch C, Muddathir AK, Adil HH, Elhassan GO, Ibrahim ME, David Polo Orozco J, Cardone RA, Reshkin SJ, Harguindey S (2014). «Glycolysis, tumor metabolism, cancer growth and dissemination. A new pH-based etiopathogenic perspective and therapeutic approach to an old cancer question». Oncoscience (em inglês). 1 (12): 777–802. PMC 4303887Acessível livremente. PMID 25621294. doi:10.18632/oncoscience.109 
  13. ↑ Alfarouk KO (Fevereiro de 2016). «Tumor metabolism, cancer cell transporters, and microenvironmental resistance». Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry (em inglês). 31 (6): 859–866. PMID 26864256. doi:10.3109/14756366.2016.1140753Acessível livremente 
  14. ↑ Alfarouk KO, Muddathir AK, Shayoub ME (20 de janeiro de 2011). «Tumor acidity as evolutionary spite». Cancers (em inglês). 3 (1): 408–14. PMC 3756368Acessível livremente. PMID 24310355. doi:10.3390/cancers3010408Acessível livremente 
  15. ↑ Gatenby RA, Gillies RJ (Novembro de 2004). «Why do cancers have high aerobic glycolysis?». Nature Reviews. Cancer (em inglês). 4 (11): 891–9. PMID 15516961. doi:10.1038/nrc1478 
  16. ↑ Kim JW, Dang CV (Setembro de 2006). «Cancer's molecular sweet tooth and the Warburg effect». Cancer Research (em inglês). 66 (18): 8927–30. PMID 16982728. doi:10.1158/0008-5472.CAN-06-1501Acessível livremente 
  17. ↑ Luis, C; Duarte, F; Faria, I; Jarak, I; Oliveira, PF; Alves, MG; Soares, R; Fernandes, R (2019). «Warburg Effect Inversion: Adiposity shifts central primary metabolism in MCF-7 breast cancer cells». Life Sciences (em inglês). 223: 38–46. PMID 30862570. doi:10.1016/j.lfs.2019.03.016. hdl:10400.22/14163Acessível livremente 
  18. ↑ The Warburg Effect: How Does it Benefit Cancer Cells? (em inglês) Trends in Biochemical Sciences- M.V. Liberti, J.W. Locasale. January 2016
  19. ↑ Seyfried, Thomas N. (26 de junho de 2012). Cancer as a Metabolic Disease: On the Origin, Management, and Prevention of Cancer (em inglês). [S.l.]: Wiley. ISBN 9780470584927 

Leitura adicional[editar | editar código-fonte]

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