2-Deoxi-D-glucose

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2-Deoxi-d-glucose
Alerta sobre risco à saúde[1]
Nome IUPAC (4R,5S,6R)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,4,5-triol
Outros nomes 2-Deoxiglucose
2-Deoxi-d-manose
2-Deoxi-d-arabino-hexose
2-DG
Identificadores
Número CAS 154-17-6
PubChem 108223
ChemSpider 388402
SMILES
Propriedades
Fórmula molecular C6H12O5
Massa molar 164,16 g/mol
Ponto de fusão

142 a 144 °C

Página de dados suplementares
Estrutura e propriedades n, εr, etc.
Dados termodinâmicos Phase behaviour
Solid, liquid, gas
Dados espectrais UV, IV, RMN, EM
Exceto onde denotado, os dados referem-se a
materiais sob condições normais de temperatura e pressão
Referências e avisos gerais sobre esta caixa.
Alerta sobre risco à saúde.

2-Deoxi-d-glucose é uma molécula de glucose a qual tem o grupo 2-hidroxila substituído por hidrogênio, consequentemente não podendo sofrer glicólise posterior. Como tal; atua para inibir competitivamente a produção de glicose-6-fosfato de glucose no nível de fosfoglucoisomerase (etapa 2 da glicólise).[2] Na maioria das células, a glicose hexoquinase fosforila a 2-deoxiglucose, aprisionando o produto 2-desoxiglucose-6-fosfato intracelularmente (com exceção do fígado e dos rins); assim, as formas marcadas de 2-desoxiglucose servem como um bom marcador para captação de glicose no tecido e atividade da hexoquinase.[3] Muitos tipos de câncer têm níveis elevados de captação de glicose e hexoquinase. A 2-desoxiglucose marcada isotopicamente com trítio ou carbono-14 tem sido um ligante popular para pesquisas de laboratório em modelos animais, onde a distribuição é avaliada por corte de tecido seguido por autorradiografia, às vezes em conjunto com microscopia eletrônica ou convencional.

Metabolismo e importância em pesquisa médica[editar | editar código-fonte]

2-DG é absorvido pelos transportadores de glicose da célula. Portanto, as células com maior captação de glicose, por exemplo, células tumorais, também apresentam uma captação maior de 2-DG. Como o 2-DG dificulta o crescimento celular, seu uso como terapêutico contra tumores tem sido sugerido e, de fato, o 2-DG está em ensaios clínicos.[4] Um ensaio clínico recente mostrou que 2-DG pode ser tolerado em uma dose de 63 mg/kg/dia, no entanto, os efeitos colaterais cardíacos observados (prolongamento do intervalo Q-T) nessa dose e o fato de a maioria dos cânceres (66%) dos pacientes progredir põe em dúvida a viabilidade deste reagente para uso clínico posterior.[5] No entanto, não está completamente claro como o 2-DG inibe o crescimento celular. O fato de a glicólise ser inibida por 2-DG parece não ser suficiente para explicar por que as células tratadas com 2-DG param de crescer.[6] Devido à sua semelhança estrutural com a manose, o 2DG tem o potencial de inibir a N-glicosilação em células de mamíferos e outros sistemas, e, como tal, induz o estresse do ER e a via da resposta a proteínas mal enoveladas.[7][8][9]

Os médicos tem observado que o 2-DG é metabolizado na via das pentoses-fosfato pelo menos nos glóbulos vermelhos, embora a significância disso para outros tipos de células e para o tratamento do câncer em geral não seja clara.

O trabalho sobre a dieta cetogênica como tratamento para a epilepsia investigou o papel da glicólise na doença. A 2-desoxiglucose foi proposta por Garriga-Canut et al. como um mimetizador da dieta cetogênica e mostra grande promessa como um novo medicamento antiepilético.[10][11] Os autores sugerem que o 2-DG funciona, em parte, aumentando a expressão do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), fator de crescimento nervoso (NGF), proteína associada ao citoesqueleto regulada por atividade ( ARC) e fator de crescimento de fibroblasto básico (FGF2).[12] Tais usos são complicados pelo fato de a 2-desoxiglucose apresentar alguma toxicidade.

Um estudo descobriu que, combinando o açúcar 2-desoxi-D-glicose (2-DG) com fenofibrato, um composto que tem sido usado com segurança em humanos há mais de 40 anos para diminuir o colesterol e os triglicerídeos, um tumor inteiro efetivamente ser direcionado sem o uso de quimioterapia tóxica.[13][14]

2-DG tem sido usada como um agente óptico de imagem direcionado para imagens fluorescentes in vivo.[15][16] Nas imagens médicas clínicas (escaneamento PET), utiliza-se fluorodeoxiglucose, onde um dos 2 hidrogênios da 2-desoxi-D-glicose é substituído pelo isótopo emissor de positrões flúor-18, o qual emite raios gama emparelhados, permitindo a distribuição do rastreador a ser fotografado por câmeras gama externas. Isso é feito cada vez mais em conjunto com uma função tomografia computadorizada (TC) a qual faz parte da mesma máquina PET/TC, para permitir uma melhor localização de diferenças de captação de glicose em pequeno volume de tecido.

Foi relatada resistência a 2-DG em células HeLa[17] e em levedura;[18][9] neste último, envolve a desintoxicação de um metabólito derivado de 2-DG (2DG-6-fosfato) por uma fosfatase. Apesar da existência dessa fosfatase no ser humano (chamado HDHD1A), no entanto, não está claro se contribui para a resistência das células humanas ao 2DG ou afeta a imagem baseada em FDG.

Referências

  1. ↑ Merck Index, 11th Edition, 2886.
  2. ↑ Wick, AN; Drury, DR; Nakada, HI; Wolfe, JB (1957). «Localization of the primary metabolic block produced by 2-deoxyglucose» (PDF). J Biol Chem. 224 (2): 963–969. PMID 13405925 
  3. ↑ Hay, N. Reprogramming glucose metabolism in cancer: can it be exploited for cancer therapy?. Nat Rev Cancer 16, 635–649 (2016).
  4. ↑ Pelicano, H; Martin, DS; Xu, RH; Huang, P (2006). «Glycolysis inhibition for anticancer treatment». Oncogene. 25 (34): 4633–4646. PMID 16892078. doi:10.1038/sj.onc.1209597 
  5. ↑ Raez, LE; Papadopoulos, K; Ricart, AD; Chiorean, EG; Dipaola, RS; Stein, MN; Rocha Lima, CM; Schlesselman, JJ; Tolba, K; Langmuir, VK; Kroll, S; Jung, DT; Kurtoglu, M; Rosenblatt, J; Lampidis, TJ (2013). «A phase I dose-escalation trial of 2-deoxy-D-glucose alone or combined with docetaxel in patients with advanced solid tumors». Cancer Chemother. Pharmacol. 71 (2): 523–30. PMID 23228990. doi:10.1007/s00280-012-2045-1 
  6. ↑ Ralser, M.; Wamelink, M. M.; Struys, E. A.; Joppich, C.; Krobitsch, S.; Jakobs, C.; Lehrach, H. (2008). «A catabolic block does not sufficiently explain how 2-deoxy-D-glucose inhibits cell growth». Proceedings of the National Academy of Sciences. 105 (46): 17807–17811. Bibcode:2008PNAS..10517807R. PMC 2584745Acessível livremente. PMID 19004802. doi:10.1073/pnas.0803090105 
  7. ↑ Kurtoglu, M.; Gao, N.; Shang, J.; Maher, J. C.; Lehrman, M. A.; Wangpaichitr, M.; Savaraj, N.; Lane, A. N.; Lampidis, T. J. (7 de novembro de 2007). «Under normoxia, 2-deoxy-D-glucose elicits cell death in select tumor types not by inhibition of glycolysis but by interfering with N-linked glycosylation». Molecular Cancer Therapeutics. 6 (11): 3049–3058. ISSN 1535-7163. PMID 18025288. doi:10.1158/1535-7163.mct-07-0310 
  8. ↑ Xi, Haibin; Kurtoglu, Metin; Liu, Huaping; Wangpaichitr, Medhi; You, Min; Liu, Xiongfei; Savaraj, Niramol; Lampidis, Theodore J. (1 de julho de 2010). «2-Deoxy-d-glucose activates autophagy via endoplasmic reticulum stress rather than ATP depletion». Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 67 (4): 899–910. ISSN 0344-5704. PMC 3093301Acessível livremente. PMID 20593179. doi:10.1007/s00280-010-1391-0 
  9. ↑ a b Defenouillère, Quentin; Verraes, Agathe; Laussel, Clotilde; Friedrich, Anne; Schacherer, Joseph; Léon, Sébastien (3 de setembro de 2019). «The induction of HAD-like phosphatases by multiple signaling pathways confers resistance to the metabolic inhibitor 2-deoxyglucose». Science Signaling. 12 (597): eaaw8000. ISSN 1945-0877. PMID 31481524. doi:10.1126/scisignal.aaw8000 
  10. ↑ Garriga-Canut, Mireia; Schoenike, Barry; Qazi, Romena; Bergendahl, Karen; Daley, Timothy J.; Pfender, Rebecca M.; Morrison, John F.; Ockuly, Jeffrey; Stafstrom, Carl; Sutula, Thomas; Roopra, Avtar (2006). «2-Deoxy-D-glucose reduces epilepsy progression by NRSF-CTBP–dependent metabolic regulation of chromatin structure». Nature Neuroscience. 9 (11): 1382–1387. PMID 17041593. doi:10.1038/nn1791 
  11. ↑ Garriga-Canut, M.; Schoenike, B.; Qazi, R.; Bergendahl, K.; Daley, T. J.; Pfender, R. M.; Morrison, J. F.; Ockuly, J.; Stafstrom, C.; Sutula, T.; Roopra, A. (2006). «2-Deoxy-D-glucose reduces epilepsy progression by NRSF-CtBP–dependent metabolic regulation of chromatin structure». Nature Neuroscience. 9 (11): 1382–1387. PMID 17041593. doi:10.1038/nn1791 
  12. ↑ Jia Yao, Shuhua Chen, Zisu Mao, Enrique Cadenas, Roberta Diaz Brinton "2-Deoxy-D-Glucose Treatment Induces Ketogenesis, Sustains Mitochondrial Function, and Reduces Pathology in Female Mouse Model of Alzheimer's Disease", PLOS ONE
  13. ↑ Researchers develop novel, non-toxic approach to treating variety of cancers. ScienceDaily
  14. ↑ Liu, Huaping; Kurtoglu, Metin; León-Annicchiarico, Clara Lucia; Munoz-Pinedo, Cristina; Barredo, Julio; Leclerc, Guy; Merchan, Jaime; Liu, Xiongfei; Lampidis, Theodore J. (2016). «Combining 2-deoxy-D-glucose with fenofibrate leads to tumor cell death mediated by simultaneous induction of energy and ER stress». Oncotarget. 7 (24): 36461–36473. PMC 5095013Acessível livremente. PMID 27183907. doi:10.18632/oncotarget.9263 
  15. ↑ Kovar, Joy L.; Volcheck, William; Sevick-Muraca, Eva; Simpson, Melanie A.; Olive, D. Michael (2009). «Characterization and performance of a near-infrared 2-deoxyglucose optical imaging agent for mouse cancer models». Analytical Biochemistry. 384 (2): 254–262. PMID 18938129. doi:10.1016/j.ab.2008.09.050 
  16. ↑ Cheng, Z., Levi, J., Xiong, Z., Gheysens, O., Keren, S., Chen, X., and Gambhir, S., Bioconjugate Chemistry, 17(3), (2006), 662-669
  17. ↑ Barban, Stanley (dezembro de 1962). «Induced resistance to 2-deoxy-d-glucose in cell cultures». Biochimica et Biophysica Acta. 65 (2): 376–377. ISSN 0006-3002. PMID 13966473. doi:10.1016/0006-3002(62)91065-x 
  18. ↑ Sanz, Pascual; Randez-Gil, Francisca; Prieto, José Antonio (setembro de 1994). «Molecular characterization of a gene that confers 2-deoxyglucose resistance in yeast». Yeast. 10 (9): 1195–1202. ISSN 0749-503X. PMID 7754708. doi:10.1002/yea.320100907 
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