Imunodeficiência combinada grave

Imunodeficiência combinada grave, IDCG (abreviada na literatura em inglês como SCID de severe combined immunodeficiency), também conhecido como agamaglobulinemia do tipo suíço, é uma rara doença genética caracterizada pelo desenvolvimento perturbado da função das células T e células B causada por numerosas mutações genéticas que resultam em diferentes quadros clínicos. SCID envolve resposta de anticorpos defeituosa devido ao envolvimento direto com linfóticos B ou por ativação imprópria de linfócitos B devido a disfunção de células T auxiliares não funcionais. Consequentemente, ambos os "braços" (células B e células T) do sistema imunológico adaptativo são prejudicados devido a um defeito em um dos vários genes possíveis. SCID é a forma mais grave de imunodeficiência primária, e agora existem pelo menos nove genes diferentes conhecidos nos quais as mutações levam a uma forma de SCID. Também é conhecida como doença do menino da bolha e doença do bebê da bolha porque suas vítimas são extremamente vulneráveis a doenças infecciosas e alguns deles, como David Vetter, ficaram famosos por viver em um ambiente estéril. SCID é o resultado de um sistema imunológico tão comprometido que é considerado quase ausente.

Pacientes com SCID são geralmente afetados por infecções bacterianas, virais ou fúngicas graves no início da vida e frequentemente apresentam doença pulmonar intersticial, diarreia crônica e déficit de crescimento. Infecções de ouvido, pneumonia pneumocistose recorrente (Pneumocystis jirovecii, antes referido como carinii) e candidíase oral profusa comumente ocorrem. Esses bebês, se não tratados, geralmente morrem dentro de um ano devido a infecções recorrentes graves, a menos que tenham sido submetidos a transplante de células-tronco hematopoiéticas bem-sucedido ou terapia genética em ensaios clínicos.

Classificação

Tipo	Descrição
Imunodeficiência combinada grave ligada ao cromossomo X	A maioria dos casos de SCID são devidos a mutações no gene IL2RG codificando a cadeia gama comum (γc) (CD132), uma proteína que é compartilhada pelos receptores para interleucinas IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21. Essas interleucinas e seus receptores estão envolvidos no desenvolvimento e diferenciação de células T e B. Como a cadeia gama comum é compartilhada por muitos receptores de interleucina, as mutações que resultam em uma cadeia gama comum não funcional causam defeitos generalizados na sinalização da interleucina. O resultado é uma falha quase completa do sistema imunológico em se desenvolver e funcionar, com baixas ou ausents células T e células NK e células B não funcional. A cadeia gama comum é codificada pelo gene receptor gama IL-2, ou IL-2Rγ, que está localizado no cromossomo X. Por esse motivo, a imunodeficiência causada por mutações no IL-2Rγ é conhecida como imunodeficiência combinada grave ligada ao cromossomo X. A condição é herdada em um padrão recessivo ligado ao X.
Deficiência de adenosina desaminase	A segunda forma mais comum de SCID após X-SCID é causada por uma enzima defeituosa, adenosina deaminase (ADA), necessário para a quebra de purinas. A falta de ADA causa acúmulo de dATP. Este metabólito inibirá a atividade da ribonucleotídeo redutase, a enzima que reduz os ribonucleotídeos para gerar desoxirribonucleotídeos. A eficácia do sistema imunológico depende da proliferação de linfócitos e, portanto, da síntese de dNTP. Sem ribonucleotídeo redutase funcional, a proliferação de linfócitos é inibida e o sistema imunológico fica comprometido.
Deficiência de purina nucleosídeo fosforilase	Doença autossômica recessiva envolvendo mutações do gene purina nucleosídeo fosforilase (PNP). PNP é uma enzima chave na via de resgate de purinas. O comprometimento desta enzima causa níveis elevados de GTP, resultando em toxicidade e deficiência de células T.
Disgenesia reticular	Incapacidade dos precursores de granulócitos de formar grânulos secundários ao mau funcionamento de adenilato quinase 2 (AK2) mitocondrial.
Síndrome de Omenn	A produção de imunoglobulinas requer enzimas recombinases derivadas dos genes ativadores da recombinação RAG-1 e RAG-2. Essas enzimas estão envolvidas no primeiro estágio da recombinação V(D)J, o processo pelo qual segmentos do DNA de uma célula B ou célula T são reorganizados para criar um novo receptor de células T ou receptor de células B (e, no caso das células B, o modelo para anticorpos). Certas mutações dos genes RAG-1 ou RAG-2 previnem recombinação V(D)J, causando SCID.
Síndrome de linfócitos nus	Tipo 1: MHC classe I não é expresso na superfície celular. O defeito é causado por proteínas TAP defeituosas, não a proteína MHC-I. Tipo 2: MHC classe II não é expresso na superfície celular de todas as células apresentadoras de antígeno. Autossômica recessiva. As proteínas reguladoras do gene MHC-II são o que está alterado, e não a própria proteína MHC-II.
JAK3	Quinase Jano 3 (JAK3) é uma enzima que medeia a transdução a jusante do sinal γc. Mutação de seu gene causa SCID.
DCLRE1C	DCLRE1C "Artemis" é um gene necessário para o reparo do DNA e recombinação V(D)J. Uma mutação recessiva de perda de função descobriu que a população Navajo e Apache causa SCID e intolerância à radiação.
PRKDC	PRKDC ou DNA-PKcs é um gene necessário para o reparo do DNA e recombinação V(D)J. Encontrado pela primeira vez em animais não humanos com SCID, um caso humano foi finalmente encontrado em 2009, seguido por outro em 2013.

Diagnóstico

O diagnóstico precoce da IDCG é geralmente difícil devido à necessidade de técnicas avançadas de rastreio. Vários sintomas podem indicar a possibilidade de IDCG em uma criança, como histórico familiar de morte infantil, tosse crônica, pulmões hiperinsuflados e infecções persistentes. Uma contagem sanguínea completa de linfócitos é frequentemente considerada uma forma confiável de diagnosticar IDCG, mas contagens mais altas de linfócitos na infância podem influenciar os resultados. O diagnóstico clínico baseado em defeitos genéticos também é um possível procedimento diagnóstico que foi implementado no Reino Unido.

Algumas IDCG podem ser detectadas pelo sequenciamento do DNA fetal se existir uma história conhecida da doença. Caso contrário, a IDCG não é diagnosticada até cerca dos seis meses de idade, geralmente indicada por infecções recorrentes. O atraso na detecção ocorre porque os recém-nascidos carregam os anticorpos da mãe durante as primeiras semanas de vida e os bebês IDCG parecem normais.

Triagem neonatal

Vários países testam todos os recém-nascidos para IDCG como parte da rotina triagem neonatal. Em todos os estados dos EUA estão realizando triagem para IDCG em recém-nascidos usando PCR quantitativo em tempo real para medir a concentração de círculos de excisão do receptor de célula T. O Reino Unido pretendia introduzir o rastreio neonatal para IDCG em setembro de 2021.

Epidemiologia

Estudos recentes indicam que uma em cada 2.500 crianças da população Navajo herda imunodeficiência combinada grave. Esta condição é uma causa significativa de doença e morte entre crianças Navajo. Pesquisas em andamento revelam um padrão genético semelhante entre o povo Apache relacionado.