CYP2D6: diferenças entre revisões

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Revisão das 22h43min de 1 de maio de 2015

Citocromo P450 2D6 é uma enzima que, em humanos, é codificada pelo gene CYP2D6. CYP2D6 é expressa primariamente no fígado, mas apresenta também alta expressão em áreas do sistema nervoso central, incluindo a substância negra.

CYP2D6, é um membro do sistema de moonoxigenases citocromo P450 e é uma das enzimas mais importantes no metabolismo de xenobióticos no corpo. Em particular, a CYP2D6 é responsáel pelo metabolismo e eliminação de aproximadamente 25% das drogas utilizadas clinicamente por um processo chamado de O-demetilação.^[1]Essa enzima também metaboliza várias substâncias endógenas como hidroxitriptaminas e neuroesteroides.^[1]

Há uma variação considerável na eficiência e na quantidade de CYP2D6 produzida entra indivíduos. Sendo assim, para drogas que são metabolizadas por CYP2D6, certos indivíduos eliminarão essas drogas rapidamente (metabolizadores ultrarrápidos) enquanto outros o farão lentamente ( metabolizadores lentos). Se uma droga é metabolizada muito rápida a sua eficácia pode ser diminuída, e, se ela é metabolizada muito lentamente, podem aparecer efeitos tóxicos. ^[2] Dessa forma, a dosagem de uma droga pode precisar de ajuste, levando em consideração a velocidade do metabolismo por CYP2D6.^[3]

Além disso, outras drogas podem funcionar como inibidores da atividade da CYP2D6 ou indutores da expressão da enzima, o que pode levar a menor ou maior atividade, respectivamente. Se tal droga for tomada ao mesmo tempo com uma outra droga que seja um substrato de CYP2D6, a primeira pode afetar a taxa de eliminação da segunda através do processo de interação medicamentosa entre drogas.^[2]

Gene

O gene e localizado próximo a dois pseudogenes da citocromo P450 no cromossomo 22q13.1. Variantes de transcrição através de splicing alternativo codificando diferentes isoformas já foram descritas para esse gene.^[4]

Variabilidade genotípica/fenotípica

CYP2D6 apresenta a maior variabilidade fenotípica entre as CYPs, em grande parte devido a polimorfismos genéticos. O genótipo explica a função normal, reduzida ou não existente em diferentes sujeitos.Testes farmacogenômicos estão disponíveis atualmente para identificar pacientes com variações na CYP2D6 e tem sido usados cada vez mais na clínica.^[5] A função da CYP2D6 em qualquer sujeito particular pode ser descrita em uma das seguintes formas:^[6]

metabolizador lento – pouca ou nenhuma função de CYP2D6
metabolizador intermediários – apresenta taxa em algum lugar entre o lento e o extenso
metabolizador extenso – função de CYP2D6 normal
metabolizador ultrarrápido – expressa múltiplas cópias do gene da CYP2D6, possuindo função acima do normal

O fenótipo da CYP2D6 de pacientes é frequentemente determinado clinicamente através da administração de debrisoquina( um substrato seletivo de CYP2D6) e avaliação subsequente da concentração do metabólito no plasma (4-hidroxidebrisoquina).^[7]

O tipo de funcionalidade de CYP2D6 de um indivíduo pode influenciar a resposta individual a diferentes drogas metabolizadas por CYP2D6. a natureza do efeito na resposta ao fármaco dependerá não só do tipo de função da CYP2D6 como também na medida que o processamento da droga leva em uma substância com efeito similar, mais forte ou mais fraco que a original, ou sem efeito totalmente.Por exemplo, se a CYP2D6 converte uma droga em um metabólito menos ativo, então os metabolizadores lentos possuirão uma resposta exagerada ao fármaco e efeitos adversos elevados. De forma inversa, se a CYP2D6 produz um metabólito mais ativo, os metabolizadores ultrarrápidos que terão uma resposta exagera e efeitos adversos intensos ^[8]

Bases genéticas da variabilidade

A base genética para variabilidade de metabolização é o alelo CYP2D6, localizado no cromossomo 22. Indivíduos possuindo certas variações alélicas apresentarão função normal, aumentada ou não-existente dependendo da sequência do DNA.^[5]

Alelos de CYP2D6 e atividade enzimática^[9]
Alelo	atividade de CYP2D6
CYP2D61*	normal
CYP2D62*	elevada
CYP2D63*	none
CYP2D64*	none
CYP2D65*	none
CYP2D69*	diminuída
CYP2D610*	diminuída
CYP2D617*	diminuída

Ligantes

À seguir encontra-se uma tabela de substratos, indutores e inibidores de CYP2D6 selecionados. Nos casos em que classes de agentes são listadas, é possível que haja exceções pontuais.

Inibidores de CYP2D6 podem ser classificados em termos de potência como:

Inibidores potentes que causam um aumento de pelo menos 5 vezes nos valores de AUC (Area Under the Curve) para concentração plasmática ou uma diminuição de mais de 80% na depuração plasmática.^[10]
Inibidores moderados que causam pelo menos um aumento de 2 vezes nos valores de AUC, ou diminuição de 50-80% na depuração plasmática.^[10]
Inividores fracos que causam aumento no valor de AUC plasmático de 1,25 a 2 vezes ou diminuem a depuração plasmática em 20-50%.^[10]

**Selected inducers, inhibitors and substrates of CYP2D6**
Substratos ↑ = bioativação por CYP2D6	Inibidores	Indutores
Todos os ^[11] antidepressivos tricíclicos, ex. imipramina^[10] amitriptilina^[10] etc. A maioria dos^[11] SSRIs (antidepressivos), e.g. fluoxetina^[10] paroxetina^[10] fluvoxamine^[10] venlafaxine^[10]^[11] (SNRI antidepressant) mianserin^[11] (tetracyclic antidepressant) opioids codeine^[10]^[11] ↑^[12] [into morphine] tramadol^[10]^[11] ↑ ^[12] [into O-desmethyltramadol] O-desmethyltramadol ↑ [into N,O-didesmethyltramadol] N-desmethyltramadol [inactive] ↑ [into N,O-didesmethyltramadol] oxycodone ^[10] hydrocodone ↑^[13] [into hydromorphone] antipsychotics, e.g. haloperidol^[10]^[11] risperidone^[10]^[11] perphenazine^[10]^[11] thioridazine^[10]^[11] zuclopenthixol^[10]^[11] iloperidone^[10]^[11] aripiprazole^[10]^[11] chlorpromazine^[10]^[11] levomepromazine^[11] remoxipride^[11] minaprine^[10] (RIMA antidepressant) tamoxifen^[10]^[11] ↑^[14] into hydroxytamoxifen (SERM) beta-blockers metoprolol^[10]^[11] timolol^[10]^[11] alprenolol^[10]^[11] carvedilol^[10] bufuralol^[10] nebivolol^[10] propranolol^[10] debrisoquine^[10] (antihypertensive) Class I antiarrhythmics flecainide^[10]^[11] propafenone^[10]^[11] encainide^[10]^[11] mexiletine^[10]^[11] lidocaine^[10] sparteine^[10] ondansetron^[10]^[11] (antiemetic) donepezil^[10]^[11] (acetylcholinesterase inhibitor) phenformin^[10]^[11] (antidiabetic) tropisetron^[11] (5-HT3 receptor antagonist) Stimulants amphetamine^[10] (in ADHD, narcolepsy) methoxyamphetamine^[10] dextromethamphetamine (in severe ADHD, severe exogenous obesity) atomoxetine^[10] (in ADHD) chlorphenamine^[10] (antihistamine) dexfenfluramine^[10] (serotoninergic anorectic) dextromethorphan^[10] (antitussive) [into psychoactive dextrorphan] duloxetine^[10] (SNRI) metoclopramide^[10] (dopamine antagonist) perhexiline^[10] (antianginal agent) phenacetin^[10] (analgesic) promethazine^[10] (antihistamine antiemetic)	strong: SSRIs fluoxetine^[10]^[11] paroxetine^[10]^[11] bupropion^[10]^[15] (non-SSRI antidepressant) quinidine^[10]^[11] (class I antiarrhythmic agent) cinacalcet^[10] (calcimimetic) ritonavir^[11] (antiretroviral) Moderate sertraline^[10] (SSRI) duloxetine^[10] (SNRI) terbinafine^[10] (antifungal) weak: buprenorphine^[16] (in opioid addiction) amiodarone^[10] (antiarrhythmic) cimetidine^[10] (H2-receptor antagonist) unspecified potency: antipsychotics haloperidol^[17]^[10] perphenazine^[10]^[17] thioridazine^[17] zuclopenthixol^[17] risperidone^[17] chlorpromazine^[10] bicalutamide^[18] hyperforin (St. Johns Wort)^[19] antihistamines (H1-receptor antagonists) Promethazine^[20] chlorphenamine^[10] diphenhydramine^[10] hydroxyzine^[10] tripelennamine^[10] some SSRI antidepressants citalopram^[10] escitalopram^[10] clemastine^[10] (antihistamine and anticholinergic) celecoxib^[10] (NSAID) clomipramine^[10] (tricyclic antidepressant) cocaine^[10] (stimulant) doxorubicin^[10] (chemotherapeutic) metoclopramide^[10] (antiemetic, prokinetic) methadone^[10] (analgesic and anti-addictive) moclobemide^[10] (antidepressant) doxepin^[10] (tricyclic antidepressant, anxiolytic) halofantrine^[10] (in malaria) levomepromazine^[10] (antipsychotic) mibefradil^[10] (calcium channel blocker) midodrine^[10] (α1 agonist) ticlopidine^[10] (antiplatelet) cannabidiol^[21]	dexamethasone^[10] (glucocorticoid) rifampicin^[10] (bactericidal) strong: glutethimide (hypnotic sedative)

References

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↑ «Entrez Gene: CYP2D6 cytochrome P450, family 2, subfamily D, polypeptide 6»
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