P53

Esquema tridimensional da proteína p53 a azul, e um fragmento de DNA a laranja.

p53 é uma proteína citoplasmática, de massa molecular 53 kDa, sintetizada pela própria célula.

As mutações somáticas no gene supressor tumoral p53 são encontradas em aproximadamente 50% de todos os tumores humanos, fazendo dele o gene mais comummente alterado. As mutações no gene p53 ocorrem em mais de 50 tipos diferentes de tumores, incluindo os de bexiga, cérebro, mamas, cérvice, cólon, esófago, laringe, fígado, pulmão, ovário, pâncreas, próstata, pele, estômago e tiróide. As mutações deste gene são encontradas em cerca de 40% dos cancros da mama, 50% dos cancros do pulmão e 70% dos cancros colorrectais.

História

Inicialmente, as perdas cromossómicas e deleções do braço curto do cromossoma 17 tinham sido demonstradas como sendo características do carcinoma do cólon. Deleções superpostas definiram um segmento de 17p comummente alterado no DNA de tumores. O exame dos genes que tinham sido mapeados nesta região revelou que o protooncogene p53 estava entre eles. As numerosas mutações encontradas em p53 nos tumores colónicos indicam um papel significativo para este gene na tumorigénese do cólon. Além disso, as mutações tendem a aglomerar-se em várias regiões específicas, altamente conservadas, do gene. Ao contrário dos genes RB e APC (veja adiante), nos quais a maioria das mutações são do tipo sem sentido, 80% a 90% das alterações em p53 são mutações de sentido trocado.

Síndrome de Li-Fraumeni (LFS)

Embora as mutações em p53 causadoras de tumores tenham sido observadas primariamente em células somáticas, as mutações de p53 na linhagem germinativa são responsáveis por uma condição de câncer hereditário conhecido como síndrome de Li-Fraumeni (LFS).Esta síndrome rara é transmitida de modo autossômico dominante e envolve carcinomas da mama e do cólon, sarcomas de tecidos moles, osteossarcomas, tumores no cérebro, leucemia e carcinomas adrenocorticais. Estes tumores geralmente se desenvolvem em idades precoces nos membros de famílias com LFS, e comumente são vistos múltiplos tumores primários numa pessoa afetada. A demonstração de mutações consistentes em p53 no DNA de pacientes com LFC confirmou o papel causal deste gene. Como no retinoblastoma, a herança de um gene p53 mutado aumenta muito a susceptibilidade de uma pessoa a uma subsequente transformação celular e desenvolvimento do tumor. Entre os membros de famílias com LFS que herdaram um gene p53 anormal, aproximadamente 50% irão desenvolver um câncer invasivo aos 30 anos, e mais de 90% desenvolverão um câncer invasivo aos 70 anos. Entretanto, a penetração com relação a um tumor específico qualquer é muito mais baixa. O câncer do cólon, por exemplo, é visto em apenas uma pequena proporção de pessoas que herdam a mutação p53.

Genética Dos Alelos P53 Mutantes

A genética dos alelos p53 mutantes é intrigante. Os alelos parecem variar funcionando como oncogenes dominantes ou, de um modo recessivo celular, como supressores tumorais. O modo de acção parece depender do tipo específico de mutação e, talvez, da célula ou tecido em questão. O tipo de mutação observada em p53 pode dar indícios quanto ao carcinógeno que produziu a mutação. Por exemplo, a ingestão de aflatoxina B1 está associada a uma mutação de G para T que produz uma substituição de arginina por serina na posição 249 do produto do gene p53. A exposição ao fumo de cigarros está correlacionada a uma mutação de G para T vista nos carcinomas do pulmão, cabeça e pescoço. Portanto, o exame do tipo de mutação p53, vista num tumor, pode fornecer indícios quanto à identidade do agente carcinogénico causal.

Função

Como o gene RB, o p53 codifica uma proteína nuclear fosforilada com propriedades de ligação ao DNA. Ela age como um factor de transcrição e interage com vários outros genes. Por exemplo, foi recentemente demonstrado como activar um gene chamado WAF1 (também chamado p21), cujo produto protéico pára o ciclo celular na fase G1, antes que ocorra a replicação do DNA. Se o p53 estiver mutado, as células podem replicar o DNA danificado. Além disso, o p53 está envolvido na morte programada (apoptose) de células anormais ou danificadas. O p53 é importante na medicina em, pelo menos, dois modos. Primeiro, a presença de mutações p53 em tumores, particularmente os da mama e do cólon, indica um cancro mais agressivo com menores perspectivas de sobrevivência. Segundo, o p53 pode ser importante na prevenção de tumores. As experiências laboratoriais mostram que a inserção de um gene p53 normal em células tumoriais resulta numa significativa diminuição na tumorigénese. Isto indica que a inserção de p53 normal nos tumores de pacientes com cancro usando os enfoques de terapia genética poderá tornar-se num tratamento efectivo do cancro.

Método De Acção

Esta proteína, que é codificada pelo cromossoma 17, é chamada de p53 em consequência do seu peso molecular ser de 53 Kda. A principal função é a manutenção da integridade do código genético, ou seja, a manutenção da mesma sequência de nucleotídeos ao longo de toda a molécula de DNA cuja estrutura deve ser constante em todas as células do nosso corpo. Deste modo a sequência temporal que traduz a forma como a proteína actua é a seguinte:

• Durante o ciclo de divisão celular, a proteína p53 faz uma verificação quanto à eventual ocorrência de uma mutação na sequência do código genético (que é uma consequência de um erro de replicação do DNA).
• Caso seja verificada a existência de uma mutação compete à proteína p53, através do desencadeamento de um conjunto de reacções, activar as proteínas de reparação de forma a repor o DNA ao seu estado normal.
• No caso de o DNA se encontrar já demasiado danificado cabe à proteína p53 impedir que a célula em questão entre em mitose e complete a divisão celular.
• Para alcançar tal objectivo uma de duas acções podem ser tomadas, ou induz a morte da célula através da apoptose ou impede que esta se multiplique definitivamente, provocando senescência celular.

É devido a estes factos que a p53 é classificada como proteína supressora de tumores, desempenhando um papel importante na manutenção da integridade do genoma.

Ligações externas

• Universidade de Stanford: Projecto Folding da p53 (EN)
• Site Informativo Sobre A Proteína p53 (EN)
• Artigo Numa Revista Especializada