Polimorfismo de nucleotídeo único: diferenças entre revisões

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Quando diferentes genomas são comparados lado a lado, possuem 99,9% de semelhança (Cooper et al, 1995). A maioria das diferenças se dá por polimorfismo de nucleotídeo único.[[Ficheiro:dna-SNP.svg|thumb|A [[molécula]] de DNA (1) difere da molécula de DNA (2) em um par de bases individual (polimorfismo [[citosina|C]]/[[timina|T]]).]]
[[Ficheiro:dna-SNP.svg|thumb|A [[molécula]] de DNA (1) difere da molécula de DNA (2) em um par de bases individual (polimorfismo [[citosina|C]]/[[timina|T]]).]]


'''Polimorfismo de nucleotídeo único''' ou '''polimorfismo de nucleotídeo simples''' (em inglês ''single nucleotide polymorphism''; SNP) é uma variação na sequência de [[DNA]] que afeta somente uma base ([[adenina]] (A), [[timina]] (T), [[citosina]] (C) ou [[guanina]] (G)) na sequência do [[genoma]] entre indivíduos de uma espécie ou entre pares de cromossomos de um individuo<ref name=":0">Santoro, Andreia. Identificação de Single Nucleotide Polymorphisms no gene Nove-cisepoxicarotenóde dioxigenase (NCED) em Eucalyptus / Andréia Santoro. – Botucatu, 2010</ref>.
'''Polimorfismo de nucleotídeo único''' ou '''polimorfismo de nucleotídeo simples''' em [[genética]], (em inglês ''single nucleotide polymorphism''; '''SNP''') é uma variação na sequência de [[DNA]] que afeta somente uma base ([[adenina]] (A), [[timina]] (T), [[citosina]] (C) ou [[guanina]] (G)) na sequência do [[genoma]] entre indivíduos de uma espécie ou entre pares de cromossomos de um individuo<ref name=":02">Santoro, Andreia. Identificação de Single Nucleotide Polymorphisms no gene Nove-cisepoxicarotenóde dioxigenase (NCED) em Eucalyptus / Andréia Santoro. – Botucatu, 2010</ref>. Um polimorfismo de nucleotídeo único ( SNP {{IPAc-en|s|n|ɪ|p}} ; plural {{IPAc-en|s|n|ɪ|p|s}} ) é uma [[Linha germinal|substituição da linha germinativa]] de um único [[Nucleótido|nucleotídeo]] em uma posição específica no [[genoma]] .  Por exemplo, em uma posição de base específica no genoma humano, o [[Citosina|nucleotídeo C]] pode aparecer na maioria dos indivíduos, mas ocorre que em uma minoria de indivíduos, a posição é ocupada por um [[Adenina|A.]] Isso significa que existe um SNP nesta posição específica, e as duas variações de nucleotídeos possíveis - C ou A - são [[Alelo|chamadas]] de alelos para esta posição específica. Um estudo das proteínas relacionadas pode determinar qual forma é a mais original que não sofreu entropia genética nas populações ancestrais<ref>{{Citar periódico |url=https://doi.org/10.1186/s12976-015-0016-z |titulo=The waiting time problem in a model hominin population |data=2015-09-17 |acessodata=2021-05-14 |jornal=Theoretical Biology and Medical Modelling |número=1 |ultimo=Sanford |primeiro=John |ultimo2=Brewer |primeiro2=Wesley |paginas=18 |doi=10.1186/s12976-015-0016-z |issn=1742-4682 |pmc=4573302 |pmid=26376851 |ultimo3=Smith |primeiro3=Franzine |ultimo4=Baumgardner |primeiro4=John}}</ref><ref>{{Citar periódico |url=https://doi.org/10.1007/s00285-017-1190-x |titulo=The fundamental theorem of natural selection with mutations |data=2018-06-01 |acessodata=2021-05-14 |jornal=Journal of Mathematical Biology |número=7 |ultimo=Basener |primeiro=William F. |ultimo2=Sanford |primeiro2=John C. |paginas=1589–1622 |lingua=en |doi=10.1007/s00285-017-1190-x |issn=1432-1416 |pmc=5906570 |pmid=29116373}}</ref> e qual forma foi mutada que aparece com maior frequência nas populações atuais.


Os SNPs identificam diferenças em nossa suscetibilidade a uma ampla gama de [[Doença|doenças]] (por exemplo, [[anemia falciforme]], [[Beta-talassemia|β-talassemia]] e [[fibrose cística]] ). <ref name="refname">{{Citar periódico |titulo=A specific chemical difference between the globins of normal human and sickle-cell anaemia haemoglobin |data=October 1956 |paginas=792–4 |bibcode=1956Natur.178..792I |doi=10.1038/178792a0 |pmid=13369537 |vauthors=Ingram VM |volume=178 |journal=Nature}}</ref> <ref>{{Citar periódico |titulo=beta 0 thalassemia, a nonsense mutation in man |data=June 1979 |paginas=2886–9 |bibcode=1979PNAS...76.2886C |doi=10.1073/pnas.76.6.2886 |pmc=383714 |pmid=88735 |vauthors=Chang JC, Kan YW |volume=76 |journal=Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America}}</ref> <ref>{{Citar periódico |titulo=Cystic fibrosis patients bearing both the common missense mutation Gly----Asp at codon 551 and the delta F508 mutation are clinically indistinguishable from delta F508 homozygotes, except for decreased risk of meconium ileus |data=August 1992 |paginas=245–50 |pmc=1682672 |pmid=1379413 |vauthors=Hamosh A, King TM, Rosenstein BJ, Corey M, Levison H, Durie P, Tsui LC, McIntosh I, Keston M, Brock DJ |volume=51 |journal=American Journal of Human Genetics}}</ref> A gravidade da doença e a forma como o corpo responde aos tratamentos também são manifestações de variações genéticas causadas por SNPs. Por exemplo, se uma mutação de base única no gene APOE ( [[apolipoproteína E]] ) está associada a um risco menor de [[doença de Alzheimer]] . <ref name="ApoE">{{Citar periódico |titulo=APOE and neuroenergetics: an emerging paradigm in Alzheimer's disease |data=April 2013 |paginas=1007–17 |doi=10.1016/j.neurobiolaging.2012.10.011 |pmc=3545040 |pmid=23159550 |vauthors=Wolf AB, Caselli RJ, Reiman EM, Valla J |volume=34 |journal=Neurobiology of Aging}}</ref>
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No entanto, alguns autores consideram a troca de poucos nucleotídeos, assim como pequenas inserções ou deleções ([[indel]]) como SNPs. Nestes casos, o termo polimorfismo de nucleotídeo simples é mais adequado.<ref>Gibson & Muse. A Primer of Genome Science, 2nd Edition. Sinauer Associates. 2004</ref> Estas variações devem ocorrer em no mínimo 1% de uma determinada população para ser considerada como um SNP. Se, por outro lado, a frequência de uma variação for inferior a 1%, a mesma será considerada simplesmente uma [[mutação]]. Assim, por exemplo, dois indivíduos podem apresentar fragmentos de sequência de DNA que diferem por apenas um nucleotídeo GGGG(C)CG e GGGG(T)CG, e diz-se então que existem dois alelos: C e T (Brookes, 1999). Portanto, os SNPs são marcadores bialélicos, podendo ser tri-alélicos (menor frequência).

Uma '''variante de nucleotídeo único''' ( '''SNV''' ) é uma variação em um único nucleotídeo. Os SNVs diferem dos SNPs no sentido de que um SNV pode ser [[Somatização|somático]] <ref>{{Citar periódico |titulo=SNVMix: predicting single nucleotide variants from next-generation sequencing of tumors |pmid=20130035}}</ref> e pode ser causado por câncer, <ref>{{Citar periódico |url=http://dx.doi.org/10.1038/nrg.2015.17 |titulo=Role of non-coding sequence variants in cancer |data=2016-01-19 |ultimo=Khurana |primeiro=Ekta |ultimo2=Fu |primeiro2=Yao |paginas=93–108 |doi=10.1038/nrg.2015.17 |issn=1471-0056 |pmid=26781813 |ultimo3=Chakravarty |primeiro3=Dimple |ultimo4=Demichelis |primeiro4=Francesca |ultimo5=Rubin |primeiro5=Mark A. |ultimo6=Gerstein |primeiro6=Mark |volume=17 |journal=Nature Reviews Genetics}}</ref> mas um SNP deve [[Sítio segregante|segregar]] na população de organismos de uma espécie. Os SNVs também surgem comumente em diagnósticos moleculares, como a criação de primers de PCR para detectar vírus, nos quais a amostra de RNA ou DNA viral pode conter SNVs.
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!Tipos de SNPs
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* [[ADN não codificante|Região não codificadora]]
* [[Região de codificação]]
** [[Substituição sinônima|Sinônimo]]
** [[Mutações não sinônimas|Não sinônimas]]
*** [[Mutação|Missense]]
*** [[Mutação sem sentido|Nonsense]]
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Polimorfismos de nucleotídeo [[Polimorfismo (biologia)|único]] podem cair em sequências codificantes de [[Gene|genes]], [[ADN não codificante|regiões não codificantes de genes]] ou nas [[Intrão|regiões intergênicas]] (regiões entre genes). SNPs dentro de uma sequência de codificação não alteram necessariamente a sequência de [[Aminoácido|aminoácidos]] [[Proteína|da proteína]] que é produzida, devido à [[Código genético|degenerescência do código genético]] .

SNPs na região de codificação são de dois tipos: SNPs sinônimos e não-sinônimos. SNPs sinônimos não afetam a sequência da proteína, enquanto SNPs não sinônimos, alteram a sequência de aminoácidos da proteína e podem deixar que ela perca ou diminua sua função.

SNPs em [[ADN não codificante|regiões não codificantes]] podem se manifestar em um risco maior de câncer, <ref>{{Citar periódico |titulo=Regulatory Variants and Disease: The E-Cadherin -160C/A SNP as an Example |data=2014 |paginas=967565 |doi=10.1155/2014/967565 |pmc=4167656 |pmid=25276428 |vauthors=Li G, Pan T, Guo D, Li LC |volume=2014 |journal=Molecular Biology International}}</ref> e podem afetar a estrutura do mRNA e a suscetibilidade à doença. <ref>{{Citar periódico |titulo=IFNL3 mRNA structure is remodeled by a functional non-coding polymorphism associated with hepatitis C virus clearance |data=November 2015 |paginas=16037 |bibcode=2015NatSR...516037L |doi=10.1038/srep16037 |pmc=4631997 |pmid=26531896 |vauthors=Lu YF, Mauger DM, Goldstein DB, Urban TJ, Weeks KM, Bradrick SS |volume=5 |journal=Scientific Reports}}</ref> SNPs não codificantes também podem alterar o nível de [[Expressão génica|expressão]] de um gene, como um [[eQTL]] (locus de traço quantitativo de expressão).

== '''SNPs em [[Região de codificação|regiões de codificação]] :''' ==
[[Mutação Missense|missense]] - mudança única na base resulta em mudança no aminoácido da proteína e seu mau funcionamento que leva à doença (por exemplo, c1580G> T SNP no [[LMNA|gene LMNA]] - posição 1580 (nt) na sequência de DNA (códon CGT) fazendo com que a [[guanina]] seja substituída com a [[timina]], produzindo o códon CTT na sequência de DNA, resulta no nível da proteína na substituição da [[arginina]] pela [[leucina]] na posição 527, <ref>{{Citar periódico |titulo=A novel homozygous p.Arg527Leu LMNA mutation in two unrelated Egyptian families causes overlapping mandibuloacral dysplasia and progeria syndrome |data=November 2012 |paginas=1134–40 |doi=10.1038/ejhg.2012.77 |pmc=3476705 |pmid=22549407 |vauthors=Al-Haggar M, Madej-Pilarczyk A, Kozlowski L, Bujnicki JM, Yahia S, Abdel-Hadi D, Shams A, Ahmad N, Hamed S, Puzianowska-Kuznicka M |volume=20 |journal=European Journal of Human Genetics}}</ref> no [[Fenótipo|nível do fenótipo]], isso se manifesta na [[displasia mandibuloacral]] sobreposta e na [[Progeria|síndrome da progéria]] ) Neste tipo de mutações há uma alteração de uma das bases do DNA, de tal forma que o tripleto de nucleótidos da qual ela faz parte se altera, passando a codificar um aminoácido incorreto (diferente do que seria esperado na posição correspondente da proteína). A mutação missense pode alterar a função da proteína em maior ou menor grau, dependendo da localização e da importância do específico aminoácido.

[[Mutação sem sentido|nonsense]] - [[mutação pontual]] em uma sequência de DNA que resulta em um [[Codão de terminação|códon de parada]] prematuro, ou um ''códon sem sentido'' no [[ARN mensageiro|mRNA]] [[Transcrição (genética)|transcrito]], e em um [[Truncamento|produto de proteína truncado]], incompleto e geralmente não funcional (por exemplo [[Fibrose cística]] causada pela mutação G542X no [[Regulador de condutância transmembrana de fibrose cística|gene regulador da condutância transmembrana]] da fibrose cística). <ref>{{Citar periódico |titulo=CFTR mutation analysis and haplotype associations in CF patients |data=February 2012 |paginas=249–54 |doi=10.1016/j.ymgme.2011.10.013 |pmc=3551260 |pmid=22137130 |vauthors=Cordovado SK, Hendrix M, Greene CN, Mochal S, Earley MC, Farrell PM, Kharrazi M, Hannon WH, Mueller PW |volume=105 |journal=Molecular Genetics and Metabolism}}</ref>

SNPs que não estão em regiões codificadoras de proteínas, ainda podem afetar [[ADN recombinante|o splicing do gene(Crabtree)]], a ligação do [[fator de transcrição]] [[ARN mensageiro|, a degradação do RNA mensageiro]] ou a sequência de RNA não codificador. A expressão gênica afetada por este tipo de SNP é conhecida como eSNP (expressão do SNP) e pode estar a montante ou a jusante do gene.

== Frequência ==
Se mais de 1% da população analisada possui tal polimorfismo de nucleotídeo único eles são chamados SNPs, e for menor que 1% é chamado simplesmente de uma mutação: <ref>{{Citar web |url=http://www.nature.com/scitable/definition/single-nucleotide-polymorphism-snp-295 |titulo=single-nucleotide polymorphism / SNP {{!}} Learn Science at Scitable |acessodata=2015-11-13 |website=www.nature.com |arquivourl=https://web.archive.org/web/20151110112814/http://www.nature.com/scitable/definition/single-nucleotide-polymorphism-snp-295 |arquivodata=2015-11-10}}</ref><blockquote>"Se mais de 1% de uma população não carrega o mesmo nucleotídeo em uma posição específica na sequência de DNA, então esta variação pode ser classificado como um SNP. Se um SNP ocorre dentro de um gene, o gene é descrito como tendo mais de um alelo. Nestes casos, os SNPs podem levar a variações na sequência de aminoácidos. SNPs, no entanto, não estão apenas associados a genes; eles também podem ocorrer em regiões não codificantes do DNA".</blockquote>Porém muitas publicações <ref>{{Citar periódico |titulo=dbSNP—Database for Single Nucleotide Polymorphisms and Other Classes of Minor Genetic Variation |pmid=10447503}}</ref> <ref>{{Citar periódico |titulo=Initial sequencing and analysis of the human genome |pmid=11237011}}</ref> <ref>{{Citar periódico |titulo=A global reference for human genetic variation |pmid=26432245}}</ref> não aplicam esse limite de frequência, pois mais de 335 milhões de SNPs foram encontrados em humanos de várias populações. Um genoma típico difere do genoma humano de referência em 4 a 5 milhões de locais, a maioria dos quais (mais de 99,9%) consiste em SNPs e [[Indel|indels]] curtos. <ref name="100genome">{{Citar periódico |titulo=A global reference for human genetic variation |data=2015 |jornal= |paginas=68–74 |bibcode=2015Natur.526...68T |doi=10.1038/nature15393 |pmc=4750478 |pmid=26432245 |vauthors=Auton A, Brooks LD, Durbin RM, Garrison EP, Kang HM, Korbel JO, Marchini JL, McCarthy S, McVean GA, Abecasis GR |volume=526 |journal=Nature}}</ref>
[[Ficheiro:Types_of_SNP_new1.png|miniaturadaimagem|400x400px|Tipos de polimorfismo de nucleotídeo único (SNPs)]]
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Nestes casos, o termo polimorfismo de nucleotídeo simples é mais adequado.<ref>Gibson & Muse. A Primer of Genome Science, 2nd Edition. Sinauer Associates. 2004</ref> Estas variações devem ocorrer em "no mínimo" 1% de uma determinada população para ser considerada como um SNP. Se, por outro lado, a frequência de uma variação for inferior a 1%, a mesma será considerada simplesmente uma [[mutação]]. Assim, por exemplo, dois indivíduos podem apresentar fragmentos de sequência de DNA que diferem por apenas um nucleotídeo GGGG(C)CG e GGGG(T)CG, e diz-se então que existem dois alelos: C e T (Brookes, 1999). Portanto, os SNPs são marcadores bialélicos, podendo ser tri-alélicos (menor frequência).


Encontram-se por toda região do genoma: íntrons, éxons, regiões intergênicas, promotores ou enhancers.<ref name=":1">Martin, Leonardo Curi. Identificação de SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms) no gene colina monooxigenase relacionado ao metabolismo da glicina betaína em Eucalyptus / Leonardo Curi Martin. – Botucatu, 2010</ref> A localização do SNP pode ter grande relevância, como por exemplo um SNP encontrado na região codificadora pode alterar a formação de proteínas, assim como um SNP intrônico pode influenciar no splicing do mRNA.<ref name=":1" />
Encontram-se por toda região do genoma: íntrons, éxons, regiões intergênicas, promotores ou enhancers.<ref name=":1">Martin, Leonardo Curi. Identificação de SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms) no gene colina monooxigenase relacionado ao metabolismo da glicina betaína em Eucalyptus / Leonardo Curi Martin. – Botucatu, 2010</ref> A localização do SNP pode ter grande relevância, como por exemplo um SNP encontrado na região codificadora pode alterar a formação de proteínas, assim como um SNP intrônico pode influenciar no splicing do mRNA.<ref name=":1" />

=== Dentro de um genoma ===
A distribuição genômica dos SNPs não é homogênea; SNPs ocorrem em [[ADN não codificante|regiões não codificantes com]] mais freqüência do que em [[Região de codificação|regiões codificantes]] ou, isso se deve ao número de interações maior, espaço ocupado maior, vulnerabilidade maior e consequentemente a seleção natural estará agindo e "fixando" o [[alelo]] (eliminando outras variantes) do SNP que constitui a adaptação genética mais favorável. <ref name="Barreiro">{{Citar periódico |titulo=Natural selection has driven population differentiation in modern humans |data=March 2008 |paginas=340–5 |doi=10.1038/ng.78 |pmid=18246066 |vauthors=Barreiro LB, Laval G, Quach H, Patin E, Quintana-Murci L |volume=40 |journal=Nature Genetics}}</ref> Outros fatores, como [[recombinação genética]] e taxa de mutação, podem determinar a densidade SNP. <ref name="Nachman">{{Citar periódico |titulo=Single nucleotide polymorphisms and recombination rate in humans |data=September 2001 |paginas=481–5 |doi=10.1016/S0168-9525(01)02409-X |pmid=11525814 |vauthors=Nachman MW |volume=17 |journal=Trends in Genetics}}</ref>

A densidade SNP pode ser prevista pela presença de [[Microssatélite|microssatélites]] : microssatélites AT em particular são potentes preditores de densidade SNP, com longos tratos de repetição (AT) (n) tendendo a ser encontrados em regiões de densidade SNPs significativamente reduzida e baixo [[Conteúdo GC|conteúdo de GC]] . <ref name="Varela">{{Citar periódico |titulo=Heterogeneous distribution of SNPs in the human genome: microsatellites as predictors of nucleotide diversity and divergence |data=March 2010 |paginas=151–9 |doi=10.1016/j.ygeno.2009.12.003 |pmid=20026267 |vauthors=Varela MA, Amos W |volume=95 |journal=Genomics}}</ref>

=== Dentro de uma população ===
Existem variações entre as populações humanas, portanto, um alelo SNP comum em um grupo geográfico ou étnico, pode ser muito mais raro em outro. Em uma população, os SNPs podem ser atribuídos a uma [[:en:Minor_allele_frequency|frequência de alelo menor]] - a frequência de alelo mais baixa em um [[Lócus (genética)|locus]] que é observado em uma população particular. <ref>{{Citar periódico |titulo=Enrichment of Minor Alleles of Common SNPs and Improved Risk Prediction for Parkinson's Disease |data=2015-07-24 |paginas=e0133421 |bibcode=2015PLoSO..1033421Z |doi=10.1371/journal.pone.0133421 |pmc=4514478 |pmid=26207627 |vauthors=Zhu Z, Yuan D, Luo D, Lu X, Huang S |volume=10 |journal=PLOS ONE}}</ref> Esta é simplesmente a menor das duas frequências de alelos para polimorfismos de nucleotídeo único.

Com esse conhecimento, os cientistas desenvolveram novos métodos de análise de estruturas populacionais em espécies menos estudadas. <ref>{{Citar periódico |titulo=Measuring Genetic Differentiation from Pool-seq Data |data=2018-07-30 |ultimo=Hivert |primeiro=Valentin |ultimo2=Leblois |primeiro2=Raphaël |paginas=315–330 |doi=10.1534/genetics.118.300900 |issn=0016-6731 |pmc=6116966 |pmid=30061425 |ultimo3=Petit |primeiro3=Eric J. |ultimo4=Gautier |primeiro4=Mathieu |ultimo5=Vitalis |primeiro5=Renaud |volume=210 |doi-access=free |journal=Genetics}}</ref> <ref>{{Citar periódico |titulo=Applications of next generation sequencing in molecular ecology of non-model organisms |data=2010-12-08 |ultimo=Ekblom |primeiro=R |ultimo2=Galindo |primeiro2=J |paginas=1–15 |doi=10.1038/hdy.2010.152 |issn=0018-067X |pmc=3186121 |pmid=21139633 |volume=107 |doi-access=free |journal=Heredity}}</ref> <ref>{{Citar periódico |url=http://dx.doi.org/10.1016/j.tree.2013.09.008 |titulo=Genome sequencing and population genomics in non-model organisms |data=January 2014 |ultimo=Ellegren |primeiro=Hans |paginas=51–63 |doi=10.1016/j.tree.2013.09.008 |issn=0169-5347 |pmid=24139972 |volume=29 |journal=Trends in Ecology & Evolution}}</ref> Ao usar técnicas de "pooling", o custo da análise é reduzido significativamente.  Essas técnicas são baseadas no sequenciamento de uma população em uma amostra combinada em vez de sequenciar cada indivíduo dentro da população por si só. "O pooling permite que as frequências de alelos em grupos de indivíduos sejam medidas usando muito menos reações de PCR e ensaios de genotipagem do que os usados ​​na genotipagem de indivíduo".  

Com as novas ferramentas de bioinformática, existe a possibilidade de investigar a estrutura da população, o fluxo gênico e a migração gênica, observando as frequências alélicas em toda a população. Com estes protocolos existe a possibilidade de combinar as vantagens dos SNPs com marcadores de micro satélites. <ref>{{Citar periódico |url= |titulo=Comparing Pool-seq, Rapture, and GBS genotyping for inferring weak population structure: The American lobster (Homarus americanus) as a case study |data=2019 |ultimo=Dorant |primeiro=Yann |ultimo2=Benestan |primeiro2=Laura |paginas=6606–6623 |lingua=en |doi=10.1002/ece3.5240 |issn=2045-7758 |pmc=6580275 |pmid=31236247 |ultimo3=Rougemont |primeiro3=Quentin |ultimo4=Normandeau |primeiro4=Eric |ultimo5=Boyle |primeiro5=Brian |ultimo6=Rochette |primeiro6=Rémy |ultimo7=Bernatchez |primeiro7=Louis |volume=9 |journal=Ecology and Evolution}}</ref> <ref>{{Citar periódico |url= |titulo=RAD sequencing resolves fine-scale population structure in a benthic invertebrate: implications for understanding phenotypic plasticity |ultimo=Vendrami |primeiro=David L. J. |ultimo2=Telesca |primeiro2=Luca |ano=2017 |paginas=160548 |bibcode=2017RSOS....460548V |doi=10.1098/rsos.160548 |pmc=5367306 |pmid=28386419 |ultimo3=Weigand |primeiro3=Hannah |ultimo4=Weiss |primeiro4=Martina |ultimo5=Fawcett |primeiro5=Katie |ultimo6=Lehman |primeiro6=Katrin |ultimo7=Clark |primeiro7=M. S. |ultimo8=Leese |primeiro8=Florian |ultimo9=McMinn |primeiro9=Carrie |volume=4 |journal=Royal Society Open Science}}</ref> No entanto, existem informações perdidas no processo, como desequilíbrio de ligação e informações de zigosidade.


Possuem diversas vantagens em relação aos demais marcadores, sendo elas: sua estabilidade, alta frequência e facilidade de automatização.<ref name=":1" />
Possuem diversas vantagens em relação aos demais marcadores, sendo elas: sua estabilidade, alta frequência e facilidade de automatização.<ref name=":1" />


Os SNPs constituem 90% de todas as variações genômicas [[humano|humanas]] e aparecem, em média, uma vez a cada 1.300 [[par de bases|bases]], ao longo do [[genoma humano]]. Dois terços dos SNP correspondem a substituições de uma citosina (C) por uma timina (T).
Os SNPs constituem 90% de todas as variações genômicas [[humano|humanas]] e aparecem, em média, uma vez a cada 1.300 [[par de bases|bases]], ao longo do [[genoma humano]]. Dois terços dos SNP correspondem a substituições de uma citosina (C) por uma timina (T).

== Aplicações ==

* [[Associação genética|Os estudos de associação]] podem determinar se uma variante genética está associada a uma doença ou característica. <ref>{{Citar periódico |titulo=Haplotype block partitioning and tag SNP selection using genotype data and their applications to association studies |data=May 2004 |paginas=908–16 |doi=10.1101/gr.1837404 |pmc=479119 |pmid=15078859 |vauthors=Zhang K, Qin ZS, Liu JS, Chen T, Waterman MS, Sun F |volume=14 |journal=Genome Research}}</ref>
* Um tag SNP é um polimorfismo de nucleotídeo único representativo em uma região do genoma com alto [[Linkage disequilibrium|desequilíbrio de ligação]] (a associação não aleatória de alelos em dois ou mais loci). Tag SNPs são úteis em estudos de associação de SNPs de genoma completo, nos quais centenas de milhares de SNPs em todo o genoma são genotipados.
* [[Haplótipo|Mapeamento de haplótipos]] : conjuntos de alelos ou sequências de DNA podem ser agrupados de modo que um único SNP possa identificar muitos SNPs vinculados.
* [[Linkage disequilibrium|O desequilíbrio de ligação]] (LD), um termo usado na genética de populações, indica associação não aleatória de alelos em dois ou mais loci, não necessariamente no mesmo cromossomo. Refere-se ao fenômeno de que o alelo SNP ou a sequência de DNA que estão próximos no genoma tendem a ser herdados juntos. O LD pode ser afetado por dois parâmetros (entre outros fatores, como estratificação da população): 1) A distância entre os SNPs [quanto maior a distância, menor o LD]. 2) Taxa de recombinação [quanto menor a taxa de recombinação, maior o LD]. <ref name="Gupta">{{Citar periódico |url=https://www.researchgate.net/publication/229085137 |titulo=Single nucleotide polymorphisms: a new paradigm for molecular marker technology and DNA polymorphism detection with emphasis on their use in plants |data=25 February 2001 |paginas=524–535 |arquivourl=https://web.archive.org/web/20170213091838/https://www.researchgate.net/publication/229085137_Single_nucleotide_polymorphisms_a_new_paradigm_for_molecular_marker_technology_and_DNA_polymorphism_detection_with_emphasis_on_their_use_in_plantsPK_Gupta_JK_Roy_M_PrasadCurr_Sci_80_4_524-35 |arquivodata=13 February 2017 |vauthors=Gupta PK, Roy JK, Prasad M |volume=80 |journal=Current Science}}</ref>

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Os SNPs apresentam baixa taxa de mutação, sendo assim, podem ser utilizados como marcadores genéticos para seguir padrões de herança das regiões cromossômicas de geração em geração<ref name=":2">{{citar periódico|ultimo=Pui-Yan Kwok|primeiro=Xiangning Chen|data=2003|titulo=Detection of Single Nucleotide Polymorphisms|url=http://www.caister.com/cimb/v/v5/43.pdf|jornal=Curr. Issues Mol. Biol.|acessodata=}}</ref> e por este motivo são ótimos marcadores de ancestralidade. Tem desempenhado importante papel em estudos filogeográficos e filogenéticos,<ref>{{citar periódico|ultimo=Adam D. Leache|primeiro=Jamie R. Oaks|data=2017|titulo=The Utility of Single Nucleotide Polymorphism (SNP) Data in Phylogenetics|url=https://www.annualreviews.org/doi/pdf/10.1146/annurev-ecolsys-110316-022645|jornal=Annual Review of Ecology, Evolution, and Systematics|acessodata=}}</ref> além de serem ferramentas poderosas no estudo de fatores genéticos associados a doenças humanas e úteis na farmacogenética, para melhores resultados nas respostas a droga.<ref name=":0">Santoro, Andreia. Identificação de Single Nucleotide Polymorphisms no gene Nove-cisepoxicarotenóde dioxigenase (NCED) em Eucalyptus / Andréia Santoro. – Botucatu, 2010</ref><ref name=":2" />

== Importância na Pesquisa Clínica ==
Variações nas sequências de DNA de humanos, em geral podem afetar o modo como os humanos desenvolvem [[Doença|doenças,]] e respondem a [[Agente patogénico|patógenos]], [[Substância|produtos químicos]], [[Medicamento|drogas]], [[Vacina|vacinas]] e outros agentes. Os SNPs também são essenciais para [[Medicina personalizada|a medicina personalizada]] . <ref>{{Citar periódico |url=http://www.genengnews.com/gen-articles/snps-a-shortcut-to-personalized-medicine/2507/ |titulo=SNPs — A Shortcut to Personalized Medicine |data=15 June 2008 |acessodata=2008-07-06 |publicado=[[Mary Ann Liebert, Inc.]] |ultimo=Carlson |primeiro=Bruce |arquivourl=https://web.archive.org/web/20101226164858/http://www.genengnews.com/gen-articles/snps-a-shortcut-to-personalized-medicine/2507 |arquivodata=26 December 2010 |citação=(subtitle) Medical applications are where the market's growth is expected |volume=28 |journal=[[Gen. Eng. Biotechnol. News|Genetic Engineering & Biotechnology News]]}}</ref> Os exemplos incluem pesquisa biomédica, forense, farmacogenética e causalidade de doenças, conforme descrito abaixo.

A maior importância dos SNPs na pesquisa clínica, é a comparação de regiões do genoma entre [[Coorte (estatística)|coortes]] (como coortes correspondentes com e sem doença) em [[Estudo de associação do genoma completo|estudos de associação de todo o genoma]] . SNPs têm sido usados em estudos de associação do genoma como marcadores de alta resolução no [[Mapa genético|mapeamento de genes]] relacionados a doenças ou traços normais. <ref>{{Citar periódico |titulo=Application of a high-resolution genetic map for chromosome-scale genome assembly and fine QTLs mapping of seed size and weight traits in castor bean |data=August 2019 |paginas=11950 |bibcode=2019NatSR...911950Y |doi=10.1038/s41598-019-48492-8 |pmc=6697702 |pmid=31420567 |numero-autores=6 |vauthors=Yu A, Li F, Xu W, Wang Z, Sun C, Han B, Wang Y, Wang B, Cheng X, Liu A |volume=9 |journal=Scientific Reports}}</ref> SNPs sem um impacto observável no fenótipo (as chamadas [[Mutação silenciosa|mutações silenciosas]] ) ainda são úteis como marcadores genéticos, em estudos de associação do genoma, por causa de sua quantidade e da herança estável ao longo das gerações. <ref>{{Citar periódico |titulo=Challenges in the association of human single nucleotide polymorphism mentions with unique database identifiers |ano=2011 |paginas=S4 |doi=10.1186/1471-2105-12-S4-S4 |pmc=3194196 |pmid=21992066 |vauthors=Thomas PE, Klinger R, Furlong LI, Hofmann-Apitius M, Friedrich CM |volume=12 Suppl 4 |journal=BMC Bioinformatics}}</ref>

Os SNPs têm sido usados historicamente para comparar uma amostra de DNA forense a um suspeito, mas tornaram-se obsoletos devido ao avanço das técnicas de [[Impressão genética|impressão digital de DNA]] baseadas em [[Microssatélite|STR.]] No entanto, o desenvolvimento da [[Sequenciamento de DNA|tecnologia de sequenciamento]] de próxima geração (NGS) pode permitir mais oportunidades para o uso de SNPs em pistas fenotípicas, como etnia, cor do cabelo e cor dos olhos com uma boa probabilidade de correspondência. Isso também pode ser aplicado para aumentar a precisão das reconstruções faciais, fornecendo informações que podem ser desconhecidas, e essas informações podem ser usadas para ajudar a identificar suspeitos, mesmo sem uma correspondência de [[Impressão genética|perfil de DNA de]] [[STR|STR.]]


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Os SNPs apresentam baixa taxa de mutação, sendo assim, podem ser utilizados como marcadores genéticos para seguir padrões de herança das regiões cromossômicas de geração em geração<ref name=":2">{{citar periódico|ultimo=Pui-Yan Kwok|primeiro=Xiangning Chen|data=2003|titulo=Detection of Single Nucleotide Polymorphisms|url=http://www.caister.com/cimb/v/v5/43.pdf|jornal=Curr. Issues Mol. Biol.|acessodata=}}</ref> e por este motivo são ótimos marcadores de ancestralidade. Tem desempenhado importante papel em estudos filogeográficos e filogenéticos,<ref>{{citar periódico|ultimo=Adam D. Leache|primeiro=Jamie R. Oaks|data=2017|titulo=The Utility of Single Nucleotide Polymorphism (SNP) Data in Phylogenetics|url=https://www.annualreviews.org/doi/pdf/10.1146/annurev-ecolsys-110316-022645|jornal=Annual Review of Ecology, Evolution, and Systematics|acessodata=}}</ref> além de serem ferramentas poderosas no estudo de fatores genéticos associados a doenças humanas e úteis na farmacogenética, para melhores resultados nas respostas a droga.<ref name=":0" /><ref name=":2" />


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Revisão das 14h21min de 14 de maio de 2021

A molécula de DNA (1) difere da molécula de DNA (2) em um par de bases individual (polimorfismo C/T).

Polimorfismo de nucleotídeo único ou polimorfismo de nucleotídeo simples em genética, (em inglês single nucleotide polymorphism; SNP) é uma variação na sequência de DNA que afeta somente uma base (adenina (A), timina (T), citosina (C) ou guanina (G)) na sequência do genoma entre indivíduos de uma espécie ou entre pares de cromossomos de um individuo[1]. Um polimorfismo de nucleotídeo único ( SNP /snɪp/ ; plural /snɪps/ ) é uma substituição da linha germinativa de um único nucleotídeo em uma posição específica no genoma .  Por exemplo, em uma posição de base específica no genoma humano, o nucleotídeo C pode aparecer na maioria dos indivíduos, mas ocorre que em uma minoria de indivíduos, a posição é ocupada por um A. Isso significa que existe um SNP nesta posição específica, e as duas variações de nucleotídeos possíveis - C ou A - são chamadas de alelos para esta posição específica. Um estudo das proteínas relacionadas pode determinar qual forma é a mais original que não sofreu entropia genética nas populações ancestrais[2][3] e qual forma foi mutada que aparece com maior frequência nas populações atuais.

Os SNPs identificam diferenças em nossa suscetibilidade a uma ampla gama de doenças (por exemplo, anemia falciforme, β-talassemia e fibrose cística ). [4] [5] [6] A gravidade da doença e a forma como o corpo responde aos tratamentos também são manifestações de variações genéticas causadas por SNPs. Por exemplo, se uma mutação de base única no gene APOE ( apolipoproteína E ) está associada a um risco menor de doença de Alzheimer . [7]

Uma variante de nucleotídeo único ( SNV ) é uma variação em um único nucleotídeo. Os SNVs diferem dos SNPs no sentido de que um SNV pode ser somático [8] e pode ser causado por câncer, [9] mas um SNP deve segregar na população de organismos de uma espécie. Os SNVs também surgem comumente em diagnósticos moleculares, como a criação de primers de PCR para detectar vírus, nos quais a amostra de RNA ou DNA viral pode conter SNVs.

Tipos de SNPs

Polimorfismos de nucleotídeo único podem cair em sequências codificantes de genes, regiões não codificantes de genes ou nas regiões intergênicas (regiões entre genes). SNPs dentro de uma sequência de codificação não alteram necessariamente a sequência de aminoácidos da proteína que é produzida, devido à degenerescência do código genético .

SNPs na região de codificação são de dois tipos: SNPs sinônimos e não-sinônimos. SNPs sinônimos não afetam a sequência da proteína, enquanto SNPs não sinônimos, alteram a sequência de aminoácidos da proteína e podem deixar que ela perca ou diminua sua função.

SNPs em regiões não codificantes podem se manifestar em um risco maior de câncer, [10] e podem afetar a estrutura do mRNA e a suscetibilidade à doença. [11] SNPs não codificantes também podem alterar o nível de expressão de um gene, como um eQTL (locus de traço quantitativo de expressão).

SNPs em regiões de codificação :

missense - mudança única na base resulta em mudança no aminoácido da proteína e seu mau funcionamento que leva à doença (por exemplo, c1580G> T SNP no gene LMNA - posição 1580 (nt) na sequência de DNA (códon CGT) fazendo com que a guanina seja substituída com a timina, produzindo o códon CTT na sequência de DNA, resulta no nível da proteína na substituição da arginina pela leucina na posição 527, [12] no nível do fenótipo, isso se manifesta na displasia mandibuloacral sobreposta e na síndrome da progéria ) Neste tipo de mutações há uma alteração de uma das bases do DNA, de tal forma que o tripleto de nucleótidos da qual ela faz parte se altera, passando a codificar um aminoácido incorreto (diferente do que seria esperado na posição correspondente da proteína). A mutação missense pode alterar a função da proteína em maior ou menor grau, dependendo da localização e da importância do específico aminoácido.

nonsense - mutação pontual em uma sequência de DNA que resulta em um códon de parada prematuro, ou um códon sem sentido no mRNA transcrito, e em um produto de proteína truncado, incompleto e geralmente não funcional (por exemplo Fibrose cística causada pela mutação G542X no gene regulador da condutância transmembrana da fibrose cística). [13]

SNPs que não estão em regiões codificadoras de proteínas, ainda podem afetar o splicing do gene(Crabtree), a ligação do fator de transcrição , a degradação do RNA mensageiro ou a sequência de RNA não codificador. A expressão gênica afetada por este tipo de SNP é conhecida como eSNP (expressão do SNP) e pode estar a montante ou a jusante do gene.

Frequência

Se mais de 1% da população analisada possui tal polimorfismo de nucleotídeo único eles são chamados SNPs, e for menor que 1% é chamado simplesmente de uma mutação: [14]

"Se mais de 1% de uma população não carrega o mesmo nucleotídeo em uma posição específica na sequência de DNA, então esta variação pode ser classificado como um SNP. Se um SNP ocorre dentro de um gene, o gene é descrito como tendo mais de um alelo. Nestes casos, os SNPs podem levar a variações na sequência de aminoácidos. SNPs, no entanto, não estão apenas associados a genes; eles também podem ocorrer em regiões não codificantes do DNA".

Porém muitas publicações [15] [16] [17] não aplicam esse limite de frequência, pois mais de 335 milhões de SNPs foram encontrados em humanos de várias populações. Um genoma típico difere do genoma humano de referência em 4 a 5 milhões de locais, a maioria dos quais (mais de 99,9%) consiste em SNPs e indels curtos. [18]

Tipos de polimorfismo de nucleotídeo único (SNPs)

Nestes casos, o termo polimorfismo de nucleotídeo simples é mais adequado.[19] Estas variações devem ocorrer em "no mínimo" 1% de uma determinada população para ser considerada como um SNP. Se, por outro lado, a frequência de uma variação for inferior a 1%, a mesma será considerada simplesmente uma mutação. Assim, por exemplo, dois indivíduos podem apresentar fragmentos de sequência de DNA que diferem por apenas um nucleotídeo GGGG(C)CG e GGGG(T)CG, e diz-se então que existem dois alelos: C e T (Brookes, 1999). Portanto, os SNPs são marcadores bialélicos, podendo ser tri-alélicos (menor frequência).

Encontram-se por toda região do genoma: íntrons, éxons, regiões intergênicas, promotores ou enhancers.[20] A localização do SNP pode ter grande relevância, como por exemplo um SNP encontrado na região codificadora pode alterar a formação de proteínas, assim como um SNP intrônico pode influenciar no splicing do mRNA.[20]

Dentro de um genoma

A distribuição genômica dos SNPs não é homogênea; SNPs ocorrem em regiões não codificantes com mais freqüência do que em regiões codificantes ou, isso se deve ao número de interações maior, espaço ocupado maior, vulnerabilidade maior e consequentemente a seleção natural estará agindo e "fixando" o alelo (eliminando outras variantes) do SNP que constitui a adaptação genética mais favorável. [21] Outros fatores, como recombinação genética e taxa de mutação, podem determinar a densidade SNP. [22]

A densidade SNP pode ser prevista pela presença de microssatélites : microssatélites AT em particular são potentes preditores de densidade SNP, com longos tratos de repetição (AT) (n) tendendo a ser encontrados em regiões de densidade SNPs significativamente reduzida e baixo conteúdo de GC . [23]

Dentro de uma população

Existem variações entre as populações humanas, portanto, um alelo SNP comum em um grupo geográfico ou étnico, pode ser muito mais raro em outro. Em uma população, os SNPs podem ser atribuídos a uma frequência de alelo menor - a frequência de alelo mais baixa em um locus que é observado em uma população particular. [24] Esta é simplesmente a menor das duas frequências de alelos para polimorfismos de nucleotídeo único.

Com esse conhecimento, os cientistas desenvolveram novos métodos de análise de estruturas populacionais em espécies menos estudadas. [25] [26] [27] Ao usar técnicas de "pooling", o custo da análise é reduzido significativamente.  Essas técnicas são baseadas no sequenciamento de uma população em uma amostra combinada em vez de sequenciar cada indivíduo dentro da população por si só. "O pooling permite que as frequências de alelos em grupos de indivíduos sejam medidas usando muito menos reações de PCR e ensaios de genotipagem do que os usados ​​na genotipagem de indivíduo".  

Com as novas ferramentas de bioinformática, existe a possibilidade de investigar a estrutura da população, o fluxo gênico e a migração gênica, observando as frequências alélicas em toda a população. Com estes protocolos existe a possibilidade de combinar as vantagens dos SNPs com marcadores de micro satélites. [28] [29] No entanto, existem informações perdidas no processo, como desequilíbrio de ligação e informações de zigosidade.

Possuem diversas vantagens em relação aos demais marcadores, sendo elas: sua estabilidade, alta frequência e facilidade de automatização.[20]

Os SNPs constituem 90% de todas as variações genômicas humanas e aparecem, em média, uma vez a cada 1.300 bases, ao longo do genoma humano. Dois terços dos SNP correspondem a substituições de uma citosina (C) por uma timina (T).

Aplicações

  • Os estudos de associação podem determinar se uma variante genética está associada a uma doença ou característica. [30]
  • Um tag SNP é um polimorfismo de nucleotídeo único representativo em uma região do genoma com alto desequilíbrio de ligação (a associação não aleatória de alelos em dois ou mais loci). Tag SNPs são úteis em estudos de associação de SNPs de genoma completo, nos quais centenas de milhares de SNPs em todo o genoma são genotipados.
  • Mapeamento de haplótipos : conjuntos de alelos ou sequências de DNA podem ser agrupados de modo que um único SNP possa identificar muitos SNPs vinculados.
  • O desequilíbrio de ligação (LD), um termo usado na genética de populações, indica associação não aleatória de alelos em dois ou mais loci, não necessariamente no mesmo cromossomo. Refere-se ao fenômeno de que o alelo SNP ou a sequência de DNA que estão próximos no genoma tendem a ser herdados juntos. O LD pode ser afetado por dois parâmetros (entre outros fatores, como estratificação da população): 1) A distância entre os SNPs [quanto maior a distância, menor o LD]. 2) Taxa de recombinação [quanto menor a taxa de recombinação, maior o LD]. [31]

Os SNPs apresentam baixa taxa de mutação, sendo assim, podem ser utilizados como marcadores genéticos para seguir padrões de herança das regiões cromossômicas de geração em geração[32] e por este motivo são ótimos marcadores de ancestralidade. Tem desempenhado importante papel em estudos filogeográficos e filogenéticos,[33] além de serem ferramentas poderosas no estudo de fatores genéticos associados a doenças humanas e úteis na farmacogenética, para melhores resultados nas respostas a droga.[34][32]

Importância na Pesquisa Clínica

Variações nas sequências de DNA de humanos, em geral podem afetar o modo como os humanos desenvolvem doenças, e respondem a patógenos, produtos químicos, drogas, vacinas e outros agentes. Os SNPs também são essenciais para a medicina personalizada . [35] Os exemplos incluem pesquisa biomédica, forense, farmacogenética e causalidade de doenças, conforme descrito abaixo.

A maior importância dos SNPs na pesquisa clínica, é a comparação de regiões do genoma entre coortes (como coortes correspondentes com e sem doença) em estudos de associação de todo o genoma . SNPs têm sido usados em estudos de associação do genoma como marcadores de alta resolução no mapeamento de genes relacionados a doenças ou traços normais. [36] SNPs sem um impacto observável no fenótipo (as chamadas mutações silenciosas ) ainda são úteis como marcadores genéticos, em estudos de associação do genoma, por causa de sua quantidade e da herança estável ao longo das gerações. [37]

Os SNPs têm sido usados historicamente para comparar uma amostra de DNA forense a um suspeito, mas tornaram-se obsoletos devido ao avanço das técnicas de impressão digital de DNA baseadas em STR. No entanto, o desenvolvimento da tecnologia de sequenciamento de próxima geração (NGS) pode permitir mais oportunidades para o uso de SNPs em pistas fenotípicas, como etnia, cor do cabelo e cor dos olhos com uma boa probabilidade de correspondência. Isso também pode ser aplicado para aumentar a precisão das reconstruções faciais, fornecendo informações que podem ser desconhecidas, e essas informações podem ser usadas para ajudar a identificar suspeitos, mesmo sem uma correspondência de perfil de DNA de STR.


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Referências

  1. ↑ Santoro, Andreia. Identificação de Single Nucleotide Polymorphisms no gene Nove-cisepoxicarotenóde dioxigenase (NCED) em Eucalyptus / Andréia Santoro. – Botucatu, 2010
  2. ↑ Sanford, John; Brewer, Wesley; Smith, Franzine; Baumgardner, John (17 de setembro de 2015). «The waiting time problem in a model hominin population». Theoretical Biology and Medical Modelling (1). 18 páginas. ISSN 1742-4682. PMC 4573302Acessível livremente. PMID 26376851. doi:10.1186/s12976-015-0016-z. Consultado em 14 de maio de 2021 
  3. ↑ Basener, William F.; Sanford, John C. (1 de junho de 2018). «The fundamental theorem of natural selection with mutations». Journal of Mathematical Biology (em inglês) (7): 1589–1622. ISSN 1432-1416. PMC 5906570Acessível livremente. PMID 29116373. doi:10.1007/s00285-017-1190-x. Consultado em 14 de maio de 2021 
  4. ↑ Ingram VM (October 1956). «A specific chemical difference between the globins of normal human and sickle-cell anaemia haemoglobin». Nature. 178: 792–4. Bibcode:1956Natur.178..792I. PMID 13369537. doi:10.1038/178792a0  Verifique data em: |data= (ajuda)
  5. ↑ Chang JC, Kan YW (June 1979). «beta 0 thalassemia, a nonsense mutation in man». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 76: 2886–9. Bibcode:1979PNAS...76.2886C. PMC 383714Acessível livremente. PMID 88735. doi:10.1073/pnas.76.6.2886  Verifique data em: |data= (ajuda)
  6. ↑ Hamosh A, King TM, Rosenstein BJ, Corey M, Levison H, Durie P, Tsui LC, McIntosh I, Keston M, Brock DJ (August 1992). «Cystic fibrosis patients bearing both the common missense mutation Gly----Asp at codon 551 and the delta F508 mutation are clinically indistinguishable from delta F508 homozygotes, except for decreased risk of meconium ileus». American Journal of Human Genetics. 51: 245–50. PMC 1682672Acessível livremente. PMID 1379413  Verifique data em: |data= (ajuda)
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  8. ↑ «SNVMix: predicting single nucleotide variants from next-generation sequencing of tumors». PMID 20130035 
  9. ↑ Khurana, Ekta; Fu, Yao; Chakravarty, Dimple; Demichelis, Francesca; Rubin, Mark A.; Gerstein, Mark (19 de janeiro de 2016). «Role of non-coding sequence variants in cancer». Nature Reviews Genetics. 17: 93–108. ISSN 1471-0056. PMID 26781813. doi:10.1038/nrg.2015.17 
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  11. ↑ Lu YF, Mauger DM, Goldstein DB, Urban TJ, Weeks KM, Bradrick SS (November 2015). «IFNL3 mRNA structure is remodeled by a functional non-coding polymorphism associated with hepatitis C virus clearance». Scientific Reports. 5. 16037 páginas. Bibcode:2015NatSR...516037L. PMC 4631997Acessível livremente. PMID 26531896. doi:10.1038/srep16037  Verifique data em: |data= (ajuda)
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