Modelo de Hodgkin-Huxley

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Componentes básicos de modelos do tipo Hodgkin-Huxley, representando as características biofísicas das membranas celulares.

O modelo de Hodgkin-Huxley, ou modelo baseado em condutância, é um modelo matemático que descreve como potenciais de ação nos neurônios são iniciados e propagados. É um sistema de equações diferenciais não-lineares que se aproxima das características elétricas das células excitáveis, tais como neurônios e miócitos cardíacos. O modelo é um sistema dinâmico de tempo contínuo.

Alan Lloyd Hodgkin e Andrew Huxley descreveram o modelo em 1952 para explicar os mecanismos iônicos subjacentes à iniciação e propagação dos potenciais de ação no axônio gigante de lula.[1] Em 1963, eles receberam o Prêmio Nobel em Fisiologia ou Medicina por este trabalho.

Componentes básicos[editar | editar código-fonte]

O modelo de Hodgkin-Huxley típico trata cada componente de uma célula excitável como um elemento elétrico. A bicapa lipídica é representada como uma capacitância (). Canais de íons dependentes da voltagem são representados por condutâncias variáveis (, em que é o canal de íon específico) que variam conforme a voltagem e o tempo. Canais de vazamento são representados por uma condutância linear ( - o subscrito neste caso se refere à leakage, vazamento em inglês). Os gradiente eletroquímicos que conduzem o fluxo de íons são representados por fontes de tensão (), determinados pela relação das concentrações intra- e extracelulares das espécies iônicas de interesse. Os canais de vazamento passivo também apresentam seu gradiente eletroquímico (). Por fim, bombas de íons são representados pela fonte de corrente (). O potencial da membrana é designado por .

Matematicamente, a corrente que flui através da bicapa lipídica é descrita como

e a corrente através de um dado canal de íons é o produto

,

em que é o potencial de reversão do -ésimo canal de íon. Assim, para uma célula com canais de sódio e de potássio, a corrente total através da membrana é dada por

,

em que é a corrente total da membrana por unidade de área, representa a capacitância de membrana por unidade de área, e são as condutâncias de potássio e de sódio por unidade de área, respectivamente, e são os potenciais de reversão de potássio e de sódio, respectivamente, e e são a condutância de vazamento por unidade de área e potencial de reversão de vazamento, respectivamente. Os elementos dependentes do tempo desta equação são , , e , sendo que os dois últimos também dependem explicitamente da tensão .

Caracterização da corrente iônica[editar | editar código-fonte]

Em canais de íons dependentes da voltagem, a condutância do canal é uma função de tempo e voltagem (), enquanto no canal de vazamento, é uma constante. A corrente gerada por bombas de íons é dependente das espécies iônicas específicas a essa bomba.

Canais de íons dependentes da voltagem[editar | editar código-fonte]

Usando uma série de experimentos de grampeamento de voltagem e variando as concentrações de sódio e potássio extracelulares, Hodgkin e Huxley desenvolveram um modelo no qual as propriedades de uma célula excitável são descritas por pelo sistema de quatro equações diferenciais ordinárias

,

em que é a corrente por unidade de área, e e são constantes de velocidade para o canal iônico de ordem , que dependem da voltagem, mas não do tempo. é o valor máximo da condutância. , , e são valores adimensionais entre 0 e 1 que estão associados com a ativação do canal de potássio, a ativação dos canais de sódio, e a inativação do canal de sódio, respectivamente. Para , e assumem a forma

,

em que e são os valores de estado estacionário para a ativação e inativação, respectivamente, e são geralmente representados por equações de Boltzmann como funções de . No artigo original por Hodgkin e Huxley,[1] as funções e são dadas por

,

em que denota a despolarização negativa em mV, com sendo o potencial de repouso do neurônio.

Em muitos programas de software atuais,[2] modelos do tipo Hodgkin–Huxley generalizam e como

Para caracterizar canais dependentes da voltagem, as equações podem ser ajustadas para os dados de grampeamento de voltagem. Resumidamente, quando o potencial de membrana é mantido a um valor constante (isto é, grampeamento de voltagem), para cada valor do potencial de membrana as equações não lineares de gating reduzem a equações da forma

.

Assim, para cada valor de potencial de membrana as correntes de sódio e de potássio podem ser descritas por

.

De modo a chegar à solução completa para um potencial de ação propagado, deve-se escrever o termo da corrente no lado esquerdo da primeira equação diferencial em termos de , para que a equação se torne uma equação apenas da voltagem. A relação entre e pode ser derivada da teoria de cabos e é dada por

,

em que é o raio do axônio, é a resistência específica do axoplasma, e é a posição ao longo da fibra nervosa. Substituir essa expressão para transforma o conjunto original de equações em um conjunto de equações diferenciais parciais, porque a voltagem se torna uma função de ambos e .

O algoritmo de Levenberg–Marquardt, um algoritmo de Gauss-Newton modificado, é frequentemente usado para ajustar essas equações aos dados do grampeamento de voltagem.[3][4]

Embora as experiências originais tratassem apenas os canais de sódio e de potássio, o modelo de Hodgkin-Huxley também pode ser estendido para explicar outras espécies de canais iónicos.

Canais de vazamento[editar | editar código-fonte]

Canais de vazamento representam a permeabilidade natural da membrana a íons e tomam a forma da equação de canais dependentes da voltagem, em que a condutância é uma constante. Dessa forma, a corrente decorrente dos canais de vazamento é dada por .

Bombas e trocadores[editar | editar código-fonte]

O potencial de membrana depende da manutenção dos gradientes de concentração iônica através da mesma. A manutenção destes gradientes de concentração requer o transporte ativo das espécies iônicas. As bombas de sódio-potássio (Na/K) e de sódio-cálcio (Na/Ca) são as responsáveis por manter esse equilíbrio. Algumas das propriedades básicas do trocador Na/Ca são bem estabelecidas: a estequiometria de troca de Na+ para Ca2+ é de 3:1, respectivamente, e o trocador é eletrogênico e sensível à voltagem. O permutador de Na/K também foi descrito em detalhe, com uma estequiometria de 3:2 entre os íons Na+ e K+, respectivamente.[5][6]

Propriedades matemáticas[editar | editar código-fonte]

O modelo Hodgkin-Huxley pode ser pensado como um sistema de equações diferenciais com quatro variáveis de estado, , , , e , que mudam em relação ao tempo . O sistema é de difícil estudo por ser um sistema não-linear, e não poder ser resolvido analiticamente. Porém, existem vários métodos numéricos disponíveis para analisar o sistema. A existência de certas propriedades e comportamentos gerais, como por exemplo ciclo limite, podem ser provados.

Simulação do modelo Hodgkin-Huxley em espaço de fase, em termos da voltagem e da variável de gating de potássio . A curva fechada é conhecida como ciclo limite.

Ciclo limite[editar | editar código-fonte]

Por existirem quatro variáveis de estado, visualizar o caminho no espaço de fase pode ser difícil. Normalmente, duas variáveis são escolhidas, a voltagem e a variável de gating de potássio , que permite visualizar o ciclo limite. No entanto, é preciso ter cuidado, pois este é um método ad hoc de visualizar o sistema quadri-dimensional. Isto não prova a existência do ciclo limite.

Uma projeção melhor pode ser construída a partir da análise cuidadosa da matriz jacobiana do sistema, quando este é avaliado no ponto de equilíbrio. Especificamente, os autovalores da matriz são indicativos da existência do ciclo limite. Da mesma forma, os autovetores da matriz revelam a orientação do ciclo limite. O modelo Hodgkin-Huxley tem dois autovalores negativos e dois autovalores complexos com parte reais levemente positivas. Os autovetores associados com os dois autovalores negativos irão reduzir a zero conforme o tempo cresce. Os dois autovetores complexos remanescentes definem o ciclo limite. Em outras palavras, o sistema quadri-dimensional colapsa em um plano bidimensional. Qualquer solução começando fora do ciclo limite irá decair em direção a ele.

A voltagem (em milivolts) do modelo Hodgkin-Huxley, em um período de 50 milisegundos. A corrente injetada varia de −5 nanoampères à 12 nanoampères. O gráfico passa por três estágios: uma fase de equilíbrio, uma fase de um disparo único e uma fase de ciclo limite.

Bifurcação[editar | editar código-fonte]

Se a corrente injetada for utilizada como um parâmetro de bifurcação, então o modelo de Hodgkin-Huxley passa por uma bifurcação de Hopf. Assim como a maioria dos modelos neuronais, aumentar a corrente injetada irá aumentar a razão de disparo do neurônio. Uma consequência da bifurcação de Hopf é que há uma razão mínima de disparo. Isso quer dizer que, ou o neurônio não está disparando (com uma frequência zero), ou está disparando à razão mínima de disparo. Por conta da lei do tudo-ou-nada, não há um aumento gradual na amplitude do potencial de ação, mas sim um súbito "salto". A transição resultante é conhecida como canard.

Melhorias e modelos alternativos[editar | editar código-fonte]

O modelo de Hodgkin-Huxley é considerado uma das grandes realizações da biofísica do século 20. No entanto, os modelos do tipo Hodgkin-Huxley modernos foram aprimorados em vários aspectos importantes:

  • Populações adicionais de canais iônicos têm sido incorporadas com base em dados experimentais.
  • O modelo de Hodgkin-Huxley foi modificado para incorporar a teoria do estado de transição e produzir modelos de Hodgkin-Huxley termodinâmicos.[7]
  • Modelos frequentemente incorporam geometrias altamente complexas de dendritos e axônios, muitas vezes com base em dados de microscopia.
  • Modelos estocásticos de comportamento dos canais de íons, levando a sistemas híbridos estocásticos.[8]

Vários modelos neuronais simplificados também têm sido desenvolvidos (tal como o modelo FitzHugh-Nagumo), facilitando a simulação em larga escala eficiente dos grupos de neurônios, bem como uma visão matemática na dinâmica da geração do potencial de ação.

Ver também[editar | editar código-fonte]

Referências

  1. a b Hodgkin, A. L.; Huxley, A. F. (1952). «A quantitative description of membrane current and its application to conduction and excitation in nerve». The Journal of Physiology. 117 (4): 500–544. PMC 1392413Acessível livremente. PMID 12991237. doi:10.1113/jphysiol.1952.sp004764 
  2. Nelson ME (2005) Electrophysiological Models In: Databasing the Brain: From Data to Knowledge. (S. Koslow and S. Subramaniam, eds.) Wiley, New York, pp. 285–301
  3. Marquardt, D. W. (1963). «An Algorithm for Least-Squares Estimation of Nonlinear Parameters». Journal of the Society for Industrial and Applied Mathematics. 11 (2): 431–000. doi:10.1137/0111030 
  4. Levenberg, K (1944). «A method for the solution of certain non-linear problems in least squares». Qu. App. Maths. 2. 164 páginas 
  5. Rakowski, R. F.; Gadsby, D. C.; De Weer, P. (1989). «Stoichiometry and voltage-dependence of the sodium pump in voltage-clamped, internally-dialyzed squid giant axon». J. Gen. Physiol. 93: 903–941. doi:10.1085/jgp.93.5.903 
  6. Hille, Bertil (2001). Ion channels of excitable membranes 3. ed. Sunderland, Massachusetts: Sinauer. ISBN 9780878933211 
  7. Forrest MD (maio de 2014). «Can the Thermodynamic Hodgkin–Huxley Model of Voltage-Dependent Conductance Extrapolate for Temperature?». Computation. 2 (2): 47–60. doi:10.3390/computation2020047 
  8. Pakdaman, K (2010). «Fluid limit theorems for stochastic hybrid systems with applications to neuron models». Adv.Appl.Proba. 43.