Usuário(a):Adm.95/Relação entre infecção bacteriana e aterosclerose

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Introdução[editar | editar código-fonte]

Estudos experimentais e clínicos sugerem associação expressiva entre a cardiopatia isquêmica e várias doenças infecciosas, tanto bacterianas como virais. Infecção por Helicobacter pylory pode influenciar a aterogênese por induzir um estado inflamatório de baixa amplitude, porém persistente. Vários autores demonstram a presença não apenas de H. pylory , mas também de Chlamydia pneumoniae e cytomegalovirus em parede vascular acometida por aterosclerose. Postula-se que estes micororganismos possam ativar leucócitos ou induzir a transformação de células endoteliais ou muscular lisa vascular.

Possíveis Mecanismos na Aterogênese[editar | editar código-fonte]

As infecções poderiam potencialmente modificar o desenvolvimento da aterosclerose e complicações cardiovasculares por vários mecanismos. O processo de aterogênese poderia ser iniciado por um agente infeccioso através do lesionamento do endotélio vascular, diretamente por invasão da túnica íntima do vaso, ou indiretamente através da liberação de lipopolissacarídeo (LPS, endotoxina) sistematicamente com subsequente ativação de citocinas pró-inflamatórias. Os micróbios também poderiam levar a aceleração da aterosclerose em qualquer estágio por aumento do recrutamento de células inflamatórias(macrófagos, linfócitos T) às lesões pré-existentes. Os micróbios poderiam ser levados às lesões ateroscleróticas precoces por monócitos, macrófagos ou linfócitos. Esses realçariam a geração de adesão de moléculas e citocinas pró-inflamatórias, eventualmente levando a progressão da lesão por aumento do acúmulo de macrófagos na íntima dos vasos e proliferação da célula do músculo liso – todos componentes críticos no desenvolvimento da aterosclerose. Indiretamente, as infecções crônicas poderiam resultar em alterações nos perfis lipídicos sanguíneos através da liberação de citocina sistêmica, levando a um ambiente mais pró-aterogênico. As infecções podem resultar na diminuição ou incapacidade funcional da lipoproteína colesterol de alta densidade (HDL), a qual é anti-aterogênica e um aumento nos triglicerídeos e lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL), as quais são pró-aterogênicas.[1] Teoricamente, as infecções poderiam potencializar a precipitação aguda de eventos isquêmicos nos estágios finais do desenvolvimento aterosclerótico. Isto poderia ocorrer nas placas maduras estáveis por desestabilização das placas através da ativação de metaloproteinases, resultando em uma fina capa fibrosa que pode facilmente se romper e causar a trombose aguda por liberação de conteúdos trombogênicos lipídicos. A infecção também pode precipitar a trombose aguda criando sistematicamente um ambiente pró-coagulante. Por exemplo, através do LPS e outros antígenos, a ativação das citocinas pró-inflamatórias pode resultar em níveis aumentados de plaquetas, fibrinogênio e fator tissular e pode desregular para menos o sistema fibrinolítico (consequentemente diminuindo a ativação da proteína C e trombomodulina)[2] [3], que pode precipitar a trombose em um vaso sanguíneo criticamente estreitado.

Rotura de placas ateroscleróticas e infecções[editar | editar código-fonte]

Em placas rotas de segmentos arteriais de pacientes falecidos por infarto agudo do miocárdio, detectou-se co-infecção por C. pneumoniae e Mycoplasma pneumoniae mais exuberante quando comparado com outros segmentos sem rotura de placa, cardiomiopatia não-aterosclerótica ou morte não por infarto, sugerindo que aterosclerose e rotura de placa possam ser complicações infecciosas da parede vascular e não processos puramente degenerativos.

Associação entre o C. pneumoniae e a Aterosclerose[editar | editar código-fonte]

A C. pneumoniae é um patógeno intracelular respiratório comum, capaz de causar faringite, sinusite, bronquite e pneumonia na comunidade.9.[4] Sua distribuição geográfica é mundial e a maior parte da população se torna infectada após os cinco anos de idade. Aos 20 anos, 50% da população teria sido exposta e aos 65 anos até cerca de 80% têm anticorpos, com predominância nos homens.[5] As evidências para a associação com as doenças vasculares ateroscleróticas são derivadas de estudos clínicos e animais soro-epidemiológicos, patológicos, in vitro. Observa-se uma correlação entre o número de C. pneumoniae e de células inflamatórias. Parece haver ativa participação de micoplasmas nas placas vulneráveis que, ao penetrarem no espaço subendotelial, criariam condições propícias para o acúmulo de gordura, a disfunção da resposta imunológica e endotelial, a proliferação de clamídias, a inflamação e o aumento de apoptose, ingredientes fundamentais para a ruptura da placa. Para outros autores, o papel destes agentes infecciosos estaria mais relacionado com a aceleração da doença ou aos efeitos sistêmicos por persistência de infecção, do que por precipitação súbita de infarto por infecção aguda. A infecção por C. pneumoniae pode ter um efeito nocivo direto na parede vascular, podendo iniciar e acelerar o processo aterosclerótico. Alternativamente, C. pneumoniae pode induzir secreção ou expressão de outros fatores inflamatórios, oxidantes ou trombóticos. Antibióticos como macrolídeos, quinolonas, tetraciclinas e tuberculostáticos podem alterar a coronariopatia por uma ação anticlamídia (bactericida ou bacteriostática), por outros fatores (anti-inflamatório, antioxidante ou antitrombótico), por efeito direto, ou uma combinação destes. Diversos estudos analisam o valor da antibioticoterapia, em especial dos macrolídeos que são bastante ativos contra C. pneumoniae, na redução de eventos cardiovasculares, seja na coronariopatia crônica ou nas síndromes coronarianas agudas. O tratamento por curto período de tempo de pacientes com doença coronariana e sorologia positiva para C. pneumoniae não reduziu de maneira significativa os eventos cardiovasculares. Os resultados de ensaios mais robustos [6] poderão esclarecer se a antibioticoterapia por um tempo maior pode reduzir eventos. Nas síndromes coronarianas agudas, pequenos estudos sugerem que os antibióticos podem ser úteis, independentemente da sorologia para C. pneumoniae. A quinolona gatifloxacina está sendo avaliada em mais de 4.000 pacientes com coronariopatia aguda e hipercolesterolemia[7]. Atualmente entende-se que os níveis séricos dos agentes infecciosos são insuficientes para identificar candidatos ao uso de antibióticos e especula-se que a análise conjugada com outros marcadores inflamatórios possa ter maior valor preditivo. Ações anti-inflamatórias são observadas com o uso de macrolídeos e talvez esta seja a via determinante dos benefícios. A combinação de antibióticos, incluindo terapia tripla ou seu uso prolongado podem prover maior ação bactericida e anti-inflamatória. Recomenda-se que o tratamento com antibióticos, tanto para a coronariopatia crônica como para a aguda, não seja implementado até que novos estudos tragam informações de maior significância.

Mecanismos da associação Entre o C. pneumoniae e a Aterosclerose[editar | editar código-fonte]

Dados Patológicos relevantes[editar | editar código-fonte]

O mais forte o corpo de evidência a favor do C. pneumonia como um fator de risco para a aterosclerose vem de 50 estudos patológicos. O C. pneumoniae tem sido detectado em uma média de 40-50% das placas ateromatosas de uma variedade de artérias (aorta, coronária, carótida, ilíaca, femoral e poplítea) e de enxerto da veia aorta-coronária, porem raramente de artérias normais (OR 24,5). Uma variedade de técnicas vem sendo usada, incluindo coloração imunohistoquímica, reação de polimerase em cadeia (PCR) para o DRNA ou RNA, hibridização in situ, microscopia eletrônica e cultura. C. pneumoniae viável tem sido recuperado de ateromas por seis centros, porém isto é um evento raro na maioria das tentativas.[8] Isso pode ser devido aos baixos números ou estado persistente, não cultiváveis. A Proteína Chamydial de Choque ao Calor 60kd (CHSP-60), um antígeno inflamatório expresso pela chlamydia persistente, tem sido localizada em macrófagos em lesões ateroscleróticas humanas.[9] A infecção crônica de lesões com formas persistentes pode resultar na produção local de CHSP-60, um estímulo potencial para a inflamação e progressão da lesão. Embora a presença de micróbios nas placas não necessariamente significa um papel ativo na aterogênese como elas poderiam estar “como espectador inocente”, as observações de que o C. pneumoniae desencadeia a imunidade celular específica dentro das placas (a detecção de linfócitos T específicos a chlamydia nas lesões ateroscleróticas)[10] sugere um processo ativo.

Mecanismos Biológicos[editar | editar código-fonte]

O C. pneumoniae é capaz de infectar monócitos/macrófagos humanos e células do músculo liso e endotelial vascular (componentes chaves do ateroma)[11], e pode ser transferido dos monócitos ao endotélio vascular. A proliferação de bactéria intracelularmente pode resultar em estimulação das moléculas de adesão (E-selectina, molécula 1 de adesão intracelular, molécula 1 de adesão celular vascular) e citocinas inflamatórias (IL-1, IL-6, factor-α de necrose de tumor [[[TNF-α]]]) em células endoteliais humanas in vitro.[12] Essas expressões argumentadas de adesão de moléculas e citocinas podem promover a adesão, migração de leucócitos, proliferação do músculo liso e inflamação da íntima e pode exaltar a progressão da lesão. Além disso, o C. pneumoniae intacto ou seu LPS podem aumentar a captura de LDL nos macrófagos humanos para se tornarem células espumosas de éster de colesterol in vitro,[13] uma componente chave no início da aterogênese. Além do mais, o CHSP-60 pode realçar a oxidação intracelular do LDL,[14] a forma tóxica do LDL que é considerada como mediador primário da aterogênese A desestabilização de placas poderia ser induzida pelo C. pneumoniae à medida que o CHSP-60 regula a expressão de metaloproteinase matriz,[15] e os macrófagos infectados in vitro induzem a secreção de gelatinase 92-kDa[16] que poderia enfraquecer as placas e predispor a ruptura. Além disso, o C. pneumoniae poderia predispor a trombose aguda nas placas, enquanto as células endoteliais vasculares e células musculares lisas infectadas por essas bactérias podem induzir a expressão de proteína pró-coagulante e pró-inflamatória, como fator tissular, inibidor-1 do ativador plasminogênico e IL-6, paralelamente com ativação do fator nuclear kappa B.[17]

Modelos Animais[editar | editar código-fonte]

O paradigma aceito na gênese da aterosclerose é a ocorrência inicial de disfunção endotelial. Na hiperlipidemia, camundongos deficientes em apolipoproteína E (Apo-E), a infecção pelo C. pneumoniae incapacita o relaxamento arterial causando disfunção endotelial.[18] As etapas subsequentes na aterogênese incluem migração de macrófagos e linfócitos para a íntima e acúmulo de macrófagos carregados de éster colesterol (células escamosas) para formar camadas gordurosas.[19] Temos previamente demonstrado que coelhos normo - colesterolêmicos infectados com o C. pneumoniae podem desenvolver lesões ateroscleróticas precoces da aorta equivalentes a camadas gordurosas e outros têm mostrado alterações inflamatórias na íntima de coelhos.[20] Além disso, no modelo de porco o C. pneumoniae induz proliferação íntima moderada nas artérias coronárias.[21] O ateroma maduro típico visto em humanos com um núcleo de lipídeo e camada fibrosa está ausente nos coelhos normo - colesterolêmicos infectados e provavelmente requer que ocorra hiperlipidemia. Os coelhos hipercolesterolêmicos e camundongos deficientes em receptores ApoE ou LDL têm demonstrado lesões ateroscleróticas realçadas ou aceleradas com infecção pelo C. pneumoniae,[22][23] que tem sido revertida em coelhos com tratamento precoce com azitromicina. A aceleração da aterosclerose não é observada em camundongos hiperlipidêmicos com C. trachomatis[24] ou H. pylori, e o Mycoplasma pneumoniae falha em reduzir lesões precoces na aorta de coelhos. Não existe modelo animal para demonstrar a precipitação aguda de um evento isquêmico ou indução de uma placa instável com infecção.

Experimentos Clínicos[editar | editar código-fonte]

Poucos experimentos clínicos prospectivos pilotos estimularam o interesse mundial no campo das infecções e aterosclerose demonstrando a diminuição precoce nos eventos cardíacos secundários em pacientes tratados com novos macrólides após recente infarto agudo do miocárdio ou angina instável.[25][26] Entretanto, em um desses experimentos o efeito benéfico inicial não foi mantido após seis meses.[27] Em um outro experimento recente de 324 pacientes com infarto agudo do miocárdio ou angina instável, os indivíduos que receberam o macrólide azitromicina (efetivo contra chlamydia) ou amoxicilina, metronidazol e omeprazol por uma semana (o esquema usado para H. pylori) reduziu os eventos cardíacos secundários em um ano comparado com o braço placebo.[28] Entretanto, um experimento mais amplo de 1.439 pacientes com síndrome coronariana aguda não demonstrou qualquer benefício com o tratamento de cinco dias de azitromicina na prevenção de eventos isquêmicos recorrentes.[29] Outros experimentos clínicos têm examinado o valor dos antibióticos em pacientes com doença arterial coronariana estável (CAD em inglês). Em um experimento de 302 pacientes (não potencializado para detectar mesmo uma diferença de 30%), nenhuma redução nos eventos cardiovascular foi observada após dois anos após um tratamento de três meses com azitromicina.[30] Entretanto, houve uma redução do escore de graduação global de quatro marcadores inflamatórios séricos (CRP, IL-1, IL-6 e TNF-a) no grupo tratado. Em um recente estudo internacional randomizado de 7.724 pacientes com infarto miocárdico prévio e CAD estável, a azitromicina dada uma vez semanalmente por três meses não reduziu os eventos vasculares secundários sobre o placebo após dois a três anos em pacientes com títulos de Ig de = 1:16 para o C. pneumoniae.[31]

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