TLR4

O receptor do tipo Toll 4 é uma proteína codificada em humanos pelo gene TLR4. TLR 4 é um receptor do tipo Toll. Ele detecta lipopolissacarídeo (LPS) de bactérias Gram-negativas e é, por consequência, importante na ativação da resposta imune inata. O TLR 4 também foi denominado como CD284 (cluster of differentiation 284). O peso molecular do TLR 4 é aproximadamente 95 kDa.

Função

Essa proteína faz parte da família dos Toll-like receptors (TLR) que possui um papel crucial no reconhecimento de patógenos e na ativação da imunidade inata. TLRs são altamente conservados de Drosophila até humanos e compartilham semelhanças estruturais e funcionais. Eles reconhecem padrões moleculares associados a patógenos (do inglês, PAMPs) que são expressados por agentes infecciosos e medeiam a produção de citocinas necessárias para o desenvolvimento de uma resposta imune eficiente.

Os variados TLRS apresentam padrões de expressam diferentes també, Esse receptor é expresso mais abundatemente na placenta em subpopulações mielomonocíticas dos leucócitos.

Ele coopera com  LY96 (atambém conhecido comoMD-2) e CD14 para mediar os eventos de transdução de sinal induzidos por lipopolissacarídeo (LPS), encontrado na maior parte das bactérias gram-negativas. 

Muitas variantes transcripcionais já foram descobertas, mas o potencial codificador de proteína da maioria delas é incerto.

Via de sinalização dos receptores do tipo Toll. As linhas pontilhadas cinzas representam associações desconhecidas

Interações

TLR 4  interage com:

• Lymphocyte antigen 96,
• Myd88, e
• TOLLIP.

O tráfego intracelular de  TLR4 depende da GTPase Rab-11a, e "knock downs" de Rab-11a resultam em recrutamento dificultado de TLR4 para fagossomoas contendo E. coli-ce reduão subsequente do sinal pela via independente de MyD88.

Significado clínico

Vários polimorfismos de sítio único (SNPs) do TLR4 in já foram identificados e, para alguns deles, foram mostradas associações com a susceptibilidade a infecções por bactérias gram-negativas  ou progressão mais rápida ou mais severa da sepse em pacientes críticos.

TLR 4 e etanol

Uma correlação entre o receptor TLR 4 e " binge drinking " (beber muito de uma vez só) já foi sugerido. Com manipulação dos genes para TLR 4 e receptores GABA, animais treinados para beber excessivamente demonstraram uma "profunda redução" no comportamento de beber. Adicionalmente, já foi mostrado que etanol, mesmo na ausência de LPS, pode ativar a via de sinalização do TLR4.

Drogas com TLR4 como alvo

TLR4 é importante para os efeitos adversos de longo prazo de opióides. Diversos ligantes do receptor opióide μ possuem também ação como agonistas ou antagonistas do TLR4, sendo agonistas opióides como morfina, agonistas TLR4 e antonistas opioides, como naloxona, TLR4 antagonistas. A ativação de TLR4 leva à liberação "downstream" de moduladores inflamatórios, incluindo TNF-α e IL-1, e acredita-se que a liberação constante, em baixo nível, desses moduladores diminui a eficácia do tratamento com o tempo e pode estar envolvida tanto no desenvolvimento de tolerância ao tratamento, como no surgimento de efeitos adversos como hiperalgesia e alodinia. Drogas que bloqueiam a ação de TNF-α ou IL-1β foram testadas, e são capazes de aumentar o efeito analgésico de opióides, diminuindo tolerância e efeitos adversos, demonstrado tambem com drogas que bloqueiam diretamente oTLR4 .A resposta do TLR4 a drogas opióides é independente de enantiomeria, com os enantiômeros inativos de morfina e naloxona, que não tem afinidade por receptores opióides, produzem a mesma atividade dos TLR4  Logo enantiômeros inativos como (+)-naloxone, podem ser usados para bloquear a atividade do TLR4 sem afetar a resposta analgésica do receptor μ.) 

Morfina causa inflammation ligando-se ao lymphocyte antigen 96, que leva a ligação da proteína ao TLR4. Esse processo de ativação do TLR4 atenua a supressão da dor pelo opióide e diminui o desenvolvimento detolerância e dependência, abuso de drogas e outros efeitos colaterais negativos, como depressão respiratória.Fármacos candidatos que têm como alvo o TLR4 podem melhorar as terapias de controle da dor com opióides

Agonistas

• Glicuronoxilomanano de Cryptococcus
• Morfina-3-glicuronida (inativo em receptores opioides, seletivo para TLR4)
• Isômeros "não-naturais" como a (+)-morfina ativa TLR4 sem ativar normalmente receptores opióides. Contudo, (+)-morfina também um agonista de receptores sigma.

Antagonistas

• O análogo do lipídeo A eritroran age como antagonista do TLR4. É usado para tratar gripes severas, apesar de não atacar o vírus em si, mas sim prevenir uma reação imune massiva chamada de 'cytokine storm" (tempestade de citocinas").

• (+)-naloxona (isômero "não natural" inativo em receptores opióides, seletivo para inibição do TLR4)