Coproporfiria hereditária

Coproporfiria hereditária
Especialidade	endocrinologia
Classificação e recursos externos
CID-10	E80.2 (ILDS E80.222)
CID-9	277.1
CID-11	1365918274
OMIM	121300
DiseasesDB	30591
eMedicine	med/1888
MeSH	D046349
Leia o aviso médico

Coproporfiria hereditária (HCP) é uma porfiria aguda hepática causada pela diminuição da actividade da enzima coproporfirinogênio III oxidase (CPO), a sexta enzima da via da síntese do hemo. É uma doença genética, autosomática dominante rara que afecta uma média de duas pessoas por cada milhão.

Descrição

A coproporfirinogênio III oxidase (CPO) activa situa-se nos mitocôndrios das células hepáticas. Na síntese do hemo a CPO conduz a formação de protoporfirinogénio IX a partir do coproporforinogénio III.

Nos portadores de um gene defeituoso da CPO, esta enzima apresenta geralmente uma actividade de 50%. Este facto leva à acumulação de coproporfirinogénio III no fígado, urina e fezes. Com algumas excepções, a doença coproporfiria hereditária manifesta-se sob a forma de crises agudas esporádicas e apenas após a puberdade. Afecta mais mulheres que homens.

Biologia molecular

A coproporfirinogênio III oxidase é a sexta enzima da via de síntese do hemo. No ser humano esta enzima é codificada por um gene situado no braço longo, posição 12, do cromossoma 3.

Actualmente são conhecidas mais de vinte mutações do gene da CPO que conduzem à doença de CPH. Em geral estas mutações provocam alterações na estabilidade e/ou alterações no centro activo da enzima. Em ambos os casos as mutações provocam a diminuição da actividade enzimatica da CPO.

Sintomas

Em geral os indivíduos afectados com coproporfiria hereditária (HCP) são assintomáticos, podendo nunca saber que sofrem da doença. A HCP manifesta-se sob a forma de crises agudas, que podem ser desencadeadas por diferentes agentes.

As crises agudas são provocadas pela acção neuritóxica do coproporfirinogénio III em excesso. A acumulação deste metabolito gera dores abdominais. Em casos mais graves pode provocar alterações neurológicas e de comportamento e/ou sintomas vasculares.

As crises agudas de coproporfiria hereditária apresentam um quadro clínico muito semelhante ao de dois outros tipos de porfirias hepáticas, porfiria aguda intermitente e porfiria variegata, mas com sintomas mais moderados.

Por vezes as pessoas com CPH apresentam fotossensibilidade, podendo desenvolver lesões cutâneas nas zonas da pele mais expostas à luz solar (mãos e rosto).

Diagnóstico

O diagnóstico da coproporfiria hereditária pode ser feito via análise do nível de porfirinas em geral e do coproporforinogénio III em particular (porque os doentes com CPH acumulam este metabolito em excesso), tanto nas fezes como na urina. O diagnóstico de CPH pode ser confirmado pela análise da actividade enzimática da coproporfirinogênio III oxidase.

O diagnóstico da CPH é mais fácil quando os doentes estão com uma crise aguda, porque os níveis de precursores da via de síntese do hemo aumentam drasticamente, tanto nas fezes como na urina. O diagnóstico para doentes assintomáticos (que se suspeite terem CPH) deve ser feito por análise da actividade enzimática.

Outro diagnóstico, proposto em alguns artigos científicos, é a medição da razão entre isómeros de coproporfirina III e I nas fezes e na urina. Doentes com CPH podem ter uma razão de isómeros III:I acima dos valores considerados normais.

Agentes desencadeadores da CPH

Muitas vezes as crises agudas de coproporfiria hereditária são desencadeados por agentes tais como o álcool e outras drogas, medicamentos, acumulação de metais pesados, períodos prologados de jejum, variações a nível hormonal, infecções e stress.

A ingestão de bebidas alcoólicas pode desencadear uma crise aguda CPH, porque o álcool diminui a actividade da enzima coproporfirinogênio III oxidase. Para além disso o álcool potencia a acção de alguns medicamentos, quer porque aumenta a capacidade do organismo absorver o medicamento (como é o caso do fenorbital), quer porque diminui a capacidade do organismo metabolizar o medicamento(como é o caso do tolbutamida).

Algumas substâncias presentes em bebidas alcoólicas, como por exemplo o whisky e o vinho tinto, podem potenciar crises agudas de CPH.

Alguns medicamentos que podem desencadear uma crise aguda de CPH são os barbitúricos, as sulfonamidas, os estrogénios sintéticos e a tolbutamida. Outros medicamentos parecem ser seguros, como por exemplo a aspirina, a atropina, os glucocorticóides, a insulina, os analgésicos, a estreptomicina, a penicilina e derivados deste último medicamento.

Tal como acontece com o álcool, metais pesados como o chumbo e o mercúrio actuam sobre a enzima coproporfirinogênio III oxidase, diminuindo a sua actividade enzimática.

Doentes do sexo feminino podem apresentar crises em alturas específicas do ciclo menstrual, em geral durante a menstruação. Alguns artigos científicos indicam que o tratamento de doentes do sexo feminino com testosterona diminui os sintomas em crises agudas. Em conjunto estes dois factos parecem indicar que a variação do nível de hormonas sexuais pode estar relacionada com o desencadear de crises agudas de CPH.

Tratamento

O tratamento indicado por diversos artigos científicos para a coproporfiria hereditária só pode ser feito após se determinar se a pessoa sofre ou não desta doença.

É indicado, no site da Canadian Porphyria Foudation dedicado à CPH, que uma vez diagnosticada uma crise aguda os doentes devem iniciar o mais rápido possível o seu tratamento, para evitar a ocorrência dos sintomas mais graves. Este site refere ainda que os doentes assintomáticos devem tomar precauções de forma a diminuir a probabilidade de uma crise aguda.

Crise aguda

É referido, em diversos artigos científicos, que o tratamento nas crises agudas pode ser feito pela tomada intravenosa de aginato de heme, de forma a diminuir os níveis de porfirinas percursoras (na via de síntese) do heme e a sua acção tóxica no organismo. Estes artigos também recomendam uma dieta rica em hidratos de carbono. Outros artigos indicam que a ingestão de testosterona parece ajudar doentes do sexo feminino a recuperar.

Evitar crise aguda

Vários artigos científicos indicam que para evitar a ocorrência de crises agudas, os doentes com CPH devem evitar os agentes desencadeadores de crise referidos anteriormente e seguir uma dieta mais rica em hidratos de carbono, sem tempos muito prolongados de jejum. Os doentes devem ainda evitar tomar esteróides e estrogénios (como é o caso dos contraceptivos hormonais).

Casos especiais

Doentes homozigóticos

Os doentes homozigóticos receberam um gene mutado de coproporfirinogênio III oxidase de ambos os progenitores. Nestes doentes a CPO pode apresentar uma redução da actividade enzimatica até 10%. Estes doentes apresentam sintomas de CPH ainda muito jovens, por vezes quando ainda são bebés.

Hardenoporfiria

A hardenoporfiria é um caso especial de coproporfiria hereditária. É uma doença autossómica recessiva, em que os doentes apresentam sintomas consideravelmente mais cedo.

A análise das fezes dos doentes com hardenoporfiria revela níveis elevados de hardenoporfirina, um composto intermediário na síntese de protoporfirinogénio IX, que é mediada pela coproporfirinogênio III oxidase.

Os doentes com hardenoporfiria apresentam uma mutação específica no gene que codifica a CPO, que provoca a substituição do aminoácido glutamato pelo aminoácido lisina na posição 404 (K404E).

Referências

• Doss, M., Kuhnel, A., Gross, U. (2000) Alcohol and porphirin metabolism. Alcohol and Alcoholism, 2, 109-125.

• Gross, U. et al (2002) Molecular, immunological, enzymatic and biological studies of coproporphyrinogen oxidase deficiency in a family with hereditary coproporphyria. Cell Mol Biol, 48, 49-55.

• Kuhnel, A., Gross, U., Doss, M. (2000) Hereditary coproporphyria in Germany: clinical-biochemical studies in 53 patients. clinical biochemistry, 33, 465-473.

• Lee, D. et al (2005) Structural basis of hereditary coproporphyria. PNAS, 102, 14232-14237.

• Martásek, P. (1998) Hereditary coproporphyria. Semin. Liver Dis., 18, 25-32.

• Martásek, P., Nordmann, Y., Grandchamp, B. (1994). Homozygous hereditary coproporphyria caused by an arginine to tryptophan substitution in coproporphyrinogen oxidase and common intragenic polymorphisms. Human Molecular Genetics, 3, 477-480.

• McMillan, J., Feigin, R., Oski, F., Jones, M. (2006) Oski's Pediatrics.

• Quintas, A, Freire, A., Halpen, M.(2008) Bioquímica - Organização molecular. Lidel.

• Sem nome (2005) Researchers reveal basis for hereditary coproporphyria. News-Medical.Net.

• Schmitt, C. et al (2005) Mutations inhuman CPO gene predict clinical expression of either hepatic hereditary coproporphyria or erythropoietic harderoporphyria. Human Molecular Genetics, 14, 3089-3098.

• Takeuchi, H., Kondo, M., Daimon, M., Susa, S., Ueoka, K., Uemura, O., Togari, H. (2001)Neonatal-onset hereditary coproporphyria with male pseudohermaphrodism. Blood, 98, 3871-3873.