Eritropoietina

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Eritropoetina

Eritropoetina ou EPO é um hormônio de glicoproteína que controla a eritropoiese, ou a produção de células vermelhas do sangue. É uma citocina (molécula de sinalização de proteína) para eritrócitos (glóbulos vermelhos) precursores da medula óssea. A EPO humana tem um peso molecular de 34 kDa.

Também chamada de hemopoetina, é produzida por fibroblastos intersticiais no rim em estreita associação com o peritubular capilar e túbulo epitelial tubular. Também é produzido em células perisinusoidais no fígado. Enquanto a produção hepática predomina no período fetal e perinatal, a produção renal é predominante durante a idade adulta. Além disso a eritropoiese, a eritropoietina tem também outras funções biológicas conhecidas. Por exemplo, ela desempenha um papel importante na resposta do cérebro à lesão neuronal.[1] EPO também está envolvido no processo de cicatrização da ferida.[2]

Quando exógeno, o EPO é usado como uma droga para melhorar o desempenho, é classificado como um agente estimulante da eritropoiese (AEE). EPO exógena pode muitas vezes ser detectada no sangue, devido a pequenas diferenças em relação ao da proteína endógena, por exemplo, nas características de modificação pós-traducional.

Síntese e regulação[editar | editar código-fonte]

Os níveis de eritropoietina no sangue são muito baixos na ausência de anemia, a cerca de 10 mU/ml. No entanto, no estresse hipóxico, a produção de EPO pode aumentar cerca de 1000 vezes, atingindo 10000 mU/ml de sangue. EPO é produzido principalmente por células de revestimento capilar peritubulares do córtex renal, que são células epiteliais altamente especializadas. É sintetizada por células peritubulares renais em adultos, com uma pequena quantidade a ser produzida no fígado.[3] [4] Acredita-se que o regulamento conta com um mecanismo de retroalimentação medindo a oxigenação do sangue.[5] Fatores de transcrição constitutivamente sintetizados ao EPO, conhecidos como fatores de hipoxia-induzível, são hidroxilados e proteossomal digeridos, na presença de oxigênio.

Uso médico[editar | editar código-fonte]

Eritropoietinas disponíveis para serem utilizados como agentes terapêuticos são produzidas por tecnologia de ADN recombinante em cultura de células, e incluem Epogen/Procrit (epoetina alfa) e Aranesp (darbepoetina alfa); eles são utilizados no tratamento de anemia resultante de doença renal crônica, doença inflamatória do intestino (doença de Crohn e colite ulcerosa)[6] e mielodisplasia do tratamento de câncer (quimioterapia e radioterapia), mas incluí advertências em caixas de aumento do risco de morte, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, tromboembolismo venoso, a recorrência do tumor, e outros graves efeitos fora do alvo.[7]

Produção[editar | editar código-fonte]

A eritropoetina é secretada essencialmente pelo córtex renal (aproximadamente 90% da produção). Foi demonstrado que o fígado (sobretudo nos fetos), o cérebro e o útero produzem a eritropoetina igualmente. A produção de eritropoetina é estimulada pela baixa de oxigênio nas artérias renais.

Ação[editar | editar código-fonte]

A baixa da pressão parcial em oxigênio (pessoas que vivem em grandes altitudes), a diminuição do número de glóbulos vermelhos (ou hemácias) causada por uma hemorragia ou por uma destruição excessiva, o aumento da necessidade de oxigénio pelos tecidos levam a uma secreção de eritropoietina. Ao contrário, o excesso de oxigénio nos tecidos diminui a sua secreção. Actua sobre as células eritroblásticas da medula óssea, isto é, as células precursoras dos glóbulos vermelhos por intermediação de receptores específicos. 10% da eritropoietina é secretada pelo fígado e 90% pelos rins.

A eritropoietina estimula a proliferação das células-tronco(v) precursoras de glóbulos vermelhos (ou hemácias), ao nível da medula óssea, aumentando assim a produção destas últimas de uma a duas semanas.

Deficiência de EPO[editar | editar código-fonte]

Como os rins são os principais produtores de eritropoetina (EPO), uma insuficiência renal crônica leva geralmente a uma deficiência de EPO, e por consequência a uma anemia hipoplásica.

História[editar | editar código-fonte]

Paul Carnot

Em 1905, Paul Carnot, um professor de medicina em Paris, e seu assistente, Clotilde Deflandre, expuseram a ideia de que hormônios regulam a produção de células vermelhas do sangue. Após a realização de experimentos em coelhos sujeitos a sangria, Carnot e Deflandre atribuíram um aumento das células vermelhas do sangue em indivíduos de coelho a um fator hematopoiética chamado hemopoietina. Eva Bonsdorff e Eeva Jalavisto continuaram a estudar a produção de células vermelhas e, mais tarde chamaram a hematopoiética de substância 'eritropoietina'. Outros estudos que investigam a existência de EPO por KR Reissman (local desconhecido) e Allan J. Erslev (Thomas Jefferson Medical College) demonstraram que uma determinada substância, circulada no sangue, é capaz de estimular a produção de células vermelhas do sangue e o aumento do hematócrito. Esta substância foi, finalmente, purificada e confirmada como eritropoietina, abrindo as portas para fins terapêuticos para EPO em doenças tais como a anemia.[5] [8]

Hematologista John Adamson e o nefrologista Joseph W. Eschbach olharam para as várias formas de insuficiência renal e a função do hormônio natural do EPO na formação de células vermelhas do sangue. Estudando ovelhas e outros animais, nos anos 1970, os dois cientistas que ajudaram a estabelecer a EPO estimula a produção de glóbulos vermelhos na medula óssea e pode levar a um tratamento de anemia em seres humanos. Em 1968, Goldwasser e Kung começaram a trabalhar para purificar o EPO humano, e conseguiram purificar quantidades de miligramas de mais de 95% de material puro em 1977.[9] EPO pura permitiu a sequência de aminoácidos a serem identificados e parcialmente o gene a ser isolado. Mais tarde, um pesquisador financiado pelo Institutos Nacionais da Saúde ('NIH') na Universidade Columbia descobriu uma maneira de sintetizar o EPO. A Universidade de Colúmbia patenteou a técnica, e licenciou a Amgen. A controvérsia se seguiu sobre a justiça das recompensas que a Amgen colheu do trabalho financiado pelo NIH, e Goldwasser nunca foi financeiramente recompensada por seu trabalho.[10]

Ver também[editar | editar código-fonte]

Referências

  1. Siren AL et al.; Fratelli, M.; Brines, M.; Goemans, C.; Casagrande, S.; Lewczuk, P.; Keenan, S.; Gleiter, C.; Pasquali; C.A.; T., R.; A.; H., P.. (2001). "Erythropoietin prevents neuronal apoptosis after cerebral ischemia and metabolic stress" (em inglês). Proc Natl Acad Sci USA 98 (7): 4044–4049. DOI:10.1073/pnas.051606598. PMID 11259643.
  2. Haroon ZA, Amin K, Jiang X, Arcasoy MO. (Setembro de 2003). "A novel role for erythropoietin during fibrin-induced wound-healing response" (em inglês). Am. J. Pathol. 163 (3): 993–1000. DOI:10.1016/S0002-9440(10)63459-1. PMID 12937140.
  3. Jacobson LO, Goldwasser E, Fried W, Plzak L. (Março de 1957). "Role of the kidney in erythropoiesis" (em inglês). Nature 179 (4560): 633–4. DOI:10.1038/179633a0. PMID 13418752.
  4. Fisher JW, Koury S, Ducey T, Mendel S. (Outubro de 1996). "Erythropoietin production by interstitial cells of hypoxic monkey kidneys" (em inglês). British journal of haematology 95 (1): 27–32. DOI:10.1046/j.1365-2141.1996.d01-1864.x. PMID 8857934.
  5. a b Jelkmann, W. (2007). "Erythropoietin after a century of research: younger than ever" (em inglês). Eur J Haematol. 78 (3): 183–205. DOI:10.1111/j.1600-0609.2007.00818.x. PMID 17253966.
  6. Liu, S; Ren, J; Hong, Z; Yan, D; Gu, G; Han, G; Wang, G; Ren, H; Chen, J; Li, J. (Fevereiro de 2013). "Efficacy of erythropoietin combined with enteral nutrition for the treatment of anemia in Crohn's disease: a prospective cohort study" (em inglês). Nutrition in clinical practice : official publication of the American Society for Parenteral and Enteral Nutrition 28 (1): 120–7. DOI:10.1177/0884533612462744. PMID 23064018.
  7. Safety Labeling Changes: Epogen/Procrit (epoetin alfa) and Aranesp (darbepoetin alfa) (em inglês) United States Food and Drug Administration MedWatch: The FDA Safety Information and Adverse Event Reporting Program (11 de agosto de 2011). Visitado em 25 de fevereiro de 2014.
  8. Ahmet Höke. Erythropoietin and the Nervous System (em inglês). Berlim: Springer. ISBN 0-387-30010-4. OCLC 64571745. Visitado em 23 de dezembro de 2013.
  9. Miyake T; Kung, CK; Goldwasser, E. (Agosto de 1997). "Purification of human erythropoietin" (em inglês). J. Biol. Chem. 252 (15): 5558–5564. PMID 18467.
  10. Angell, Marcia. The Truth About the Drug Companies : How They Deceive Us and What to Do About It (em inglês). Nova Iorque: Random House Trade Paperbacks, 2005. p. 60. ISBN 0-375-76094-6.

Leitura adicional[editar | editar código-fonte]

  • Takeuchi M, Kobata A. (1992). "Structures and functional roles of the sugar chains of human erythropoietins" (em inglês). Glycobiology 1 (4): 337–46. DOI:10.1093/glycob/1.4.337. PMID 1820196.
  • Semba RD, Juul SE. (2002). "Erythropoietin in human milk: physiology and role in infant health" (em inglês). Journal of human lactation : official journal of International Lactation Consultant Association 18 (3): 252–61. PMID 12192960.
  • Ratcliffe PJ. (2003). "From erythropoietin to oxygen: hypoxia-inducible factor hydroxylases and the hypoxia signal pathway" (em inglês). Blood Purif. 20 (5): 445–50. DOI:10.1159/000065201. PMID 12207089.
  • Westenfelder, Christof. (2002). "Unexpected renal actions of erythropoietin" (em inglês). Exp. Nephrol. 10 (5–6): 294–8. DOI:10.1159/000065304. PMID 12381912.