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Célula Th17: diferenças entre revisões

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As células T auxiliares 17 (Th17) são um tipo de células T auxiliares pró-inflamatórias definidas pela sua produção de interleucina 17 (IL-17). Elas são relacionados às células T reguladoras e os sinais que causam a diferenciação das T h 17 inibem a diferenciação em Treg . [1] As Th17s apresentam diferenças em termos de desenvolvimento em relação a Th1 e Th2 . As células Th17 desempenham um papel importante na manutenção das barreiras mucosas e contribuem para a eliminação de patógenos nas superfícies mucosas; essas células Th 17 protetoras e não patogênicas foram denominadas como células Treg17 . [2]

Essas células também foram relacionadas também a distúrbios autoimunes e inflamatórios. A diminuição da quantidade de células Th17 nas superfícies da mucosa tem sido associada à inflamação crônica e translocação microbiana. Estas células reguladoras Th 17 podem ser geradas por TGF-beta mais IL-6 in vitro.

Diferenciação

Tal como as células T reguladoras convencionais (T reg ), a indução de células Treg 17 pode desempenhar um papel importante na modulação e prevenção de certas doenças autoimunes. As células Treg17 (Regulatory Th 17) são geradas a partir de células CD4 + T.

O fator de crescimento transformador beta (TGF-β), a interleucina 6 (IL-6), a interleucina 21 (IL-21) e a interleucina 23 (IL-23) contribuem para a formação das Th17 em camundongos e humanos. Os fatores-chave na diferenciação das células Th17 são o transdutor de sinal e o ativador da transcrição 3 (Stat3) e os receptores órfãos relacionados ao receptor de ácido retinóico gama (RORγ) e alfa (RORα). [3] Quando as células T virgens são expostas às citocinas mencionadas acima, elas se diferenciam em células Th17 são. Essas citocinas são produzidas por células apresentadoras de antígenos (APCs) ativadas após contato com patógenos. [4] As células Th17 podem alterar seu programa de diferenciação dando origem a células patogênicas protetoras ou pró-inflamatórias. As células Th17 protetoras e não patogênicas induzidas por IL-6 e TGF-β são denominadas como células Treg 17. As células Th17 reativas são induzidas por IL-23 e IL-1β. [5] A IL-21, produzida pelas próprias células Th17, também pode iniciar uma rota alternativa para a ativação de populações Th17. [6]

Função

As células Th17 desempenham um papel na imunidade adaptativa protegendo o corpo contra patógenos. A imunidade antifúngica parece estar limitada a locais específicos com alguns efeitos colateraisobservados. [7] Suas principais citocinas efetoras são IL-17A, IL-17F, IL-21 e IL-22, [8] bem como fator estimulador de colônia de granulócitos-macrófagos (GM-CSF). As citocinas da família IL-17 (IL-17A e IL-17F) têm como alvo células do sistema imunológico inato e células epiteliais, entre outras, para produzir G-CSF e IL-8 (CXCL8), o que leva à produção e recrutamento de neutrófilos. Desta forma, a linhagem de células Th17 parece ser um dos três principais subconjuntos de células T efetoras, pois estas células estão envolvidas na regulação de neutrófilos, enquanto as células Th2 regulam eosinófilos, basófilos e mastócitos, e Th1 células regulam macrófagos e monócitos . [9] Assim, três subconjuntos de células T auxiliares são capazes de influenciar a parte mielóide do sistema imunológico, em grande parte responsável pela defesa inata contra patógenos.


As células Treg17 produzem IL-17 e IL-10, além de um baixo nível de IL-22, e suprimem as respostas autoimunes e outras respostas imunes. As células CD4 + T polarizadas com IL-23 e IL-6 são patogênicas após a transferência adotiva em modelo murino de diabetes tipo 1, enquanto as células polarizadas com TGF-beta e IL-6 não são patogênicas. [10] [11] O receptor de hidrocarboneto aril intracelular (AhR), que é ativado por certos compostos aromáticos, é especificamente expresso em células Treg17. [12] Estas células são reguladas por IL-23 e TGF-beta. [13] [14] [15] A produção de IL-22 neste subconjunto de células Th17 é regulada por AhR e as células Treg17 são dependentes da ativação do fator de transcrição Stat3.

As células Tn17 também mediam a regressão de tumores em modelos de camundongos, [16] [17] mas também promovem a formação de tumores induzida por inflamação colônica em camundongos. [18] Como outras células T auxiliares, as células Th17 interagem intimamente com as células B em resposta a patógenos. As células Th17 estão envolvidas no recrutamento de células B através da sinalização da quimiocina CXCL13, e a atividade Th17 pode estimular a produção de anticorpos. [19]

Em doenças

A desregulação de Th17 e a mudança para células de fenótipo Th17 patogênico têm sido associadas a distúrbios autoimunes e inflamação. No caso de distúrbios autoimunes, a ativação excessiva das células Th17 pode causar uma quantidade inadequada de inflamação, como no caso da artrite reumatóide. As células Th17 também demonstraram ser necessárias para a manutenção da imunidade da mucosa. No HIV, a perda de populações de células Tn17 pode contribuir para a infecção crônica.

Papel nas doenças autoimunes

As células Th17, particularmente as células Th17 autoespecíficas, estão associadas a doenças autoimunes, como esclerose múltipla, artrite reumatóide e psoríase. [8] A superativação das Th17 contra autoantígenos pode causar complexos imunes do tipo 3 e hipersensibilidade mediada pelo sistema complemento. A artrite reumatóide ou a reação de Arthus pertencem a esta categoria. [20] A superativação contra autoantígenos e a existência prolongada de células Th17 têm consequências deletérias em doenças autoimunes como a artrite reumatóide. [21]

A erosão óssea causada por células osteoclásticas maduras é comum em pacientes com artrite reumatóide. Células T auxiliares ativadas como Th1, Th2 e Th17 são encontradas na cavidade sinovial durante o tempo de inflamação devido à artrite reumatóide. Os mecanismos conhecidos associados à diferenciação de precursores de osteoclastos em osteoclastos maduros envolvem as moléculas de sinalização produzidas por células imuno-associadas, bem como o contato direto célula a célula de osteoblastos e precursores de osteoclastos. No entanto, foi sugerido que Th17 também pode desempenhar um papel mais importante na diferenciação de osteoclastos através do contato célula a célula com precursores de osteoclastos. [22] [23]

As células Th17 podem contribuir para o desenvolvimento da resposta asmática de fase tardia devido ao seu aumento na expressão gênica em relação às células Treg . [24]

Papel das células Th17 na patogênese do HIV

A depleção das populações de células Th17 no intestino leva ao rompimento da barreira intestinal, aumentando os níveis de movimento de bactérias para fora do intestino através da translocação microbiana e contribuindo para a infecção crônica pelo HIV e progressão para AIDS. [25] A translocação microbiana resulta em bactérias que se deslocam para fora do lúmen intestinal, para a lâmina própria, para os linfonodos e para os tecidos não linfáticos. O aumento das populações de células Th17 no intestino demonstrou ser um tratamento eficaz e possivelmente preventivo. [26]

Embora todas as células T CD4+ sejam severamente atingidas pelo HIV, a perda de células Th17 intestinais em particular tem sido associada a sintomas de infecção crônica e patogênica por HIV e SIV. A translocação microbiana é um fator importante que contribui para a inflamação crônica e ativação imune no contexto do HIV. [27] Nos casos não patogênicos de SIV, a translocação microbiana não é observada. As células Th17 previnem a infecção grave pelo HIV, mantendo a barreira epitelial intestinal durante a infecção pelo HIV no intestino. [26] Por causa de seus altos níveis de expressão de CCR5, o co-receptor do HIV, eles são preferencialmente infectadas. [28] Assim, é através da depleção das células Th17 que ocorre a translocação microbiana.

Além disso, a perda das células Th17 do intestino leva a uma perda de equilíbrio entre células Th17 e células T reguladoras, suas contrapartes anti-inflamatórias. Devido às suas propriedades imunossupressoras, acredita-se que diminuam a resposta antiviral ao HIV, contribuindo para a patogênese. [25]

A revitalização de células Th17 demonstrou-se eficaz para diminuir os sintomas da infecção crônica, incluindo a diminuição da inflamação, e resulta em melhores respostas ao tratamento anti-retroviral altamente ativo (HAART) . Este é um achado importante – a translocação microbiana resulta em falta de resposta à HAART. Os pacientes continuam a apresentar sintomas e não apresentam uma carga viral tão reduzida quanto o esperado. [29] Num modelo de SIV em macaco Rhesus, verificou-se que a administração de IL-21, uma citocina que estimula a diferenciação e proliferação de Th17, diminui a translocação microbiana aumentando as populações de células Th17. [26] Espera-se que mais imunoterapias direcionadas às células Th17 possam ajudar os pacientes que não respondem bem à HAART.

Contribuição das células T h 17 na tuberculose

Estudos recentes reconheceram que T h 17 As células T podem desempenhar um papel na tuberculose. Células T polifuncionais com características de Th17 estão presentes em menor número em indivíduos que progridem para tuberculose ativa após a infecção. [30] Em tecido pulmonar de indivíduos com TB ativa ou prévia, células produtoras de IL-17 foram identificadas, incluindo células antígeno-específicas contra Mycobacterium tuberculosis. [31]

Papel da Vitamina D

Descobriu-se que a forma ativa da vitamina D 'prejudica gravemente' [32] a produção das citocinas IL-17 e IL-17F pelas células Th17. Assim, a forma ativa da vitamina D é um inibidor direto da diferenciação de Th 17. Desta forma, a administração oral de vitamina D3 foi proposta como uma ferramenta promissora para o tratamento de doenças mediadas por Th17. [33] Em pacientes jovens com asma, as células dendríticas tratadas com vitamina D3 reduziram significativamente a porcentagem de células Th17, bem como a produção de IL-17. [34]

História da pesquisa

Pesquisas iniciadas em 2004 em modelos de camundongos elucidaram os fatores de transcrição e as citocinas que provocam a diferenciação em células Th17. [35]

Referências

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