Proteína Smac/Diablo

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SMAC/DIABLO[editar | editar código-fonte]

SMAC/DIABLO é uma proteína mitocondrial que em seres humanos é codificada pelo gene "DIABLO" (sigla em inglês para "proteína de ligação-IAP direta com baixo pI") no cromossomo 12. [1] [2] [3] Também é conhecido como SMAC (sigla em inglês para "segundo ativador mitocondrial de caspase"). Essa proteína promove a ativação da Caspase-9 pela ligação ao inibidor de proteínas de apoptose (IAPs) e por remoção de suas atividades de inibição. Devido a sua função em favor da apoptose [4], SMAC é associada a um largo espectro de tumores, e pequenas moléculas miméticas de SMAC têm sido desenvolvidas para aprimorar tratamentos de câncer. [5]

Estrutura[editar | editar código-fonte]

Proteína[editar | editar código-fonte]

Esse gene codifica um dímero proteico em forma de arco de 130Å. O produto completo da proteína apresenta 239 resíduos, dos quais 55 incluem a sequência do peptídeo sinal mitocondrial (MTS - mitochondrial-targetingsequence) na região N-terminal. Porém, uma vez que o produto integral da proteína é deslocado para o interior da mitocôndria, essa sequência é quebrada para produzir uma proteína madura de 184 resíduos.[6] [7] [8], a sequência de quatro aminoácidos liga o domínio BIR3 de XIAP para formar um complexo estável entra SMAC e XIAP. A estrutura também facilita a ligação SMAC-XIAP por meio do domínio BIR2, ainda que ela não seja formada até que a proteína seja liberada no citosol como resultado da permeabilização da membrana externa da mitocôndria. Assim, mutantes monoméricos SMAC ainda podem ligar o domínio BIR3, mas não o domínio BIR2, que compromete a função inibitória da proteína. Mutações na sequência AVPI geram perda de função, embora SMAC ainda seja capaz de apresentar funções independentes de ligação-IAP, como induzir a marcação de XIAP por ubiquitina.

Gene[editar | editar código-fonte]

Uma série de variantes de transcrição porsplicing alternativo que codificam diferentes isoformas proteicas têm sido descritas para esse gene, mas a validade de alguns transcritos e suas fases de leitura aberta previstas não têm sido determinadas de forma conclusiva. Duas conhecidas isoformas conhecidas carecem de MTS e domínio de ligação-IAP, sugerindo localização subcelular e função diferenciais.[9]

Funções[editar | editar código-fonte]

O SMAC é uma proteína mitocondrial que promove a ativação da apoptose dependente do citocromo C e do receptor TNF pela inibição do efeito da PIA - uma proteína que regula negativamente a apoptose, ou morte celular programada. O SMAC é normalmente uma proteína mitocondrial localizada no espaço intermembranar mitocondrial, mas entra no citosol quando as células sofrem apoptose. Através da via intrínseca da apoptose, proteínas BCL-2, como BAK e BAX, formam um poro na membrana mitocondrial externa, levando à permeabilização da membrana mitocondrial e à liberação de ambos, citocromo C e SMAC. Enquanto citocromo c ativa diretamente APAF1 e caspase 9, SMAC se liga IAP, tais como proteínas XIAP e CIAP, para inibir a sua atividade de ligação a caspase e permitir a ativação de caspase da apoptose. O SMAC é expresso de forma onipresente em muitos tipos de células, implicando-o em vários processos biológicos envolvendo a apoptose. Atualmente, funções não apoptóticas para SMAC permanecem obscuras. [10] [11]

Significância Clínica[editar | editar código-fonte]

O SMAC está envolvido no câncer e sua super expressão está ligada ao aumento da sensibilidade das células tumorais à apoptose. Até agora, observou-se que a super expressão de SMACs opõe-se à progressão do câncer no carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço, carcinoma hepatocelular, linfoma de Hodgkin, câncer de mama, glioblastoma, câncer de tireoide, carcinoma de células renais, tumores de células germinativas testiculares, câncer colorretal, câncer de pulmão e bexiga, câncer endometrial endometrioide, assim como outros sarcomas. No entanto, a relação exata entre SMAC e leucemia e doenças hematológicas permanece controversa. A monoterapia de miméticos de SMAC exibe efeitos citotóxicos aprimorados em linhagens de células leucêmicas em comparação à terapia combinada com outras drogas, que é comumente mais eficaz em outros tipos de câncer. [12] [13]

Após a elucidação experimental da estrutura do SMAC, miméticos de moléculas pequenas SMAC foram desenvolvidos para imitar o tetrapeptídeo AVPI no domínio de ligação IAP do SMAC, que é responsável pela ligação dos domínios BIR3 em IAPs como XIAP, cIAP1 e cIAP2 para induzir a morte celular, e, às vezes, necroptose. Vários dos numerosos miméticos do SMAC projetados na última década estão passando por testes clínicos, incluindo o SM-406 da Bai e colegas e dois miméticos da Genentech. Esses miméticos também são projetados para atingir células tumorais diretamente por meio da interação com proteínas inflamatórias, como a IL-1β, que são comumente produzidas por lesões tumorais sólidas. Notavelmente, estudos pré-clínicos indicam que o uso de miméticos de SMAC em conjunto com quimioterápicos, ligantes e agonistas de receptores de morte, assim como drogas direcionadas a moléculas pequenas aumentam a sensibilidade das células tumorais a esses tratamentos. Além de melhorar o sucesso da eliminação do tumor, essa sensibilidade aumentada pode permitir doses menores, minimizando os efeitos colaterais e, ao mesmo tempo, mantendo a eficácia. No entanto, ainda existe o potencial de efeitos colaterais, como níveis elevados de citocinas e quimiocinas em tecidos normais, dependendo do ambiente celular.

Além dos cânceres, as mutações na SMAC/DIABLO estão associadas ao surto de surdez não sindrômica entre jovens adultos.

Interações[editar | editar código-fonte]

O SMAC-DIABLO demonstrou interagir com:


Referências[editar | editar código-fonte]

  1. ↑ McNeish IA, sino S, McKay T, T Tenev, Marani M, Lemoine NR (junho de 2003). "Expressão de Smac / DIABLO em células de carcinoma de ovário induz uma apoptose através de uma via mediada por caspase-9". Pesquisa experimental de células . 286 (2): 186-98. doi : 10.1016 / S0014-4827 (03) 00073-9 . PMID 12749848 .
  2. ↑ Yu J, Wang P, Ming L., Madeira MA, Zhang L (junho de 2007). "SMAC / Diablo medeia uma função proapoptótica de PUMA regulando eventos mitocondriais induzidos por PUMA". Oncogene . 26 (29): 4189-98. doi : 10.1038 / sj.onc.1210196 . PMID 17237824 .
  3. ↑ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=gene&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=56616
  4. ↑ Vucic D, Deshayes K, H Ackerly, Pisabarro MT, Kadkhodayan S, Fairbrother WJ, et al. (Abril de 2002). "O SMAC regula negativamente a atividade anti-apoptótica do inibidor de melanoma da apoptose (ML-IAP)". O Journal of Biological Chemistry . 277 (14): 12275-9. doi : 10.1074 / jbc.M112045200 . PMID 11801603 .
  5. ↑ Bai G, Smith, DC, Wang S (Outubro de 2014). "Pequenas moléculas SMAC miméticas como novas terapêuticas para o câncer" . Farmacologia e Terapêutica . 144 (1): 82-95. doi : 10.1016 / j.pharmthera.2014.05.007 . PMC 4247261 . PMID 24841289 .
  6. ↑ Bai G, Smith, DC, Wang S (Outubro de 2014). "Pequenas moléculas SMAC miméticas como novas terapêuticas para o câncer" . Farmacologia e Terapêutica . 144 (1): 82-95. doi : 10.1016 / j.pharmthera.2014.05.007 . PMC 4247261 . PMID 24841289.< Essa clivagem também expõe quatro resíduos na região N-terminal, Ala-Val-Pro-Ile (AVPI), que é o núcleo do domínio de ligação-IAP e essencial para inibição de XIAP (X-linkedinhibitorofapoptosisprotein).
  7. ↑ Shi Y (maio de 2001). "Uma visão estrutural da apoptose mediada por mitocôndrias". Biologia Estrutural da Natureza . 8 (5): 394-401. doi : 10.1038 / 87548 . PMID 11323712 .
  8. ↑ G Galluzzi, Joza N., Tasdemir E, Maiuri MC, Hengartner H, Abrams JM, et al. (Julho de 2008). "Nenhuma morte sem vida: funções vitais de efetores apoptóticos" . Morte Celular e Diferenciação . 15 (7): 1113-23. doi : 10.1038 / cdd.2008.28 . PMC 2917777 . PMID 18309324 .
  9. ↑ Martinez-Ruiz GU, G Victoria-Acosta, KI de Vázquez-Santillan, Jiménez-Hernández L, Muñoz-Galindo L, Ceballos-Cancino G, e outros. (2014). "A expressão ectópica da nova variante alternativa de Smac / DIABLO aumenta a formação de mammosferas" . Revista Internacional de Patologia Clínica e Experimental . 7 (9): 5515-26. PMC 4203164 . PMID 25337193 .
  10. ↑ Anguiano-Hernandez YM, Chartier A, Huerta S (julho de 2007). "Smac / DIABLO e Câncer de Cólon". Agentes Anti-Câncer em Química Medicinal . 7 (4): 467-73. doi : 10.2174 / 187152007781058631 . PMID 17630921 .
  11. ↑ Dobrzycka B, Terlikowski SJ, Bernaczyk PS, Garbowicz M, J Niklinski, L de Chyczewski, e outros. (Dezembro de 2010). "Prognóstico do smac / DIABLO no endometrial endometrial cancer". Folia Histochemica Et Cytobiologica / Academia Polaca de Ciências, Sociedade Histórica e Citoquímica Polaca . 48 (4): 678-81. doi : 10.2478 / v10042-010-0091-2 . PMID 21478115 .
  12. ↑ Sol Q, Zheng X, Zhang L, Yu J (abril de 2011). "Smac quimiossensibilidade de moléculas através de mitocondrial apoptótica" . Pesquisa Clínica do Câncer . 17 (8): 2361-72. doi : 10.1158 / 1078-0432.CCR-10-2262 . PMC 3079009 . PMID 21242120
  13. ↑ Scavullo C, Servida F, Lecis D, F de Onida, Drago C, Ferrante L, e outros. (Julho de 2013). "Compostos mimicos mimicos de um agente indutor de apoptose em leucemia linfocica crica B (B-CLL)". Pesquisa de leucemia . 37 (7): 809-15. doi : 10.1016 / j.leukres.2013.03.016 . PMID 23618690 .
  14. ↑ Hegde R, Srinivasula SM, Datta P, Madesh M., Wassell R, Zhang Z, et al. (Outubro de 2003). "O factor de libertao da cadeia polipeptica GSPT1 / eRF3 processado proteoliticamente numa protea de ligao a um IAP". O Journal of Biological Chemistry . 278 (40): 38699-706. doi : 10.1074 / jbc.M303179200 . PMID 12865429 .
  15. ↑ Canção Z, Yao X, Wu M (junho de 2003). "A recepção direta e sobrevivente de Smac / DIABLO é essencial para uma atividade anti-apoptótica da sobrevivência durante uma apoptose induzida pelo taxol". O Journal of Biological Chemistry . 278 (25): 23130-40. doi : 10.1074 / jbc.M300957200 . PMID 12660240 .
  16. ↑ Kuai J, Nickbarg E, Wooters J, Qiu Y, Wang J, Lin LL (abril de 2003). "A associação endógena dos receptores TRAF2, TRAF3, cIAP1 e Smac com beta-linfotoxina revela um novo mecanismo de apoptose". O Journal of Biological Chemistry . 278 (16): 14363-9. doi : 10.1074 / jbc.M208672200 . PMID 12571250 .
  17. ↑ Verhagen AM, PG de Ekert, M Pakusch, Silke J, LML de Connolly, Reid GE, e outros. (Julho de 2000). "Identificação de DIABLO, uma proteína do gene que promove a apoptose pela ligação e antagonização das proteínas IAP". Celular . 102 (1): 43–53. doi : 10.1016 / s0092-8674 (00) 00009-x . PMID 10929712 .
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  19. ↑ Davoodi J, Lin L, Kelly J, Liston P, MacKenzie AE (setembro de 2004). "Uma proteína inibitória da apoptose neuronal não interage com o Smac e requer ATP para ligar uma caspase-9". O Journal of Biological Chemistry . 279 (39): 40622-8. doi : 10.1074 / jbc.M405963200 . PMID 15280366 .
  20. ↑ Verhagen AM, J Silke, PG de Ekert, M Pakusch, Kaufmann H, Connolly LM, e outros. (Jan 2002). "A HtrA2 promove a sua atividade celular de inibir a protease e sua capacidade de antagonizar o receptor de proteínas de apoptose". O Journal of Biological Chemistry . 277 (1): 445-54. doi : 10.1074 / jbc.M109891200 . PMID 11604410 .
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