Nimesulida

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Estrutura química de Nimesulida
Nimesulida
Star of life caution.svg Aviso médico
Nome IUPAC (sistemática)
N-(4-Nitro-2-phenoxyphenyl)methanesulfonamide
Identificadores
CAS 51803-78-2
ATC M01AX17
PubChem 4495
Informação química
Fórmula molecular C13H12N2O5S 
Massa molar 308.311 g/mol
Farmacocinética
Biodisponibilidade  ?
Ligação a proteínas > 97.5%
Metabolismo Hepático
Meia-vida 1,8-4,7h
Excreção Renal(50%) Fecal(29%)
Considerações terapêuticas
Administração Oral, rectal, tópico.
DL50  ?

A nimesulida ou nimesulide é um medicamento da classe dos anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), que actua através da inibição da enzima ciclooxigenase e, consequentemente, da cascata do ácido araquidónico, que é responsável pela síntese de substâncias envolvidas na inflamação, tais como as prostaglandinas. Desta forma, a nimesulida combate os processos inflamatórios, as dores e a febre. Veja a bula do medicamento. [1] .

História[editar | editar código-fonte]

A nimesulida foi desenvolvida pelo Dr. George Moore e colaboradores nos Laboratórios Riker (mais tarde adquiridos pelo 3M Co.).

O nome químico do composto, 4-nitro-2-fenoxi-metanosulfonanilida, serviu de base para o nome genérico do fármaco, isto é, nimesulida. Em 1980 foi licenciada pela companhia de saúde suíça, Helsinn Healthcare SA, que continuou a investir em investigações intensivas no fármaco.

A nimesulida foi primeiramente autorizada e vendida em Itália em 1985, onde depois se tornou no AINE mais prescrito e usado.

Actualmente é vendido em todo o mundo, em mais de 50 países, incluindo os da União Europeia, América Central e América do Sul, China, Índia e sudeste da Ásia.

Encontra-se aprovada em Portugal desde 1985, estando classificada quanto ao modo de dispensa como medicamento sujeito a receita médica.

Descrição[editar | editar código-fonte]

Nimesulida 100 mg

A nimesulida, comercializada com o nome de Scaflam (Mantecorp),Mesalgin (TKS), Nisulid (Ache), Optaflan (Gallia) e Nimesilam (EMS) é um fármaco antiinflamatório não esteróide pertencente à classe das sulfonanilidas, com efeito antiinflamatório, antipirético e analgésico. Os nomes comerciais em Portugal são vários, como por exemplo: Nimed, Nimelit, Aulin, Donulide, Nimesulida Jabasulide, Nimesulida Labesfal e muitos mais. No Brasil, pode-se encontrar o genérico com o nome nimesulida 100mg.

Mecanismos de ação[editar | editar código-fonte]

A nimesulida possui um modo de acção particular, pois a sua actividade antiinflamatória envolve vários mecanismos.

A nimesulida é um inibidor selectivo da enzima que sintetiza as prostaglandinas na cascata do ácido araquidónico, a ciclooxigenase (COX). A nimesulida inibiu, in vitro e in vivo, preferencialmente a COX-2, tendo uma actividade mínima ao nível da COX-1. A nimesulida é um inibidor preferencial da COX-2, dado que não é totalmente semelhante aos inibidores selectivos da COX-1, pois tem muito menos afinidade para esta enzima (a afinidade para a COX-2 é 5 a 16 vezes superior relativamente à COX-1, enquanto a afinidade dos inibidores selectivos é de 400-800 vezes superior).

Este fármaco inibe a actividade da COX por impedir o acesso do ácido araquidónico ao canal. A cristalografia de raio-x sugere que este bloqueio ocorre por ligações de hidrogénio ao grupo polar da arginina na posição 120.

Além disso, a nimesulida demonstrou possuir muitas outras propriedades bioquímicas que são as principais responsáveis por suas propriedades terapêuticas. Estas incluem a inibição da fosfodiesterase (PDE) do tipo IV; redução da formação do anião superóxido (O2), e portanto inibição da produção de radicais livres de oxigénio, que contribuem para a inflamação e dor; diminuição substancial da actividade da via mieloperoxidase, que forma ácido hipocloroso, nos neutrófilos activados; inibição de proteínases (elastase, colagenase); prevenção da inactivação do inibidor da alfa-1-proteínase; inibição da libertação de histamina dos basófilos e mastócitos e dos basófilos humanos; inibição da avtividade da histamina.

A nimesulida também pode afectar outras vias quando em concentrações superiores à concentração terapêutica.

Estes efeitos podem ocorrer em tecidos onde o fármaco é absorvido, de modo a que a concentração local possa ser maior. Efeitos farmacológicos que podem surgir:

  • Actividade antioxidante
  • Inibição da produção do anião superóxido pelos neutrófilos
  • Aumento da produção de AMP cíclico por inibição da fosfolipase tipo IV
  • Inibição da síntese do factor activador de plaquetas (PAF)

Indicações[editar | editar código-fonte]

A nimesulida apresenta propriedades analgésicas, antiinflamatórias e antipiréticas.

  • A nimesulida é indicada como analgésico no tratamento da dor aguda.
  • Tratamento sintomática da osteoartrose em fase álgica. A nimesulida tem indicação em processos osteoarticulares, como mialgia, miostite, lombociatalgia, e dores pós-operatórias.
  • Em ginecologia é utilizada na dismenorreia primária (cólica menstrual).

Nimesulida pode ser usada em adultos para reduzir a febre ou aliviar os sintomas relacionados a gripes e resfriados.

Farmacocinética[editar | editar código-fonte]

Absorção[editar | editar código-fonte]

Administração oral: A nimesulida é bem absorvida no tracto gastrointestinal quando administrada pela via oral do paciente. Após a administração única de 100 mg de nimesulida atinge-se o nível plasmático máximo de 3–4 mg/L no adulto, após 2-3 horas. A AUC é 20–35 mg h /L.

No estômago e o intestino delgado proximal ocorre a absorção de 40% da dose administrada. O intestino delgado distal é responsável por cerca de 50% da absorção da dose administrada.

O cólon não contribui significativamente para a absorção do fármaco.

A presença de alimentos tem uma influência limitada na taxa e extensão de absorção da nimesulida.

Administração rectal: Após administração única de supositórios contendo 200 mg de nimesulida, atinge-se um nível máximo plasmático de cerca de 2 mg/L ao fim de 4 horas, com uma AUC média de 27 mg h/L. Além disso, os supositórios com uma dosagem de 200 mg de nimesulida revelaram-se bioequivalentes aos comprimidos com uma dosagem de 100 mg de nimesulida, embora apresentem um tmáx maior e uma menor Cmáx.

Administração tópica: Quando a nimesulida 3% em gel é aplicada topicamente, as concentrações plasmáticas de nimesulida são muito baixas comparativamente às obtidas após uma administração oral. Após uma aplicação única de 200 mg de nimesulida na forma de gel, o nível plasmático máximo registado foi de 9,77 ng/ml, após 24 horas.

Distribuição[editar | editar código-fonte]

Vários estudos indicam que, depois da administração oral de 100 mg de fármaco, os valores de Vz/F (estimativa do volume de distribuição na fase de pós-distribuição) variam de 0.18-0.39 L/kg, permitindo concluir que a nimesulida é principalmente distribuída no compartimento do fluido extracelular. Este baixo valor de Vz/F mostra que não há evidência que a nimesulida se possa acumular nos tecidos.

Verifica-se que há uma distribuição do fármaco nos tecidos genitais, o que justifica o seu uso em doentes com dismenorreia.

Este fármaco liga-se até 97,5% às proteínas plasmáticas, nomeadamente a albumina sérica humana, havendo menos que 1% da concentração total plasmática na forma não ligada disponível para se distribuir nos tecidos extravasculares.

Metabolização[editar | editar código-fonte]

A nimesulida é extensivamente metabolizada. Foram identificados 16 metabolitos do fármaco e a sua biotransformação no Homem mostrou seguir 3 vias principais:

- clivagem da molécula no éter de articulação;

- redução do grupo nitro (NO2) ao grupo amina (NH2);

- hidroxilação do anel fenóxi.

Principal metabolito formado

O principal metabolito e único que pode ser monitorizado no plasma é o derivado 4-hidroxi da nimesulida (M1). O tempo que decorre até ao aparecimento deste metabolito na circulação é reduzido (cerca de 0.8 horas) e o seu tempo de semi-vida (t1/2) situa-se entre 3.2 e 6 h. A sua constante de formação não é elevada, sendo consideravelmente inferior à constante de absorção da nimesulida.

Estudos efectuados indicam que a isoenzima da família do CYP 450 CYP1A2 pode ser responsável pela hidroxilação da nimesulida a M1. Contudo, também foi proposto que CYP2C9 e CYP2C19 podem estar implicadas nas reacções de hidroxilação da nimesulida.

Eliminação[editar | editar código-fonte]

A nimesulida é principalmente excretada na urina (50,5-62,5%), sendo 1 a 3% excretada sob a forma de composto não modificado. Pode ocorrer também excreção fecal numa percentagem de 17,9 a 36,2%, havendo 6,3-8,7% de fármaco intacto nas fezes.

A percentagem reduzida de fármaco eliminado na forma inalterada indica que a nimesulida é eliminada maioritariamente a seguir à transformação metabólica.

Vários estudos indicam que apenas os metabolitos M1 a M5 são encontrados na urina humana. Destes, o M1 e o M5 estão presentes maioritariamente na forma conjugada. O M5 é também encontrado nas fezes, principalmente na forma não conjugada.

Interacções medicamentosas e outras formas de interacção[editar | editar código-fonte]

As interacções farmacocinéticas podem ocorrer quando os processos de absorção, distribuição e/ou eliminação de um fármaco são alterados pela administração concomitante de outro fármaco.

Geralmente, as interacções farmacocinéticas entre a nimesulida e outros fármacos não existem ou são negligenciáveis e dificilmente têm relevância clínica.

Toxicidade[editar | editar código-fonte]

Em estudos de toxicidade de dose repetida, a nimesulida apresentou essencialmente toxicidade hepática, renal e gastrointestinal.

Toxicidade hepática[editar | editar código-fonte]

A severidade da hepatotoxicidade associada à nimesulida é variável.

Os eventos hepáticos descritos durante o tratamento incluem elevação reversível e assintomática das transaminases, hepatite aguda auto-limitada, colestase, hepatite colestática, granulomas hepáticos até hepatite crónica, colestase crónica com ductopenia e falha hepática fulminante aguda.

A toxicidade hepática é também dependente da presença de doença hepática pré-existente, outros problemas internos ou quando se prossegue com o tratamento com nimesulida apesar do aparecimento de disfunção do fígado.

Actualmente os mecanismos moleculares subjacentes à hepatotoxicidade da nimesulida ainda não se encontram totalmente esclarecidos.

As mitocôndrias são potenciais alvos de toxicidade do fármaco, no entanto a questão da citotoxicidade da nimesulida, via mecanismos que envolvem ou não a mitocôndria continua controversa.

Toxicidade renal[editar | editar código-fonte]

À semelhança de outros AINEs, os efeitos adversos no sistema renal, como nefropatias (nefrite tubular ou intersticial), síndrome nefrótico, e falha renal, têm sido raramente observados com a nimesulida. As anomalias renais são mais comuns nos idosos, que têm a clearance renal diminuída.

A COX-2 medeia a síntese de prostaglandinas pelo tónus vasodilatador aferente e eferente e tem um grande papel na preservação fisiológica da filtração glomerular e no fluxo sanguíneo renal. A inibição da produção de prostaglandinas renais explica a maioria dos efeitos adversos renais dos AINEs, que são principalmente efeitos temporários.

Como a COX-1 e a COX-2 estão envolvidas nas funções renais (sistema renina-angiotensina e sistema excreção/ reabsorção) é provável que os efeitos na COX-2 da nimesulida afectem uma parte da função renal.

Toxicidade renal neonatal[editar | editar código-fonte]

Notificações recentes referem que depois da ingestão materna de nimesulida pode surgir oligohidrâmnios severo, oligúria reversível, ou mesmo falha renal neonatal reversível na fase final da gravidez, o que questiona a segurança dos AINEs selectivos para a COX2 para o feto e para o neonato.

Revisão da comercialização[editar | editar código-fonte]

Em março de 2002 a Finlândia suspendeu a comercialização de nimesulida devido a casos graves de hepatotoxicidade comunicados pelo uso do produto. Após a Agência Irlandesa ter notificado a Agência Europeia do Medicamento (EMEA), o Comité de Medicamentos de Uso Humano da EMEA (CHMP) iniciou a avaliação da segurança hepática das formulações sistémicas dos medicamentos contendo nimesulida em Junho de 2007 com o objectivo de concluir sobre se as acções regulamentares desencadeadas pela Irlanda deveriam ser implementadas ao nível da União Europeia.

Estas ações deram lugar à suspensão da comercialização na Espanha, e se comenta entre outros aspectos no artigo do último número da revista Medicamentos e Saúde, da GAPURMED que "Nimesulida foi retirada por hepatotoxicidade". Por ser o último número não está disponível online, apenas por subcrição. Pode-se encontrar alguns detalhes da suspensão na Finlandia em Finnish National Agency for Medicines, 15 March 2002.

Em Portugal, a substância ativa - nimesulida - está presente nos seguintes medicamentos: Nimed, Aulin, Donulide, Jabasulide e Sulimed.

No Hospital de Santa Maria em Lisboa registou-se recentemente um caso de hepatite fulminante.

Após a reavaliação da segurança dos medicamentos contendo nimesulida, a Comissão Europeia apresentou várias conclusões:

- Em termos de indicações terapêuticas, foi demonstrado que a relação benefício-risco da nimesulida em formulações sistémicas é positiva apenas nas seguintes situações:

  • Tratamento da dor aguda;
  • Tratamento sintomático da osteoartrose dolorosa;
  • Dismenorreia primária.

As formulações tópicas estão indicadas no alívio sintomático da dor associada a entorses e tendinites agudas traumáticas

- A dose máxima diária de nimesulida deve ser de 100 mg, duas vezes ao dia administrados por via oral.

- O medicamento deve ser usado durante o menor tempo possível, de acordo com as indicações terapêuticas.

- A nimesulida está contra-indicada em:

  • Crianças com idade inferior a 12 anos;
  • No terceiro trimestre da gravidez;
  • Durante o aleitamento;
  • Em doentes com insuficiência hepática;
  • Em doentes com história de reacções de hepatotoxicidade à nimesulida.

- Nos doentes que venham a desenvolver sintomas compatíveis com lesões hepáticas durante o tratamento com nimesulida, ou que apresentem alterações nos testes da função hepática, o tratamento deverá ser interrompido e os doentes não deverão ser re-expostos à nimesulida

- A administração concomitante de medicamentos hepatotóxicos, assim como o abuso de álcool deverão ser evitados durante o tratamento com nimesulida, visto poderem aumentar o risco de reacções hepáticas.

Na Suíça (Merlani et al, Eur J Clin Phramacol 2001), baseado no número de casos reportado à OMS foi considerado o anti-inflamatório mais hepatotóxico. Foram publicados 13 casos, 84% do sexo feminino, com a idade média de 62 anos, sendo em 90% dos casos a icterícia a primeira manifestação, com a duração prévia de uso de 62 dias (7-180).

Referências