Receptor 5-HT7

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O receptor 5-HT 7 é um membro da superfamília GPCR de receptores de superfície celular e é ativado pelo neurotransmissor serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT)[1] O receptor 5-HT 7 é acoplado a proteína G (estimula o produção da molécula de sinalização intracelular cAMP)[2][3] e está presente em uma variedade de tecidos humanos, particularmente no cérebro, no trato gastrointestinal e em vários vasos sanguíneos.[3] Este receptor tem sido alvo de desenvolvimento de fármacos para o tratamento de diversas desordens clínicas.[4] O receptor 5-HT 7 é codificado pelo gene HTR7, que em humanos é transcrito em 3 variantes de splicing diferentes.[5]

Função[editar | editar código-fonte]

Quando o receptor 5-HT 7 é ativado pela serotonina, ele desencadeia uma cascata de eventos começando com a liberação da proteína G estimulante (Gs) do complexo GPCR. Gs, por sua vez, ativa a adenilato ciclase, que aumenta os níveis intracelulares do segundo mensageiro, cAMP .

O receptor 5-HT 7 desempenha um papel no relaxamento do músculo liso no tecido vascular e no trato gastrointestinal.[1] As maiores densidades de receptores 5-HT 7 estão no tálamo e no hipotálamo, e está presente em densidades mais altas também no hipocampo e no córtex. O receptor 5-HT 7 está envolvido na termorregulação, ritmo circadiano, aprendizado, memória e sono. Os receptores 5-HT 7 periféricos estão localizados nos nervos entéricos; altos níveis de fibras nervosas mucosas que expressam o receptor 5-HT 7 foram observados no cólon de pacientes com síndrome do intestino irritável. Um papel essencial do receptor 5-HT 7 na hiperalgesia intestinal foi demonstrado em modelos de camundongos com hipersensibilidade visceral, dos quais um novo antagonista do receptor 5-HT 7 administrado por via oral reduziu os níveis de dor intestinal.[6] Especula-se também que esse receptor possa estar envolvido na regulação do humor, sugerindo que pode ser um alvo útil no tratamento da depressão.[7][8]

Variantes[editar | editar código-fonte]

Três variantes de splicing foram identificadas em humanos (designadas h5-HT 7(a), h5-HT 7(b) e h5-HT 7(d)), que codificam receptores que diferem em seus terminais carboxi.[5] O h5-HT 7(a) é o receptor de comprimento total (445 aminoácidos),[3] enquanto o h5-HT 7(b) é truncado no aminoácido 432 devido ao local doador de splicing alternativo. O h5-HT 7(d) é uma isoforma distinta do receptor: a retenção de um cassete de exon na região que codifica o terminal carboxila resulta em um receptor de 479 aminoácidos com um terminal c marcadamente diferente do h5-HT 7( a). Uma variante de splicing de 5-HT 7(c) é detectável em tecido de rato, mas não é expressa em humanos. Por outro lado, os ratos não expressam uma variante de splicing homóloga ao h5-HT 7(d), pois o gene 5-HT 7 do rato não possui o éxon necessário para codificar essa isoforma.[5] As afinidades de ligação à droga são semelhantes nas três variantes de splicing humano;[9] no entanto, as eficácias dos agonistas inversos parecem diferir entre as variantes de splicing.[10]

Descoberta[editar | editar código-fonte]

Em 1983, foi encontrada pela primeira vez a evidência de um receptor semelhante ao 5-HT 1.[11] Dez anos depois, o receptor 5-HT 7 foi clonado e devidamente categorizado.[3] Desde então, ficou claro que o receptor descrito em 1983 é o 5-HT 7.[12]

Ligantes[editar | editar código-fonte]

Numerosos ligantes ortostéricos de afinidade moderada a alta são conhecidos. Ligantes com tendência de sinalização foram descobertos e desenvolvidos em 2018.[13]

Agonistas[editar | editar código-fonte]

Os agonistas imitam os efeitos do ligante endógeno, que é a serotonina no receptor 5-HT 7 (↑cAMP).

Antagonistas[editar | editar código-fonte]

Antagonistas neutros (também conhecidos como antagonistas silenciosos) ligam-se ao receptor e não possuem atividade intrínseca, mas bloqueiam a atividade de agonistas ou agonistas inversos. Os agonistas inversos inibem a atividade constitutiva do receptor, produzindo efeitos funcionais opostos aos agonistas (no receptor 5-HT 7: ↓cAMP).[24][25] Antagonistas neutros e agonistas inversos são normalmente referidos coletivamente como "antagonistas" e, no caso do receptor 5-HT 7, a diferenciação entre antagonistas neutros e agonistas inversos é problemática devido aos diferentes níveis de eficácia do agonista inverso entre as variantes de splicing do receptor. Por exemplo, mesulergina e metrogolina são relatados como antagonistas neutros nas isoformas dos receptores h5-HT 7(a) e h5-HT 7(d), mas essas drogas exibem efeitos agonistas inversos marcantes na variante de splicing h5-HT 7(b).[10]

Antagonistas de inativação[editar | editar código-fonte]

Os antagonistas de inativação são antagonistas não competitivos que tornam o receptor persistentemente insensível ao agonista, o que se assemelha à dessensibilização do receptor. A inativação do receptor 5-HT 7, no entanto, não surge dos mecanismos classicamente descritos de dessensibilização do receptor via fosforilação do receptor, recrutamento de beta-arrestina e internalização do receptor.[36] Todos os antagonistas inativadores provavelmente interagem com o receptor 5-HT 7 de maneira irreversível/pseudo-irreversível, como é o caso da [3H]risperidona.[37][38]

Referências[editar | editar código-fonte]

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