Peptídeo relacionado ao gene da calcitonina

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peptídeo alfa relacionado ao gene da calcitonina
Indicadores
Símbolo CALCA
Símbolos alt. CALC1
OMIM 114130
RefSeq NM_001741
UniProt P06881
peptídeo beta relacionado ao gene da calcitonina
Indicadores
Símbolo CALCB
Símbolos alt. CALC2
OMIM 114160
RefSeq NM_000728
UniProt P10092

O peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP, do inglês calcitonin gene related peptide) é um membro da família da calcitonina de peptídeos. Ele existe em humanos em duas formas, α-CGRP e β-CGRP. O α-CGRP é um peptídeo de 37 aminoácidos e é formado a partir do splicing alternativo [1] do gene da calcitonina / CGRP localizado no cromossomo 11 .O β-CGRP, menos estudado, difere do alfa por três aminoácidos (em humanos) e é codificado em um gene diferente.[2]

Função[editar | editar código-fonte]

O CGRP pode ser produzido em neurônios periféricos ou centrais.[3] É um potente vasodilatador peptídico e pode atuar na transmissão da nocicepção (envio de sinais de dor ao cérebro).[4][5] Na medula espinhal, a função e a expressão do CGRP podem diferir dependendo de onde ele é sintetizado. O CGRP produzido por neurônios motores no corno anterior da medula espinhal pode contribuir para a regeneração do tecido nervoso após a lesão. Por outro lado, CGRP derivado do gânglio da raiz dorsal no corno dorsal da medula espinhal e pode estar ligado à transmissão da dor.[6] No sistema vascular do trigêmeo, os corpos celulares no gânglio trigêmeo são a principal fonte de CGRP. Acredita-se que o CGRP desempenhe um papel na homeostase cardiovascular e na nocicepção.

Receptores[editar | editar código-fonte]

O CGRP medeia seus efeitos através de um receptor heteromérico composto por um receptor acoplado à proteína G denominado receptor do tipo receptor de calcitonina (CALCRL) e por uma proteína modificadora da atividade do receptor (RAMP1).[7] Os receptores CGRP são encontrados em todo o corpo, sugerindo que a proteína pode modular uma variedade de funções fisiológicas em todos os principais sistemas (por exemplo, respiratório, endócrino, gastrointestinal, imunológico e cardiovascular).[8] O loop extracelular número 2 é fundamental para a ativação induzida pelo ligante, com interações chave de R274 / Y278 / D280 / W283.[9]

Regulação[editar | editar código-fonte]

A regulação do gene do peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP) é parcialmente controlada pela expressão da via de sinalização das proteínas quinases ativadas por mitógeno (MAPK),[10] por citocinas como TNFα [11] e por iNOS.[12]

Os agonistas do receptor 5HT1, como o sumatriptano, aumentam o cálcio intracelular, levando a reduções na atividade do promotor do CGRP.[10]

Pesquisa[editar | editar código-fonte]

Níveis aumentados de CGRP foram relatados em pacientes com enxaqueca e desordem da articulação temporomandibular, bem como em uma variedade de outras doenças, como insuficiência cardíaca, hipertensão e sepse.[13][14][15][16][17][18][19]

Evidências pré-clínicas sugerem que, durante uma enxaqueca, neurônios sensoriais primários ativados (nociceptores meníngeos) no gânglio trigêmeo liberam o CGRP de suas terminações nervosas periféricas localizadas dentro das meninges.[19][20] Este CGRP, em seguida, liga-se e activa os receptores de CGRP localizados em torno dos vasos das meninges, causando vasodilatação, mastócitos desgranulação e plasma extravasamento.[8][20][21][22] Observações humanas implicaram ainda mais o papel do CGRP na fisiopatologia da enxaqueca. A ativação de neurônios sensoriais primários no sistema vascular do trigêmeo em humanos pode causar a liberação de CGRP. Durante alguns ataques de enxaqueca, concentrações aumentadas de CGRP podem ser encontradas tanto na saliva quanto no plasma retirado da veia jugular externa.[8][20][21][22] Além disso, a administração intravenosa de alfa-CGRP é capaz de induzir dores de cabeça em indivíduos suscetíveis à enxaqueca.[19][23]

Medicamentos[editar | editar código-fonte]

Novos medicamentos estão agora no mercado que criam anticorpos contra o CGRP e se ligam ao receptor deCGRP. Eles são aprovados como medicação preventiva projetada e aprovada para enxaquecas.[19]

O primeiro anticorpo voltado ao CGRP aprovado pelo FDA é oErenumab, produzido pela farmacêutica Amgen e Novartis. liga-se ao receptor de CGRP.[24][25]

O segundo é chamado Fremanezumab, produzido pela empresa farmacêutica Teva e liga-se à proteína CGRP.[26][27]

O terceiro a ser aprovado pelo FDA é chamado Galcanezumab, produzido pela Eli Lilly and Compan e liga-se à proteína CGRP.[28][29]

Referências[editar | editar código-fonte]

  1. ↑ «Alternative RNA processing in calcitonin gene expression generates mRNAs encoding different polypeptide products». Nature. 298. Bibcode:1982Natur.298..240A. PMID 6283379. doi:10.1038/298240a0 
  2. ↑ «alphaCGRP and betaCGRP transcript amount in mouse tissues of various developmental stages and their tissue expression sites». Brain & Development. 31. PMID 19062206. doi:10.1016/j.braindev.2008.10.011 
  3. ↑ «Production of a novel neuropeptide encoded by the calcitonin gene via tissue-specific RNA processing». Nature. 304. Bibcode:1983Natur.304..129R. PMID 6346105. doi:10.1038/304129a0 
  4. ↑ «Calcitonin gene-related peptide is a potent vasodilator». Nature. 313. Bibcode:1985Natur.313...54B. PMID 3917554. doi:10.1038/313054a0 
  5. ↑ «Calcitonin gene-related peptide: functional role in cerebrovascular regulation». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 83. Bibcode:1986PNAS...83.5731M. PMC 386363Acessível livremente. PMID 3488550. doi:10.1073/pnas.83.15.5731 
  6. ↑ «Expression of calcitonin gene-related peptide in anterior and posterior horns of the spinal cord after brachial plexus injury». Journal of Clinical Neuroscience. 17. PMID 19969463. doi:10.1016/j.jocn.2009.03.042 
  7. ↑ «International Union of Pharmacology. XXXII. The mammalian calcitonin gene-related peptides, adrenomedullin, amylin, and calcitonin receptors». Pharmacological Reviews. 54. PMID 12037140. doi:10.1124/pr.54.2.233 
  8. ↑ a b c «Calcitonin gene-related peptide and its role in migraine pathophysiology». European Journal of Pharmacology. 500. PMID 15464043. doi:10.1016/j.ejphar.2004.07.035 
  9. ↑ «Understanding the molecular functions of the second extracellular loop (ECL2) of the calcitonin gene-related peptide (CGRP) receptor using a comprehensive mutagenesis approach». Molecular and Cellular Endocrinology. 454. PMID 28572046. doi:10.1016/j.mce.2017.05.034 
  10. ↑ a b «Stimulation of the calcitonin gene-related peptide enhancer by mitogen-activated protein kinases and repression by an antimigraine drug in trigeminal ganglia neurons». The Journal of Neuroscience. 23. PMID 12574409. doi:10.1523/JNEUROSCI.23-03-00807.2003 
  11. ↑ «Tumor necrosis factor-alpha induces mechanical allodynia after spinal nerve ligation by activation of p38 MAPK in primary sensory neurons». The Journal of Neuroscience. 23. PMID 12684435. doi:10.1523/JNEUROSCI.23-07-02517.2003 
  12. ↑ «Calcitonin gene-related peptide stimulation of nitric oxide synthesis and release from trigeminal ganglion glial cells». Brain Research. 1196. PMC 2268710Acessível livremente. PMID 18221935. doi:10.1016/j.brainres.2007.12.028 
  13. ↑ «Neurogenic model of migraine». Cephalalgia. 15. PMID 7585923. doi:10.1046/j.1468-2982.1995.1504277.x 
  14. ↑ «Calcitonin gene-related peptide in the regulation of cardiac function». Annals of the New York Academy of Sciences. 657. Bibcode:1992NYASA.657..194G. PMID 1637085. doi:10.1111/j.1749-6632.1992.tb22768.x 
  15. ↑ «Calcitonin gene-related peptide levels are elevated in patients with sepsis». Surgery. 108. PMID 2247835 
  16. ↑ «Neuropeptides in migraine and cluster headache». Cephalalgia. 14. PMID 7828188. doi:10.1046/j.1468-2982.1994.1405320.x 
  17. ↑ «On serotonin and migraine: a clinical and pharmacological review». Cephalalgia. 13. PMID 8395342. doi:10.1046/j.1468-2982.1993.1303151.x 
  18. ↑ «Human in vivo evidence for trigeminovascular activation in cluster headache. Neuropeptide changes and effects of acute attacks therapies». Brain. 117 ( Pt 3). PMID 7518321. doi:10.1093/brain/117.3.427 
  19. ↑ a b c d «What to Know About the New CGRP Migraine Treatment Options». American Migraine Foundation 
  20. ↑ a b c «Calcitonin gene-related peptide (CGRP) and migraine». Headache. 46 Suppl 1. PMC 3134175Acessível livremente. PMID 16927957. doi:10.1111/j.1526-4610.2006.00483.x 
  21. ↑ a b «Vasoactive peptide release in the extracerebral circulation of humans during migraine headache». Annals of Neurology. 28. PMID 1699472. doi:10.1002/ana.410280213 
  22. ↑ a b «Neuronal signal substances as biomarkers of migraine». Headache. 46. PMID 16866713. doi:10.1111/j.1526-4610.2006.00502.x 
  23. ↑ «CGRP may play a causative role in migraine». Cephalalgia. 22. PMID 11993614. doi:10.1046/j.1468-2982.2002.00310.x 
  24. ↑ «FDA Approves Erenumab, First CGRP Inhibitor for Prevention of Migraine». AJMC.com 
  25. ↑ «Erenumab for Preventive Treatment of Migraine: A Systematic Review and Meta-Analysis of Efficacy and Safety». Drugs. PMID 30793254. doi:10.1007/s40265-019-01069-1 
  26. ↑ «FDA Approves Second Anti-CGRP Treatment for Migraines». American Migraine Foundation 
  27. ↑ «From LBR-101 to Fremanezumab for Migraine». CNS Drugs. 32. PMID 30311143. doi:10.1007/s40263-018-0579-4 
  28. ↑ «Lilly's Emgality™ (galcanezumab-gnlm) Receives U.S. FDA Approval for the Preventive Treatment of Migraine in Adults». Lilly 
  29. ↑ «Galcanezumab: First Global Approval». Drugs. 78. PMID 30378008. doi:10.1007/s40265-018-1002-7 
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