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Dosulepina: diferenças entre revisões

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Dosulepina, também conhecida como dotiepina, é um antidepressivo tricíclico (TCA) utilizado no tratamento da depressão . [1] [2] [3] A dosulepina já foi o antidepressivo mais prescrito no Reino Unido, mas não é mais usado amplamente devido à sua toxicidade relativamente alta em termos de risco de overdose sem vantagens terapêuticas quando compara a outros antidepressívos tricíclicos. [2] [4] [5] Ela atua como um inibidor de recaptação de serotonina e noradrenalina (SNRI) e, além disso, interage com outros neurotransmissores, produzindo efeitos anti-histamínicos, antiadrenérgicos, antisserotonérgicos, anticolinérgicos e também atuando como bloqueador os canais de sódio . [1] [6] [7]

Usos médicos

A dosulepina é usada no tratamento do transtorno depressivo maior . [1] [8] [9] [10] Há evidências da eficácia da dosulepina no tratamento de dor psicogênica facial, embora o tratamento possa se estender por até um ano. [11]

Contra-indicações

As contra-indicações incluem: [8]

Efeitos colaterais

Efeitos adversos comuns:[8]

Efeitos adversos menos comuns: [8]

  • Distúrbios de concentração
  • Delírios
  • Alucinações
  • Ansiedade
  • Fadiga
  • Dores de cabeça
  • Inquietação
  • Excitação
  • Insônia
  • Hipomania
  • Pesadelos
  • Neuropatia periférica
  • Ataxia
  • Íleo paralítico
  • Hipertensão
  • Bloqueio cardíaco
  • Infarto do miocárdio
  • Ginecomastia (inchaço do tecido mamário em homens)
  • Edema testicular
  • Impotência
  • Aflição epigástrica
  • Cólicas abdominais
  • Inchaços de parótida
  • Diarreia
  • Estomatite (inchaço da boca)
  • Língua negra pilosa
  • Alterações no paladar
  • Icterícia colestática
  • Função hepática anormal
  • Hepatite (inchaço do fígado)
  • Erupção cutânea
  • Fotossensibilidade
  • Bolhas na pele
  • Edema angioneurotico
  • Perda de peso
  • Frequência urinária
  • Midríase
  • Ganho de peso
  • Hiponatremia (baixo teor de sódio no sangue)
  • Distúrbios do movimento
  • Dispepsia (indigestão)
  • Aumento da pressão intraocular
  • Mudanças nos níveis de açúcar no sangue
  • Trombocitopenia (um número anormalmente baixo de plaquetas no sangue. Isso o torna mais suscetível a sangramentos)
  • Eosinofilia (um número anormalmente alto de eosinófilos no sangue)
  • Agranulocitose (um número perigosamente baixo de glóbulos brancos no sangue, deixando um aberto a infecções potencialmente fatais)
  • Galactorreia (lactação não associada à amamentação e lactação)

Intoxicação e overdose

Ver artigo principal: Intoxicação por antidepressivos tricíclicos

 

Os sintomas e tratamento da intoxicação por dosulepina são semelhantes aos de outros antidepressivos tricícliclos.[9] No entanto, a dosulepina possui maior toxicidade em risco de overdose se comparada com outros ADTs . [9] O início dos efeitos tóxicos ocorre em 4 a 6 horas após a ingestão da dosulepina. [8] A fim de minimizar o risco de intoxicação e overdose, é aconselhável um acompanhamento médico regular. [8]

Interações

A dosulepina potencializa os efeitos do álcool, e há registro de, pelo menos, uma morte ter sido provocada por essa essa combinação. [8] Ainda, os ADTs potencializam os efeitos sedativos dos barbitúricos, benzodiazepínicos e outros depressores do sistema nervoso central (SNC).[8] A guanetidina e outros fármacos anti-hipertensivo, que inibem os receptores adrenérgicos, podem ter seus efeitosbloqueados pela ação da dosulepina. [8] Os simpaticomiméticos podem potencializar os efeitos simpatomiméticos da dosulepina. [8] Devido aos efeitos anticolinérgicos e anti-histamínicos da dosulepina, a combinação com outros medicamentos anticolinérgicos e anti-histamínicos pode potencializar os efeitos e, portanto, essas combinações devem ser evitadas. [8] Os efeitos hipotensores posturais da dosulepina podem ser potencializados quando usada em combinação com diuréticos . [8] Os anticonvulsivantes também pode ter ação reduzida pela dosulepina, pois esta reduz o limiar convulsivo. [8]

Farmacologia

Farmacodinâmica

Dosulepina (e metabólito) [12]
Sítio de ligação DSP NTD Espécies Ref
SERT 8,6-78 192 Humano/rato [13] [7]
NET 46-70 25 Humano/rato [13] [7]
DAT 5,310 2,539 Humano/rato [13] [7]
5-HT1A 4.004 2.623 Rato [14]
5-HT2A 152 141 Rato [7]
α1 419 950 Rato [7]
α2 2.400 ND Humano [15]
H1 3,6–4 25 Humano/rato [7] [15]
mACh 25-26 110 Humano/rato [7] [16]
M<sub id="mwASY">1</sub> 18 ND Humano [17]
H<sub id="mwATc">2</sub> 109 ND Humano [17]
 M<sub id="mwAUg">3</sub> 38 ND Humano [17]
M<sub id="mwAVk">4</sub> 61 ND Humano [17]
M <sub id="mwAWo">5</sub> 92 ND Humano [17]
Os valores são Ki (nM). Quanto menor o valor, mais fortemente a droga se liga ao sítio receptor.

A dosulepina é um antagonista do receptor de serotoina (SERT) e do transportador da noradrenalina (NET), agindo portanto como um ISRSN. [7] [6]Também atua como antagonista do receptorreceptor de histamina H1 da histamina, receptor adrenérgico alfa 1, receptores 5-HT2, receptores muscarínicos (mACh), bem como também age como bloqueador dos canais de sódio dependentes de voltagem (VGSCs). [7] [1] Pensa-se que os efeitos antidepressivos da dosulepina se devem à inibição da recaptação da noradrenalina e, possivelmente, também da serotonina. [1]

A dosulepina tem três metabólitos, nordiaden (desmetildosulepina), sulfóxido de dosulepina e sulfóxido de nordiaden, que têm meia-vida biológica mais longa do que a própria dosulepina. [7] No entanto, enquanto o northiaden tem uma atividade semelhante à dosulepina, com potência similitar, mas os dois metabólitos sulfóxidos têm atividade muito reduzida. [7] Os metabólitos sulfóxicos foram descritos como praticamente inativos e é improvável que possuam ação relevante nos efeitos terapêuticos ou efeitos colaterais da dosulepina. [7] Em comarapação à dosulepina, o northiaden tem atividade reduzida como inibidor da recaptação da serotonina, anti-histamínico e anticolinérgico e maior potência como inibidor da recaptação da norepinefrina, [7] de forma semelhante a outros ADTs de amina secundária. [18] [19] Ao contrário dos metabólitos sulfóxidos, acredita-se que o nordiaden desempenhe um papel importante nos efeitos da dosulepina. [7]

Farmacocinética

A dosulepina é absorvida rapidamente no intestino delgado e metabolizada extensivamente na primeira passagem pelo fígado, transformando-se em seu principal metabólito ativo, o nordiaden. [8] Concentrações plasmáticas máximas entre 30,4 e 279 ng / mL (103-944 nmol / L) são atingidas em 2–3 horas após a administração oral. [8] É encontrado no leite materno, atravessa a placenta e a barreira hematoencefálica . [8] Possui alta ligação às proteínas plasmáticas (84%) e meia-vida biológica de aproximadamente 51 horas. [8]

Química

Dosulepin is a tricyclic compound, specifically a dibenzothiepine, and possesses three rings fused together with a side chain attached in its chemical structure.[20] It is the only TCA with a dibenzothiepine ring system to have been marketed.[20][21] The drug is a tertiary amine TCA, with its side chain-demethylated metabolite northiaden (desmethyldosulepin) being a secondary amine.[22][23] Other tertiary amine TCAs include amitriptyline, imipramine, clomipramine, doxepin, and trimipramine.[24][25] Dosulepin exhibits (E) and (Z) stereoisomerism like doxepin but in contrast the pure E or trans isomer is used medicinally.[26][27][28] The drug is used commercially as the hydrochloride salt; the free base is not used.

História

  1. ↑ a b c d e Lancaster SG, Gonzalez JP (1989). «Dothiepin. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy in depressive illness». Drugs. 38: 123–47. PMID 2670509. doi:10.2165/00003495-198938010-00005 
  2. ↑ a b Donovan S, Dearden L, Richardson L (1994). «The tolerability of dothiepin: a review of clinical studies between 1963 and 1990 in over 13,000 depressed patients». Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 18: 1143–62. PMID 7846285. doi:10.1016/0278-5846(94)90117-1 
  3. ↑ Dosulepin Hydrochloride. London, UK: Pharmaceutical Press. 5 December 2011. Consultado em 15 August 2017  Verifique data em: |acessodata=, |data= (ajuda)
  4. ↑ Thanacoody HK, Thomas SH (2005). «Tricyclic antidepressant poisoning : cardiovascular toxicity». Toxicol Rev. 24: 205–14. PMID 16390222. doi:10.2165/00139709-200524030-00013 
  5. ↑ Gillman PK (2007). «Tricyclic antidepressant pharmacology and therapeutic drug interactions updated». Br. J. Pharmacol. 151: 737–48. PMC 2014120Acessível livremente. PMID 17471183. doi:10.1038/sj.bjp.0707253 
  6. ↑ a b Thomas L. Lemke; David A. Williams (24 January 2012). Foye's Principles of Medicinal Chemistry. [S.l.]: Lippincott Williams & Wilkins. pp. 607–. ISBN 978-1-60913-345-0  Verifique data em: |data= (ajuda)
  7. ↑ a b c d e f g h i j k l m n o Heal, David; Cheetham, Sharon; Martin, Keith; Browning, John; Luscombe, Graham; Buckett, Roger (1992). «Comparative pharmacology of dothiepin, its metabolites, and other antidepressant drugs». Drug Development Research. 27: 121–135. ISSN 0272-4391. doi:10.1002/ddr.430270205 
  8. ↑ a b c d e f g h i j k l m n o p q «Dothep Dothiepin hydrochloride» (PDF). TGA eBusiness Services. Alphapharm Pty Limited. 1 November 2013. Consultado em 3 December 2013  Verifique data em: |acessodata=, |data= (ajuda)
  9. ↑ a b c Rossi, S, ed. (2013). Australian Medicines Handbook 2013 ed. [S.l.]: The Australian Medicines Handbook Unit Trust. ISBN 978-0-9805790-9-3 
  10. ↑ Joint Formulary Committee (2013). British National Formulary (BNF) 65 ed. London, UK: Pharmaceutical Press. ISBN 978-0-85711-084-8 
  11. ↑ C Feinmann; M Harris; R Cawley (11 February 1984). «Psychogenic facial pain: presentation and treatment.». Br Med J (Clin Res Ed). 288: 436–8. PMC 1444752Acessível livremente. PMID 6419955. doi:10.1136/bmj.288.6415.436  Verifique data em: |data= (ajuda)
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  21. ↑ Michael S Ritsner (15 February 2013). Polypharmacy in Psychiatry Practice, Volume I: Multiple Medication Use Strategies. [S.l.]: Springer Science & Business Media. pp. 270–271. ISBN 978-94-007-5805-6  Verifique data em: |data= (ajuda)
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  24. ↑ Patricia K. Anthony (2002). Pharmacology Secrets. [S.l.]: Elsevier Health Sciences. pp. 39–. ISBN 1-56053-470-2 
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  27. ↑ Thomas L. Lemke; David A. Williams (24 January 2012). Foye's Principles of Medicinal Chemistry. [S.l.]: Lippincott Williams & Wilkins. pp. 607–. ISBN 978-1-60913-345-0  Verifique data em: |data= (ajuda)
  28. ↑ Psychotropic Agents: Part I: Antipsychotics and Antidepressants. [S.l.]: Springer Science & Business Media. 6 December 2012. pp. 354–. ISBN 978-3-642-67538-6  Verifique data em: |data= (ajuda)
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