Hepatite medicamentosa

O fígado é um dos principais órgãos responsáveis pelo metabolismo e excreção de medicamentos e produtos tóxicos, podendo ser danificado por eles no processo.

Hepatite medicamentosa ou hepatite induzida por drogas é uma inflamação do fígado causada por dano direto às células do fígado, o hepatócito. A lesão hepática induzida por drogas é responsável por 5% de todas as internações hospitalares e 50% de todas as falhas hepáticas agudas.

Ervas medicinas

Ervas medicinas também podem ser hepatotóxicas, apesar do mito de que "produtos naturais não tem efeitos colaterais". Qualquer planta com apiol, safrol, alcaloides pirrolizidínicos ou lignanas é hepatotóxica, dentre elas se destacam:

• Têucrio (Teucrium chamaedrys labiateae)
• Confrei (Symphytum officinale L.)
• Cambará (Lantana camara L.)
• Sacaca '(Croton cajucara)
• Kava kava
• Óleo de poejo
• Ma-huang (Ephedra sinica)
• Valeriana
• Visco
• Chaparral
• Sassafras
• Borragem
• Germander

Além das próprias substâncias das plantas, hepatotoxinas podem ser adicionadas com pesticidas ou contaminantes. Ervas medicinais também podem se tornar hepatotóxicas quando interactuam medicamentosamente com outras drogas.

Medicamentos categoria A

Na lista da categoria A estao os medicamentos com mais de 50 casos confirmados de hepatotoxicidade:

• Alopurinol: usado na profilaxia de gota
• Amiodarona: Anti-arrítmico
• Amoxicilina-Clavulanato: Antibiótico
• Anticoncepcionais: usado para controle de natalidade
• Anabolizantes: usado para hipertrofia muscular
• Atorvastatina: usado para reduzir o colesterol
• Azatioprina e 6-Mercaptopurina: Agente imunossupressor
• Bussulfano: usado pra tratar câncer
• Carbamazepina: Antiepiléptico
• Cetoconazol: Antifúngico
• Clorpromazina: Antipsicótico
• Dantrolene: Relaxante muscular
• Diclofenaco: Anti-inflamatório não esteroide(AINE)
• Didanosina: Antimicrobiana
• Dissulfiram: Agente de abuso de substâncias
• Efavirenz: Antiviral
• Eritromicina: Antibiótico
• Fenitoína: Antiepiléptico
• Floxuridina: Antineoplástico
• Flucloxacilina Antimicrobiana
• Flutamida: Antineoplásica
• Sais de ouro: Agente imunossupressor
• Halotano: Anestésico
• Hidralazina: Anti-hipertensivo
• Ibuprofeno: AINE
• Infliximab: Imunossupressor
• Interferón alfa: Antiviral
• Interferón beta: Esclerose Múltipla
• Isoniazida: Antituberculose
• Metotrexato: Agente imunossupressor
• Metildopa: Anti-hipertensivo
• Minociclina: Antibiótico
• Nevirapina antimicrobiana
• Nimesulida: AINE
• Nitrofurantoína: Antibiótico
• Propiltiouracil: usado para tratar hipertiroidismo
• Quinidina: Arritmia
• Pirazinamida: Antituberculose
• Rifampicina: Antituberculose
• Simvastatina: Usado para reduzir colesterol
• Sulfametoxazol/Trimetoprim: Antibiótico
• Sulfassalazina: Antibiótico
• Sulfamidas: Antibiótico
• Sulindac: AINE
• Telitromicina: Antibiótico
• Tioguanina: Antineoplastico
• Ticlopidina: Inibidor de plaquetas
• Valproato: Antiepiléptico

A maioria tiveram sua hepatotoxicidade confirmada em laboratório (92%) e possuem mais de 100 casos relatados (81%). As drogas de categoria A respondem por 80% dos casos de insuficiência hepática induzida por drogas. Todos estão no mercado há mais de 15 anos. Dentre as categorias 33% são antibióticos,

Medicamentos mais hepatotóxicos

Os 11 fármacos mais frequentemente implicados com hepatite medicamentosa foram:

1. Paracetamol
2. Amoxicilina-clavulanato
3. Flucloxacilina
4. Eritromicina
5. Diclofenaco
6. Cotrimoxazol
7. Isoniazida
8. Dissulfiram
9. Ibuprofeno
10. Flutamida
11. Nitrofurantoína

Em termos relativos o maior risco de hepatite medicamentosa é por:

• Clorpromazina: 1 em cada 739 usuários
• Azatioprina: 1 em cada 1103 usuários
• Sulfassalazina: 1 a cada 1000 usuários
• Amoxicilina-clavulanato: 1 a cada 2350 usuários

Medicamentos retiradas do mercado

Os seguintes fármacos foram retirados do mercado principalmente por sua hepatotoxicidade: Troglitazona, bromfenac, trovafloxacina, ebrotidina, nimesulida, nefazodona, ximelagatrano e pemolina. A nimesulida apesar de ser banida em quase todo o globo, ainda é vendida no Brasil.

Prognóstico

O progresso clínico de uma hepatite induzida por medicamentos é dose-dependente, e depende da droga, da capacidade do paciente a metabolizar à droga. Por exemplo, hepatite induzida por halotano pode ser moderada ou fatal, assim como a hepatite induzida por isoniazida. Contraceptivos hormonais podem causar mudanças estruturais no fígado. Hepatite por amiodarona pode ser incurável, uma vez que a longa meia vida da droga (mais de 60 dias) significa que é muito difícil impedir exposição à droga. Além disso, a variação na forma de reagir do organismo humano é tão grande que qualquer droga pode vir a causar hepatite caso a pessoa tenha uma grave reação adversa a ela.

O fígado, por funcionar, entre outras coisas, como um centro de desintoxicação e filtração de impurezas no organismo, pode ser afetado por medicamentos, cujo uso causaria uma reação colateral de agressão, limitando suas funções e benefícios esperados. Essa reação de agressão resulta em dano hepático de dois tipos: Hepatocelular (aumento de TGO e TGP) ou colestático (aumento de bilirrubinas), manifestam-se por meio de rupturas das membranas dos hepatócitos; da redução do fluxo biliar colestase; da agressão a mitocôndrias por inativação do DNA mitocondrial; etc. Geralmente são assintomáticos, transitórios e se resolvem após a descontinuação dos medicamentos.

Um tipo relativamente raro no contexto das doenças hepáticas, a DILI, lesão hepática induzida por droga, é mais complexa do que se pode imaginar e é dividida de acordo com o modo de que varias organela celulares são afetadas. Essa hepatotoxicidade causa o rompimento das fibrilas de actina da superfície do hepatócito, culminando em lise celular.

Etapas

Podemos definir a hepatite medicamentosa por etapas:

• Primeira etapa: caracteriza-se por fadiga celular causada pelo metabólito mais tóxico do composto principal ou medicamento, com desgaste das mitocôndrias e reações imunológicas específicas.
• Segunda etapa: nessa etapa aparece o MPT ou transição na permeabilidade mitocondrial.
• Terceira etapa: é caracterizada pela apoptose ou necrose a depender da intensidade do acumulo de radicais livres nos hepatócitos.

Paracetamol

A descoberta de que o Acetominofen/Paracetamol pode ser hepatotóxico em doses maiores a 12g é conhecida desde a década de 60. Essa droga segue uma trilha metabólica clássica. A maior parte da dose sofre mecanismo de sulfatação e glucoronização. A outra parte sofre metabolização por meio do citocromo P-450. Dessa metabolização resultará o composto reativo chamado NAPQI. Sendo assim, o NAPQI se acumula e se liga as moléculas proteicas dos hepatócitos, causando lesão direta.