Benzodiazepina: diferenças entre revisões

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'''Benzodiazepinas''' são uma classe de [[Droga psicoativa|fármacos psicotrópicos]] cuja estrutura química é a fusão de um anel de [[benzeno]] com um anel de [[diazepina]]. O primeiro destes fármacos, o [[clorodiazepóxido]], foi descoberto acidentalmente por [[Leo Sternbach]] em 1955, e introduzido no mercado na década de 1960 pela farmacêutica [[Hoffmann–La Roche]], que, desde 1963, comercializa também a benzodiazepina [[diazepam]] (Valium).<ref name="isbn0-19-517668-5">{{cite book |author=Shorter E |title=A Historical Dictionary of Psychiatry |publisher=Oxford University Press |year=2005 |chapter=Benzodiazepines |pages=41–2 |isbn=0-19-517668-5 }}</ref> Em 1977, as benzodiazepinas eram o fármaco mais receitado em todo o mundo.<ref>{{cite book|title=Treating Alcohol and Drug Problems in Psychotherapy Practice Doing What Works.|date=2011|publisher=Guilford Publications|location=New York|isbn=9781462504381|page=47|url=https://books.google.com/books?id=1hCHzJkZ8JIC&pg=PA47}}</ref> As benzodiazepinas pertencem à classe farmacêutica dos [[ansiolítico]]s.<ref>{{cite book|last1=Goldberg|first1=Raymond|title=Drugs Across the Spectrum|date=2009|publisher=Cengage Learning|isbn=9781111782009|page=195|url=https://books.google.com/books?id=EZlsCgAAQBAJ&pg=PA195|language=en}}</ref>
As '''benzodiazepinas''' são um grupo de [[fármaco]]s [[Ansiolítico|ansiolíticos]] utilizados como sedativos, hipnóticos, relaxantes musculares, para amnésia anterógrada e atividade anticonvulsivante. A capacidade de causar depressão no SNC (''Sistema Nervoso Central'') deste grupo de fármacos é limitada, todavia, em doses altas podem levar ao [[coma]]. Não possuem capacidade de induzir [[anestesia]], caso utilizados isoladamente.<ref>Goodman & Gilman. ''As bases farmacológicas da terapêutica.'' [tradução da 10. ed. original, Carla de Melo Vorsatz. ''et al''] Rio de Janeiro: McGraw-Hill, 2005.</ref>


<!-- usos médicos -->
== Indicações ==
As benzodiazepinas potenciam o efeito do [[neurotransmissor]] [[ácido gama-aminobutírico]] (GABA) no [[Receptor GABAA|recetor GABA<sub>A</sub>]], o que resulta em propriedades [[Sedativo|sedativas]], [[Hipnótico|hipnóticas]] (indutoras de sono), [[Ansiolítico|ansiolíticas]] (diminuição da ansiedade), [[Anticonvulsivo|anticonvulsantes]] e de [[Relaxante muscular|relaxamento muscular]]. No entanto, doses elevadas de muitas benzodiazepinas de curta duração podem também causar [[Amnésia#Amnésia retrógrada|amnésia retrógrada]] e [[Dissociação (psicologia)|dissociação]].<ref name=ip2002>{{cite book |vauthors=Page C, Michael C, Sutter M, Walker M, Hoffman BB |title=Integrated Pharmacology |edition=2nd |year=2002 |publisher=C.V. Mosby |isbn=978-0-7234-3221-0 }}</ref> Estas propriedades levam a que as benzodiazepinas sejam usadas no tratamento de [[ansiedade]], [[insónia]]s, [[Agitação psicomotora|agitação]], [[Ataque epiléptico|ataques epilépticos]], [[Espasmo|espasmos musculares]], [[Síndrome de abstinência alcoólica|privação de álcool]] e como pré-medicação para intervenções médicas ou dentárias.<ref name=pmid18175099>{{cite book | vauthors = Olkkola KT, Ahonen J | chapter = Midazolam and other benzodiazepines |editor1=Schüttler J |editor2=Schwilden H |title = Modern Anesthetics | series = Handbook of Experimental Pharmacology | volume = 182 | pages = 335–60 | year = 2008 | pmid = 18175099 | doi = 10.1007/978-3-540-74806-9_16 | isbn = 978-3-540-72813-9 }}</ref> As benzodiazepinas são classificadas como de curta, média ou longa duração. As benzodiazepinas de curta e média duração são preferenciais no tratamento de insónias, enquanto as de longa duração são recomendadas no tratamento de ansiedade.<ref name=sddat>{{cite book |vauthors=Dikeos DG, Theleritis CG, Soldatos CR |chapter=Benzodiazepines: effects on sleep |pages=220–2 |title=Sleep Disorders: Diagnosis and Therapeutics |veditors=Pandi-Perumal SR, Verster JC, Monti JM, Lader M, Langer SZ |publisher=Informa Healthcare |year=2008 |isbn=0-415-43818-7 }}</ref>
As benzodiazepinas substituíram largamente os [[barbitúrico]]s nas suas utilizações. Ao contrário daqueles, não têm ação depressora do [[centro respiratório]], sendo por isso de uso mais seguro, além de terem maior especificidade sobre a sintomatologia ansiosa.


<!-- Efeitos secundários -->
* [[Ansiedade]] simples ou secundária
As benzodiazepinas são geralmente consideradas seguras e eficazes para utilização de curta duração, embora possa ocasionalmente ocorrer comprometimento da cognição ou [[reação paradoxal|efeitos paradoxais]] como agressividade ou desinibição comportamental ou, numa minoria de pessoas,agravamento da agitação ou pânico.<ref name=pmid18922233>{{cite journal | vauthors = Saïas T, Gallarda T | title = [Paradoxical aggressive reactions to benzodiazepine use: a review] | language = French | journal = L'Encéphale | volume = 34 | issue = 4 | pages = 330–6 | date = September 2008 | pmid = 18922233 | doi = 10.1016/j.encep.2007.05.005 }}</ref> As benzodiazepinas estão também associadas a um risco acrescido de [[suicídio]].<ref name="Dodds_2017">{{cite journal | vauthors = Dodds TJ | title = Prescribed Benzodiazepines and Suicide Risk: A Review of the Literature | journal = The Primary Care Companion for CNS Disorders | volume = 19 | issue = 2 | date = March 2017 | pmid = 28257172 | doi = 10.4088/PCC.16r02037}}</ref> A utilização de benzodiazepinas a longo prazo é controversa, dado que existem preocupações com os seus efeitos adversos físicos e psicológicos, com a diminuição gradual da sua eficácia, assim como com a [[dependência física]] que causam e [[Síndrome de privação de benzodiazepinas|síndrome de privação]] associado.<ref name=pmid18671662>{{cite journal | author = Lader M | title = Effectiveness of benzodiazepines: do they work or not? | journal = Expert Review of Neurotherapeutics | volume = 8 | issue = 8 | pages = 1189–91 | year = 2008 | pmid = 18671662 | doi = 10.1586/14737175.8.8.1189 | type = PDF }}</ref><ref name="pmid19062773">{{cite journal | vauthors = Lader M, Tylee A, Donoghue J | title = Withdrawing benzodiazepines in primary care | journal = CNS Drugs | volume = 23 | issue = 1 | pages = 19–34 | year = 2009 | pmid = 19062773 | doi = 10.2165/0023210-200923010-00002 }}</ref> Dado que existem uma série de afeitos adversos associados ao seu uso prolongado, em muitos casos a interrupção do consumo de benzodiazepinas melhora o estado de saúde física e mental da pessoa.<ref name=tdamobd2004>{{cite journal | vauthors = Ashton H | title = The diagnosis and management of benzodiazepine dependence | journal = Current Opinion in Psychiatry | volume = 18 | issue = 3 | pages = 249–55 | date = May 2005 | pmid = 16639148 | doi = 10.1097/01.yco.0000165594.60434.84 | url = http://www.benzo.org.uk/amisc/ashdiag.pdf }}</ref><ref name="asapdacg">{{cite book |veditors=Haddad P, Dursun S, Deakin B |title=Adverse Syndromes and Psychiatric Drugs: A Clinical Guide |year=2004 |publisher=Oxford University Press |isbn=978-0-19-852748-0 |pages=239–60 |author=Ashton H |chapter=Benzodiazepine dependence }}</ref> Os idosos apresentam um risco superior de ser afetados pelos efeitos adversos do fármaco, tanto os de curto como os de longo prazo,<ref name=tdamobd2004/><ref name=ohop>{{cite book |vauthors=McIntosh A, Semple D, Smyth R, Burns J, Darjee R |title=Oxford Handbook of Psychiatry |edition=1st |publisher=Oxford University Press |year=2005 |page=540 |chapter=Depressants |isbn=0-19-852783-7 }}</ref> o que levou a que as benzodiazepinas tivessem sido incluídas na [[Critérios de Beers|lista de Beers]] de medicamentos inapropriados para idosos.<ref name=agsubc2015>{{cite journal| author=By the American Geriatrics Society 2015 Beers Criteria Update Expert Panel| title=American Geriatrics Society 2015 Updated Beers Criteria for Potentially Inappropriate Medication Use in Older Adults. | journal=Journal of the American Geriatrics Society | year= 2015 | volume= 63 | issue= 11 | pages= 2227–46 | pmid=26446832 | doi=10.1111/jgs.13702 | url=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jgs.13702/full}}</ref>
* Insónias
* Convulsões
* [[Epilepsia]]: só algumas benzodiazepinas possuem propriedades antiepilética.
* Indução da [[hipnose]]
* [[Delirium tremens]]
* Como adjuvante na indução da [[anestesia]] geral.
* Em procedimentos médicos invasivos para acalmar o doente (e.g. [[endoscopia]]).
* Como relaxante muscular.


Existe um foco de controvérsia sobre a segurança das benzodiazepinas na [[gravidez]]. Embora não sejam significativamente [[Teratologia|teratógenos]], existe incerteza se causam [[fissura labiopalatal]] numa pequena percentagem de bebés e se os efeitos neurocomportamentais ocorrem como resultado de exposição pré-natal,<ref name=ACOG>{{cite journal | authors = American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Practice Bulletins—Obstetrics | title = ACOG Practice Bulletin: Clinical management guidelines for obstetrician-gynecologists number 92, April 2008 (replaces practice bulletin number 87, November 2007). Use of psychiatric medications during pregnancy and lactation | journal = Obstetrics and Gynecology | volume = 111 | issue = 4 | pages = 1001–20 | date = April 2008 | pmid = 18378767 | doi = 10.1097/AOG.0b013e31816fd910 | laysummary = http://www.guideline.gov/content.aspx?id=12490 }}</ref> para além de poderem causar [[síndrome de abstinência]] nos recém-nascidos. A overdose de benzodiazepinas pode causar [[coma]]. No entanto, são um medicamento menos tóxico que os seus antecessores, a classe dos [[barbitúrico]]s, e muito raramente ocorrem mortes quando as benzodiazepinas são administradas isoladamente. No entanto, quando são associadas a outros [[depressor]]es do [[sistema nervoso central]], como [[Bebida alcoólica|bebidas alcoólicas]] ou [[opioide]]s, o potencial de toxicidade e overdose mortal aumenta.<ref name=pmid9780123>{{cite journal | vauthors = Fraser AD | title = Use and abuse of the benzodiazepines | journal = Therapeutic Drug Monitoring | volume = 20 | issue = 5 | pages = 481–9 | date = October 1998 | pmid = 9780123 | doi = 10.1097/00007691-199810000-00007 | pmc = 2536139 }}</ref><ref>{{cite web|title=FDA requires strong warnings for opioid analgesics, prescription opioid cough products, and benzodiazepine labeling related to serious risks and death from combined use|url=http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm518697.htm|website=FDA|accessdate=1 September 2016|date=August 31, 2016}}</ref> O abuso de benzodiazepinas é comum, sendo por vezes tomadas em conjunto com outras drogas que causam dependência.<ref name="Charlson_2009">{{cite journal |vauthors=Charlson F, Degenhardt L, McLaren J, Hall W, Lynskey M | title = A systematic review of research examining benzodiazepine-related mortality | journal = Pharmacoepidemiology and Drug Safety | volume = 18 | issue = 2 | pages = 93–103 | year = 2009 | pmid = 19125401 | doi = 10.1002/pds.1694 }}</ref><ref name=pmid10707430>{{cite journal | vauthors = White JM, Irvine RJ | title = Mechanisms of fatal opioid overdose | journal = Addiction | volume = 94 | issue = 7 | pages = 961–72 | date = July 1999 | pmid = 10707430 | doi = 10.1046/j.1360-0443.1999.9479612.x }}</ref><ref name=pmid10622686>{{cite journal | author = Lader MH | title = Limitations on the use of benzodiazepines in anxiety and insomnia: are they justified? | journal = European Neuropsychopharmacology | volume = 9 | issue = Suppl 6 | pages = S399–405 | year = 1999 | pmid = 10622686 | doi = 10.1016/S0924-977X(99)00051-6 }}</ref>
== Mecanismo de ação ==
As benzodiazepinas atuam seletivamente em vias polissinápticas do SNC. Os mecanismos e os locais de ação precisos não estão ainda totalmente esclarecidos.<ref>[http://www.infarmed.pt/prontuario/framenavegaarvore.php?id=49]</ref> Agem sobre um sub-receptor específico, o receptor das benzodiazepinas, no receptor A do [[GABA]], um [[neurotransmissor]] inibitório do [[SNC]].

Tornam os receptores GABA mais sensíveis à ativação pelo próprio GABA (agem num sub-receptor da proteína do receptor). O GABA é um neurotransmissor que abre canais de [[cloreto]], hiperpolarizando o [[neurónio]] e inibindo a geração de [[potencial de acção]]. Ou seja potencializam o efeito do GABA fisiológico no seu próprio receptor.

== Efeitos úteis ==
Ansiolíticas e indutoras do sono. Modificam a percepção da dor e do perigo, não afetando a condução dos estímulos mas relativizando-os emocionalmente (o doente sente a dor ou perigo mas já não o incomodam).

O sono induzido pelas benzodiazepinas é mais "normal" que o sono induzido por outros hipnóticos, como os [[barbitúrico]]s. O sono [[REM]] é um padrão comum de atividade cerebral reconhecível no [[electroencefalograma]] e associado à atividade [[onírica]] (sonho). Este padrão de sono, importante para a função cerebral normal, é menos afetado. O sono produzido é também de melhor qualidade.

Outros efeitos úteis das benzodiazepinas surge quando da redução do tônus de contração muscular esquelética, e da redução da rigidez muscular.

== Efeitos adversos ==
Os efeitos colaterais mais relatados das benzodiazepinas são a sedação e o relaxamento muscular. Ainda inclui sonolência, tontura, e diminui o estado de alerta e atenção. Sedação, amnésia (perturbações da memória), dificuldades de concentração e alteração da função muscular podem afetar negativamente a capacidade de conduzir ou de utilizar máquinas. Se a duração do sono for insuficiente há maior possibilidade de a capacidade de reação estar diminuída. Diminuição da coordenação motora pode resultar em quedas e ferimentos, particularmente em idosos. Outros efeitos incluem a diminuição da capacidade de dirigir, aumentando assim a probabilidade de acidentes de trânsito. Diminuição da líbido e problemas de ereção são efeitos colaterais comuns. Depressão e desinibição podem surgir. Hipotensão e depressão respiratória podem ocorrer com administração intravenosa. Efeitos colaterais menos comuns incluem náuseas e alterações no apetite, visão turva, confusão, euforia, despersonalização e pesadelos. Casos de toxidade no fígado foram relatados mas são muito raros.

=== Efeitos paradoxais ===
Reações paradoxais, como o aumento de crises epilépticas, agressão, violência, impulsividade, irritabilidade e comportamento suicida às vezes podem ocorrer. Essas reações podem ser explicadas como consequência da desinibição e subsequente perda de controle sobre comportamentos socialmente inaceitáveis. Efeitos paradoxais são raros na população em geral, com uma incidência menor que 1% e semelhante ao placebo. Contudo, podem acontecer com grande frequência em abusos recreacionais, em indivíduos com Transtorno de personalidade Borderline, crianças, e em pacientes com alta dosagem. Nestes grupos, problema no controle dos impulsos talvez sejam o maior fator de risco da desinibição; dificuldades de aprendizagem e desordens neurológicas são fatores de risco significativos. As maiores ocorrências observadas envolvem altas doses de benzodiazepinas de alta potência. Efeitos paradoxos podem aparecer com o uso crônico de benzodiazepinas.

Abaixo uma lista com os principais efeitos colaterais:
* Sedação (se usado como ansiolítico)
* Alguma euforia.
* Amnésia
* Indiferença e má avaliação do perigo. Tendem a responder mais a agressões por outros indivíduos.
* Exacerbam muito os efeitos do [[álcool]], podendo ser perigoso o seu consumo exceto em muito pequenas doses.
* Confusão
* [[Hipotermia]]
* [[Dependência]]
* Aumento da hostilidade
* [[Ataxia]]
* [[Anemia]] hemolítica
* Alucinações.
* Risco baixo de depressão respiratória ou cardiovascular em overdose, mas que é importante se tomadas concomitantemente com outros depressores do SNC, como o álcool.

== Dependência ==
Causam dependência psicológica e física, dependente da dosagem e duração do tratamento. A dependência física estabelece-se após 6 semanas de uso, mesmo que moderado. Os problemas de dependência e abstinência/privação são comparáveis aos de outras substâncias que causam dependência, tendo-se transformado, nos países aonde há um uso mais generalizado, num problema de saúde pública, que só agora começa a ser reconhecido na sua verdadeira escala.

O uso crônico cria tolerância obrigando a aumentar a dose para obter os mesmos efeitos, razão por que atualmente é indicado sua administração de no máximo 3 semanas nos casos de menor complicação.

O seu síndrome de privação/abstinência após uso prolongado (mais de 2 meses) inicia-se alguns dias após paragem da administração, atingindo um período ainda desconhecido que pode ter uma duração de até três anos. Caracteriza-se por tremores, tonturas, ansiedade, insônias, perda do apetite, [[delirium tremens]], delusões, suores, e por vezes convulsões ou [[psicose]]s.

== História ==
O primeiro fármaco do grupo, [[clordiazepóxido]], comercializado com o nome de Librium, foi sintetizado nos laboratórios da farmacêutica [[Roche]] em [[1954]] por [[Leo Sternbach]]. A sua descoberta foi um acidente.<ref>{{citar periódico|último1 = Ban |primeiro1 = TA. |título= The role of serendipity in drug discovery. |periódico= Dialogues Clin Neurosci | volume = 8 |número= 3 |páginas= 335–44 |ano= 2006 | doi = | pmid = 17117615 }}</ref> Os seus usos possíveis foram descobertos em testes de rotina.


== Alguns fármacos do grupo ==
== Alguns fármacos do grupo ==
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** O [[Flumazenil]] é um antagonista no receptor das benzodiazepinas, anulando seus efeitos.
** O [[Flumazenil]] é um antagonista no receptor das benzodiazepinas, anulando seus efeitos.


{{Referências}}
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{{Benzodiazepinas}}
{{Benzodiazepinas}}

Revisão das 14h53min de 15 de janeiro de 2018

Benzodiazepina
Alerta sobre risco à saúde
Outros nomes 1H-Benzo-1,4-Diazepina
Identificadores
Número CAS
PubChem 148431
ChemSpider 130847
Propriedades
Fórmula química C9H8N2
Massa molar 144.17 g mol-1
Página de dados suplementares
Estrutura e propriedades n, εr, etc.
Dados termodinâmicos Phase behaviour
Solid, liquid, gas
Dados espectrais UV, IV, RMN, EM
Exceto onde denotado, os dados referem-se a
materiais sob condições normais de temperatura e pressão

Referências e avisos gerais sobre esta caixa.
Alerta sobre risco à saúde.
Xanax (alprazolam) 2 mg comprimidos

Benzodiazepinas são uma classe de fármacos psicotrópicos cuja estrutura química é a fusão de um anel de benzeno com um anel de diazepina. O primeiro destes fármacos, o clorodiazepóxido, foi descoberto acidentalmente por Leo Sternbach em 1955, e introduzido no mercado na década de 1960 pela farmacêutica Hoffmann–La Roche, que, desde 1963, comercializa também a benzodiazepina diazepam (Valium).[1] Em 1977, as benzodiazepinas eram o fármaco mais receitado em todo o mundo.[2] As benzodiazepinas pertencem à classe farmacêutica dos ansiolíticos.[3]

As benzodiazepinas potenciam o efeito do neurotransmissor ácido gama-aminobutírico (GABA) no recetor GABAA, o que resulta em propriedades sedativas, hipnóticas (indutoras de sono), ansiolíticas (diminuição da ansiedade), anticonvulsantes e de relaxamento muscular. No entanto, doses elevadas de muitas benzodiazepinas de curta duração podem também causar amnésia retrógrada e dissociação.[4] Estas propriedades levam a que as benzodiazepinas sejam usadas no tratamento de ansiedade, insónias, agitação, ataques epilépticos, espasmos musculares, privação de álcool e como pré-medicação para intervenções médicas ou dentárias.[5] As benzodiazepinas são classificadas como de curta, média ou longa duração. As benzodiazepinas de curta e média duração são preferenciais no tratamento de insónias, enquanto as de longa duração são recomendadas no tratamento de ansiedade.[6]

As benzodiazepinas são geralmente consideradas seguras e eficazes para utilização de curta duração, embora possa ocasionalmente ocorrer comprometimento da cognição ou efeitos paradoxais como agressividade ou desinibição comportamental ou, numa minoria de pessoas,agravamento da agitação ou pânico.[7] As benzodiazepinas estão também associadas a um risco acrescido de suicídio.[8] A utilização de benzodiazepinas a longo prazo é controversa, dado que existem preocupações com os seus efeitos adversos físicos e psicológicos, com a diminuição gradual da sua eficácia, assim como com a dependência física que causam e síndrome de privação associado.[9][10] Dado que existem uma série de afeitos adversos associados ao seu uso prolongado, em muitos casos a interrupção do consumo de benzodiazepinas melhora o estado de saúde física e mental da pessoa.[11][12] Os idosos apresentam um risco superior de ser afetados pelos efeitos adversos do fármaco, tanto os de curto como os de longo prazo,[11][13] o que levou a que as benzodiazepinas tivessem sido incluídas na lista de Beers de medicamentos inapropriados para idosos.[14]

Existe um foco de controvérsia sobre a segurança das benzodiazepinas na gravidez. Embora não sejam significativamente teratógenos, existe incerteza se causam fissura labiopalatal numa pequena percentagem de bebés e se os efeitos neurocomportamentais ocorrem como resultado de exposição pré-natal,[15] para além de poderem causar síndrome de abstinência nos recém-nascidos. A overdose de benzodiazepinas pode causar coma. No entanto, são um medicamento menos tóxico que os seus antecessores, a classe dos barbitúricos, e muito raramente ocorrem mortes quando as benzodiazepinas são administradas isoladamente. No entanto, quando são associadas a outros depressores do sistema nervoso central, como bebidas alcoólicas ou opioides, o potencial de toxicidade e overdose mortal aumenta.[16][17] O abuso de benzodiazepinas é comum, sendo por vezes tomadas em conjunto com outras drogas que causam dependência.[18][19][20]

Alguns fármacos do grupo

Os de duração mais curta são usados mais enquanto indutores do sono, porque não têm efeitos de sonolência após acordar. Os de grande duração são mais usados como ansiolíticos.

Referências

  1. Shorter E (2005). «Benzodiazepines». A Historical Dictionary of Psychiatry. [S.l.]: Oxford University Press. pp. 41–2. ISBN 0-19-517668-5 
  2. Treating Alcohol and Drug Problems in Psychotherapy Practice Doing What Works. New York: Guilford Publications. 2011. p. 47. ISBN 9781462504381 
  3. Goldberg, Raymond (2009). Drugs Across the Spectrum (em inglês). [S.l.]: Cengage Learning. p. 195. ISBN 9781111782009 
  4. Page C, Michael C, Sutter M, Walker M, Hoffman BB (2002). Integrated Pharmacology 2nd ed. [S.l.]: C.V. Mosby. ISBN 978-0-7234-3221-0 
  5. Olkkola KT, Ahonen J (2008). «Midazolam and other benzodiazepines». In: Schüttler J, Schwilden H. Modern Anesthetics. Col: Handbook of Experimental Pharmacology. 182. [S.l.: s.n.] pp. 335–60. ISBN 978-3-540-72813-9. PMID 18175099. doi:10.1007/978-3-540-74806-9_16 
  6. Dikeos DG, Theleritis CG, Soldatos CR (2008). «Benzodiazepines: effects on sleep». In: Pandi-Perumal SR, Verster JC, Monti JM, Lader M, Langer SZ. Sleep Disorders: Diagnosis and Therapeutics. [S.l.]: Informa Healthcare. pp. 220–2. ISBN 0-415-43818-7 
  7. Saïas T, Gallarda T (September 2008). «[Paradoxical aggressive reactions to benzodiazepine use: a review]». L'Encéphale (em French). 34 (4): 330–6. PMID 18922233. doi:10.1016/j.encep.2007.05.005  Verifique data em: |data= (ajuda)
  8. Dodds TJ (March 2017). «Prescribed Benzodiazepines and Suicide Risk: A Review of the Literature». The Primary Care Companion for CNS Disorders. 19 (2). PMID 28257172. doi:10.4088/PCC.16r02037  Verifique data em: |data= (ajuda)
  9. Lader M (2008). «Effectiveness of benzodiazepines: do they work or not?». Expert Review of Neurotherapeutics (PDF). 8 (8): 1189–91. PMID 18671662. doi:10.1586/14737175.8.8.1189 
  10. Lader M, Tylee A, Donoghue J (2009). «Withdrawing benzodiazepines in primary care». CNS Drugs. 23 (1): 19–34. PMID 19062773. doi:10.2165/0023210-200923010-00002 
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  12. Ashton H (2004). «Benzodiazepine dependence». In: Haddad P, Dursun S, Deakin B. Adverse Syndromes and Psychiatric Drugs: A Clinical Guide. [S.l.]: Oxford University Press. pp. 239–60. ISBN 978-0-19-852748-0 
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