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Os genes ou famílias de genes que foram encontrados como sendo universalmente conservados incluem [[Família do fator de alongamento de ligação ao GTP, subfamília EF-Tu/EF-1A|fatores de alongamento de ligação ao GTP]], [[METAP2|metionina aminopeptidase 2]], [[serina hidroximetiltransferase]] e [[Transportador ABC|transportadores ATP]].<ref>{{cite journal |last1=Harris |first1=J. K. |title=The Genetic Core of the Universal Ancestor |journal=Genome Research |date=12 February 2003 |volume=13 |issue=3 |pages=407–412 |doi=10.1101/gr.652803}}</ref> Componentes da maquinaria de transcrição, tais como [[ARN-polimerase|RNA polimerase]] e [[helicase]]s e da maquinaria de tradução, tais como [[ARN ribossômico|RNA ribossomiais]], [[ARN transportador|tRNAs]] e [[Proteína ribossômica|proteínas ribossomiais]] também são universalmente conservados.<ref>{{cite journal |last1=Ban |first1=Nenad |last2=Beckmann |first2=Roland |last3=Cate |first3=Jamie HD |last4=Dinman |first4=Jonathan D |last5=Dragon |first5=François |last6=Ellis |first6=Steven R |last7=Lafontaine |first7=Denis LJ |last8=Lindahl |first8=Lasse |last9=Liljas |first9=Anders |last10=Lipton |first10=Jeffrey M |last11=McAlear |first11=Michael A |last12=Moore |first12=Peter B |last13=Noller |first13=Harry F |last14=Ortega |first14=Joaquin |last15=Panse |first15=Vikram Govind |last16=Ramakrishnan |first16=V |last17=Spahn |first17=Christian MT |last18=Steitz |first18=Thomas A |last19=Tchorzewski |first19=Marek |last20=Tollervey |first20=David |last21=Warren |first21=Alan J |last22=Williamson |first22=James R |last23=Wilson |first23=Daniel |last24=Yonath |first24=Ada |last25=Yusupov |first25=Marat |title=A new system for naming ribosomal proteins |journal=Current Opinion in Structural Biology |date=February 2014 |volume=24 |pages=165–169 |doi=10.1016/j.sbi.2014.01.002}}</ref>
Os genes ou famílias de genes que foram encontrados como sendo universalmente conservados incluem [[Família do fator de alongamento de ligação ao GTP, subfamília EF-Tu/EF-1A|fatores de alongamento de ligação ao GTP]], [[METAP2|metionina aminopeptidase 2]], [[serina hidroximetiltransferase]] e [[Transportador ABC|transportadores ATP]].<ref>{{cite journal |last1=Harris |first1=J. K. |title=The Genetic Core of the Universal Ancestor |journal=Genome Research |date=12 February 2003 |volume=13 |issue=3 |pages=407–412 |doi=10.1101/gr.652803}}</ref> Componentes da maquinaria de transcrição, tais como [[ARN-polimerase|RNA polimerase]] e [[helicase]]s e da maquinaria de tradução, tais como [[ARN ribossômico|RNA ribossomiais]], [[ARN transportador|tRNAs]] e [[Proteína ribossômica|proteínas ribossomiais]] também são universalmente conservados.<ref>{{cite journal |last1=Ban |first1=Nenad |last2=Beckmann |first2=Roland |last3=Cate |first3=Jamie HD |last4=Dinman |first4=Jonathan D |last5=Dragon |first5=François |last6=Ellis |first6=Steven R |last7=Lafontaine |first7=Denis LJ |last8=Lindahl |first8=Lasse |last9=Liljas |first9=Anders |last10=Lipton |first10=Jeffrey M |last11=McAlear |first11=Michael A |last12=Moore |first12=Peter B |last13=Noller |first13=Harry F |last14=Ortega |first14=Joaquin |last15=Panse |first15=Vikram Govind |last16=Ramakrishnan |first16=V |last17=Spahn |first17=Christian MT |last18=Steitz |first18=Thomas A |last19=Tchorzewski |first19=Marek |last20=Tollervey |first20=David |last21=Warren |first21=Alan J |last22=Williamson |first22=James R |last23=Wilson |first23=Daniel |last24=Yonath |first24=Ada |last25=Yusupov |first25=Marat |title=A new system for naming ribosomal proteins |journal=Current Opinion in Structural Biology |date=February 2014 |volume=24 |pages=165–169 |doi=10.1016/j.sbi.2014.01.002}}</ref>

== Aplicações ==

=== Filogenética e taxonomia ===

Conjuntos de sequências conservadas são frequentemente usados para gerar [[Árvore filogenética|árvores filogenéticas]], dado que é aceito que que organismos com sequências similares estão intimamente relacionados.<ref>{{cite journal|last1=Gadagkar|first1=Sudhindra R.|last2=Rosenberg|first2=Michael S.|last3=Kumar|first3=Sudhir|title=Inferring species phylogenies from multiple genes: Concatenated sequence tree versus consensus gene tree|journal=Journal of Experimental Zoology Part B: Molecular and Developmental Evolution|date=15 January 2005|volume=304B|issue=1|pages=64–74|doi=10.1002/jez.b.21026}}</ref> A escolha das sequências pode variar dependendo do escopo taxonômico do estudo. Por exemplo, os genes mais altamente conservados, como o 16S RNA e outras sequências ribossomais são úteis para reconstruir relações filogenéticas profundas e identificar [[filo]]s de bactérias em estudos [[Metagenômica|metagenômicos]].<ref>{{cite journal|last1=Ludwig|first1=W|last2=Schleifer|first2=KH|title=Bacterial phylogeny based on 16S and 23S rRNA sequence analysis.|journal=FEMS Microbiology Reviews|date=October 1994|volume=15|issue=2–3|pages=155–73|pmid=7524576|doi=10.1111/j.1574-6976.1994.tb00132.x}}</ref><ref>{{cite journal|last1=Hug|first1=Laura A.|last2=Baker|first2=Brett J.|last3=Anantharaman|first3=Karthik|last4=Brown|first4=Christopher T.|last5=Probst|first5=Alexander J.|last6=Castelle|first6=Cindy J.|last7=Butterfield|first7=Cristina N.|last8=Hernsdorf|first8=Alex W.|last9=Amano|first9=Yuki|last10=Ise|first10=Kotaro|last11=Suzuki|first11=Yohey|last12=Dudek|first12=Natasha|last13=Relman|first13=David A.|last14=Finstad|first14=Kari M.|last15=Amundson|first15=Ronald|last16=Thomas|first16=Brian C.|last17=Banfield|first17=Jillian F.|title=A new view of the tree of life|journal=Nature Microbiology|date=11 April 2016|volume=1|issue=5|pages=16048|doi=10.1038/nmicrobiol.2016.48}}</ref> Sequências que são conservadas dentro de um [[clado]] mas passam por algumas mutações, tais como [[Gene constitutivo|genes ''housekeeping'']], pode ser usado para estudar as relações entre espécies.


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Revisão das 19h01min de 10 de agosto de 2018

Um alinhamento de sequências múltiplo de cinco proteínas histona H1 de mamíferos
Sequências são os aminoácidos para resíduos 120-180 das proteínas. Os resíduos que são conservados em todas as seqüências são destacados em cinza. Abaixo de cada sítio (i.e., posição) do alinhamento da sequência proteica é uma chave que denota sítios conservados (*), sítios com substituições conservativas (:), sítios com substituições semi-conservativas (.), e sítios com substituições não-conservativas ( ).[1]

Em biologia evolutiva, sequências conservadas são sequências similares ou idênticas em ácidos nucleicos (DNA e RNA) ou proteínas através das espécies (sequências ortólogas) ou dentro de um genoma (sequências parálogas). Conservação indica que uma sequência foi mantida por seleção natural.[2][3][4][5][6]

Uma sequência altamente conservada é aquela que permaneceu relativamente inalterada desde muito tempo atrás na árvore filogenética, e, portanto, muito longe no tempo geológico.[7][8][9] Exemplos de sequências altamente conservadas incluem componentes do RNA de ribossomos presentes em todos os domínios da vida,[10][11][12] as sequências homeobox difundidas entre eucariotas,[13][14] e o tmRNA em bactérias.[15][16] O estudo da conservação de sequências se sobrepõe aos campos de genômica, proteômica, biologia evolucionária, filogenética, bioinformática e matemática.

História

Ver também: História da evolução molecular

A descoberta do papel do DNA na herança, e observações por Frederick Sanger de variações entre insulinas animais em 1949,[17] fez com que os primeiros biólogos moleculares estudassem taxonomia de uma perspectiva molecular.[18][19] Estudos nos anos 1960 usaram hibridização de DNA e técnicas de reatividade cruzada de proteínas para medir a similaridade entre proteínas ortólogos, tais como a hemoglobina[20] e citocromo c.[21] Em 1965, Émile Zuckerkandl e Linus Pauling introduziram o conceito de relógio molecular,[22] propondo que taxas constantes de mutação poderiam ser usadas para estimar o tempo desde que dois organismos divergiram. Enquanto as filogenias iniciais se aproximavam do registro fóssil, observações que alguns genes pareciam evoluir a taxas diferentes levaram ao desenvolvimento de teorias de evolução molecular.[18][19] A comparação de 1966 de Margaret Dayhoff de sequências de ferrodoxina mostrou que seleção natural agiria para conservar e otimizar sequências de proteínas essenciais à vida.[23]

Mecanismos

Ver também: Seleção natural e Teoria neutralista da evolução

Ao longo de muitas gerações, as sequências de ácidos nucleicos no genoma de uma linhagem evolutiva pode mudar gradualmente ao longo do tempo devido a mutações aleatórias deleções.[24][25] Sequências também podem recombinar ou ser deletadas devido a rearranjos cromossômicos. Sequências conservadas são aquelas que persistem no genoma apesar de tais forças, e têm taxas de mutação mais lentas do que a taxa de mutação de fundo.[26]

Conservação pode ocorrer em sequências de ácidos nucleicos codificantes e não codificantes. Acredita-se que sequências de DNA altamente conservadas tenham valor funcional, embora o papel de muitas sequências de DNA não codificadoras altamente conservadas seja pouco compreendido. A extensão em que uma sequência é conservada pode ser afetada por variações pressões seletivas, sua robustez à mutação, tamanho da população e deriva genética.[27][28] Muitas sequências funcionais também são modulares, contendo regiões que podem ser sujeitas a pressões seletivas, tais como domínios proteicos.[29][30]

Sequência codificante

Em sequências codificantes, o ácido nucleico e a sequência de aminoácidos podem ser armazenados em diferentes extensões, como a degeneração do código genético significa que mutações sinônimas em uma sequência codificante não afeta a sequência de aminoácidos de seu produto proteico.[31][32][33][34][35][36]

Sequências de aminoácidos podem ser preservadas mantendo a estrutura ou função de uma proteína ou domínio. Proteínas conservadas sofrem menos substituições de aminoácidos, ou são mais propensos a substituir aminoácidos com propriedades bioquímicas semelhantes. Dentro de uma sequência, os aminoácidos que são importantes para enovelamento, estabilidade estrutural, ou que formem uma sítio de ligação podem ser mais altamente conservados.[37][38][39]

A sequência de ácido nucléico de um gene codificador de proteína também pode ser conservada por outras pressões seletivas. O viés de uso de códon em alguns organismos pode restringir os tipos de mutações sinônimas em uma sequência. Sequências de ácidos nucleicos que causam estrutura secundária no mRNA de um gene codificador pode ser selecionado contra, como algumas estruturas podem afetar negativamente a tradução, ou conservado onde o mRNA também atua como um RNA não codificante funcional.[40][41]

Não codificante

Ver também: Sequência não codificante conservada

Sequências não codificantes importantes para regulação gênica, como os sites de ligação ou reconhecimento de ribossomas e fatores de transcrição, pode ser conservado dentro de um genoma. Por exemplo, o promotor de um gene conservado ou operon também pode ser conservado. Tal como acontece com as proteínas, os ácidos nucleicos que são importantes para a estrutura e função de RNA não codificante (ncRNA) também pode ser conservado. No entanto, a conservação de sequências em ncRNAs é geralmente pobre em comparação com sequências de codificação de proteína, e em vez disso, pares de bases que contribuem para a estrutura ou função são muitas vezes conservados.[42][43]

Identificação

Ver também: Alinhamento de seqüências

Sequências conservadas são tipicamente identificadas por abordagens de bioinformática baseadas em alinhamento de sequências. Avanços em sequenciamento de DNA de alto rendimento e espectrometria de massa de proteínas tem aumentado substancialmente a disponibilidade de sequências de proteínas e genomas inteiros para comparação desde o início dos anos 2000.[44][45][46][47][48]

Pesquisa de homologia

Sequências conservadas podem ser identificadas por pesquisa de homologia, usando ferramentas tais como BLAST, HMMER e Infernal.[49] As ferramentas de busca de homologia podem tomar um ácido nucléico individual ou uma sequência de proteínas como entrada, ou usar modelos estatísticos gerados a partir de alinhamentos múltiplos de sequências de sequências relacionadas conhecidas. Modelos estatísticos tais como perfil-HMMs, e modelos de covariância de RNA os quais também incorporam informações estruturais,[50] podem ser úteis ao procurar sequências relacionadas mais distantemente. As sequências de entrada são então alinhadas contra um banco de dados de sequências de indivíduos relacionados ou outras espécies. Os alinhamentos resultantes são então classificados com base no número de aminoácidos ou bases correspondentes, e no número de intervalos ou deleções gerados pelo alinhamento. Substituições conservativas aceitáveis podem ser identificadas usando matrizes de substituição tais como PAM e BLOSUM. Alinhamentos de alta pontuação são assumidos como sendo de sequências homólogas. A conservação de uma sequência pode então ser inferida pela detecção de homólogos altamente similares em uma ampla faixa filogenética.[51][52][53][54][55][56][57][58]

Alinhamento de múltiplas sequências

Um logotipo de sequência para o motivo de ligação LexA de bactéria gram-positiva. Como a adenosina na posição 5 é altamente conservada, parece maior do que outros caracteres.[59]

Alinhamentos de múltiplas sequências podem ser usados para visualizar sequências conservadas. O formato CLUSTAL inclui uma chave de texto simples para anotar as colunas conservadas do alinhamento, denotando a sequência conservada (*), mutações conservativas (:), mutações semi-conservativas (.), mutações não conservativas ( )[60] Os logotipos de sequência também podem mostrar uma sequência conservada representando as proporções de caracteres em cada ponto no alinhamento por altura.[59]

Alinhamento de genoma

Ficheiro:ECR browser showing conserved OTX2 gene in vertebrates.png
Esta imagem do navegador ECR[61] mostra o resultado do alinhamento de diferentes genomas de vertebrados com o genoma humano no gene OTX2. Topo: Anotações genéticas de éxons e íntrons do gene OTX2. Para cada genoma, similaridade de sequência (%) em comparação com o genoma humano é plotado. As faixas mostram os genomas de peixe-zebra, cão, galinha, sapo com garras ocidental, gambá, camundongo, macaco-rhesus e chimpanzé. Os picos mostram regiões de alta similaridade de sequência em todos os genomas, mostrando que essa sequência é altamente conservada.

Alinhamentos do genoma inteiro (abreviados na literatura em inglês como WGAs, de whole genome alignments) também pode ser usado para identificar regiões altamente conservadas entre as espécies. Atualmente a precisão e escalabilidade de ferramentas WGA permanece limitada devido à complexidade computacional de lidar com rearranjos, regiões de repetição e o grande tamanho de muitos genomas eucarióticos.[62] Contudo, WGAs de 30 ou mais bactérias intimamente relacionadas (procariontes) agora são cada vez mais viáveis.[63][64]

Sistemas de pontuação

Outras abordagens usam medidas de conservação baseadas em testes estatísticos que tentam identificar sequências que sofrem mutações de forma diferente de uma taxa de mutação de fundo (neutra) esperada.[65]

A estrutura GERP (Genomic Evolutionary Rate Profiling, Perfil de Taxa Evolucionária Genômica) pontua a conservação de sequências genéticas entre espécies. Esta abordagem estima a taxa de mutação neutra num conjunto de espécies a partir de um alinhamento de múltiplas sequências e, em seguida, identifica regiões da sequência que exibem menos mutações do que o esperado. Estas regiões são então atribuídas pontuações com base na diferença entre a taxa de mutação observada e a taxa de mutação de fundo esperada. Uma alta pontuação GERP consequentemente indica uma sequência altamente conservada.[66][67]

Outras abordagens, como PhyloP e PhyloHMM incorporam métodos filogenéticos estatísticos para comparar distribuições de probabilidade de taxas de substituição, o que permite a detecção tanto da conservação quanto da mutação acelerada. Em primeiro lugar, é gerada uma distribuição de probabilidades do número de substituições que se espera que ocorram para uma coluna num alinhamento de múltiplas sequências, baseada em uma árvore filogenética. As relações evolutivas estimadas entre as espécies de interesse são usadas para calcular a significância de quaisquer substituições (i.e. uma substituição entre duas espécies estreitamente relacionadas pode ser menos provável de ocorrer do que outras relacionadas, e, portanto, mais significativas). Para detectar a conservação, uma distribuição de probabilidade é calculada para um subconjunto do alinhamento de múltiplas sequências, e comparada à distribuição de fundo usando um teste estatístico tal como um teste da razão de verossimilhança ou teste de pontuação. Valores-p gerados a partir da comparação das duas distribuições são usadas para identificar regiões conservadas. PhyloHMM usa modelos ocultos de Markov para gerar distribuições de probabilidade. O pacote de software PhyloP compara distribuições de probabilidade usando um teste da razão de verossimilhança ou teste de pontuação, assim como usando um sistema de pontuação do tipo GERP.[68][69][70]

Conservação extrema

Elementos ultraconservados

Elementos ultraconservados (abreviados na literatura em inglês como UCEs, de ultra-conserved element) são sequências que são altamente semelhantes ou idênticas em múltiplos agrupamentos taxonômicos. Estes foram descobertos pela primeira vez em vertebrados,[71] e foram subsequentemente identificados em taxa largamente diferentes.[72] Enquanto a origem e função de UCEs são pobremente compreendidas,[73] eles tem sido usados para investigar divergências de tempo profundo em amniotas,[74] insetos,[75] e entre animais e plantas.[76]

Genes universalmente conservados

Os genes mais altamente conservados são aqueles que podem ser encontrados em todos os organismos. Estes consistem principalmente dos ncRNAs e proteínas necessárias para transcrição e tradução, os quais se presume terem sido conservados a partir do último ancestral universal de toda a vida.[77]

Os genes ou famílias de genes que foram encontrados como sendo universalmente conservados incluem fatores de alongamento de ligação ao GTP, metionina aminopeptidase 2, serina hidroximetiltransferase e transportadores ATP.[78] Componentes da maquinaria de transcrição, tais como RNA polimerase e helicases e da maquinaria de tradução, tais como RNA ribossomiais, tRNAs e proteínas ribossomiais também são universalmente conservados.[79]

Aplicações

Filogenética e taxonomia

Conjuntos de sequências conservadas são frequentemente usados para gerar árvores filogenéticas, dado que é aceito que que organismos com sequências similares estão intimamente relacionados.[80] A escolha das sequências pode variar dependendo do escopo taxonômico do estudo. Por exemplo, os genes mais altamente conservados, como o 16S RNA e outras sequências ribossomais são úteis para reconstruir relações filogenéticas profundas e identificar filos de bactérias em estudos metagenômicos.[81][82] Sequências que são conservadas dentro de um clado mas passam por algumas mutações, tais como genes housekeeping, pode ser usado para estudar as relações entre espécies.

Referências

  1. ↑ «Clustal FAQ #Symbols». Clustal. Consultado em 8 de dezembro de 2014 
  2. ↑ Conserved Sequence - www.informatics.jax.org
  3. ↑ N Stojanovic, L Florea, C Riemer, D Gumucio, J Slightom, M Goodman, W Miller, and R Hardison; Comparison of five methods for finding conserved sequences in multiple alignments of gene regulatory regions. Nucleic Acids Res. 1999 Oct 1; 27(19): 3899–3910. PMCID: PMC148654 PMID: 10481030
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  7. ↑ Chris Simon, Francesco Frati, Andrew Beckenbach, Bernie Crespi, Hong Liu, Paul Flook; Evolution, Weighting, and Phylogenetic Utility of Mitochondrial Gene Sequences and a Compilation of Conserved Polymerase Chain Reaction Primers; Annals of the Entomological Society of America, Volume 87, Issue 6, 1 November 1994, Pages 651–701 - PDF
  8. ↑ Nikola Stojanovic, Liliana Florea, Cathy Riemer, Deborah Gumucio, Jerry Slightom, Morris Goodman, Webb Miller, Ross Hardison; Comparison of five methods for finding conserved sequences in multiple alignments of gene regulatory regions; Nucleic Acids Research, Volume 27, Issue 19, 1 October 1999, Pages 3899–3910
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  11. ↑ Prinz A, Behrens C, Rapoport TA, Hartmann E, Kalies K-U. Evolutionarily conserved binding of ribosomes to the translocation channel via the large ribosomal RNA. The EMBO Journal. 2000;19(8):1900-1906. doi:10.1093/emboj/19.8.1900.
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