Apoptose

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A morte celular é imprescindível para o desenvolvimento de plantas e animais. Nos tecidos de um ser humano saudável, a cada hora, bilhões de células ativam um programa de morte intracelular, por mecanismos celulares desconhecidos. Esse processo mata as próprias células que o iniciam, ocorrendo de maneira controlada - processo conhecido como morte celular programada. Nos anos de 1970, foi proposta a ideia de que existia um programa de morte embutido nas células animais. Tal proposta teve aceitação geral após 20 anos e dependeu de estudos genéticos que identificaram os primeiros genes envolvidos na morte celular programada - estudos realizados no nematódeo C. elegans.

Em geral, a morte celular em animais ocorre por apoptose (sua origem é o Grego apoptosis, de apo - “de, desde” - e ptosis - “queda” -, numa referência à queda das folhas das árvores[1]), sendo um dentre vários mecanismos de controle celular. Após modificações morfológicas características – como condensação e encolhimento, colapso do citoesqueleto, dissolução do envelope nuclear e fragmentação da cromatina – , células morrem por apoptose. Como a superfície da célula ou de seus pedaços – corpos apoptóticos – são alterados, os macrófagos rapidamente os fagocitam.

Em contrapartida, a morte acidental das células animais – processo chamado de necrose celular – é desencadeada após trauma, falta de suprimento sanguíneo, injúria aguda, dentre outras. As células necrosadas se expandem e sofrem lise, espalhando, assim, seu conteúdo nos vizinhos e acarretando uma resposta inflamatória, diferentemente da apoptose.

A apoptose também ocorre em plantas durante o desenvolvimento e na senescência de flores e folhas. Processo que, ainda, acontece em organismos unicelulares, incluindo leveduras e bactérias. Algumas das funções da apoptose são: eliminação de células desnecessárias (Ex.: degradação das membranas interdigitais) e defeituosas.

Etapas do processo de Apoptose

Mecanismos Apoptóticos[2][editar | editar código-fonte]

Caspases[editar | editar código-fonte]

O conjunto proteico responsável pela apoptose é composto por proteases que têm uma cisteína em seu sítio ativo e clivam suas proteínas-alvo em ácidos aspárticos específicos. Elas foram denominadas caspases (c para cisteína e asp para ácido aspártico). As caspases são sintetizadas com precursores inativos, ou procaspases, que são ativadas por clivagem proteolítica. Essa clivagem é catalisada por outras caspases, ja ativadas. A procaspase é composta por uma subunidade grande e uma pequena, correspondendo a um heterodímero, e dois desses dímeros formam um tetrâmero ativo.  

As procaspases que atuam no início da cascata proteolítica são as iniciadoras, que quando ativadas, clivam e ativam as executoras e outras proteínas-alvo na célula.  As caspases executoras atuam, por exemplo, na clivagem de lâminas nucleares, um processo irreversível. Ademais, essas proteínas ativam, de maneira indireta, endonucleases, que digerem o DNA no núcleo da célula. Outros alvos são os componentes do citoesqueleto e proteínas de adesão célula-célula. A clivagem dessas proteínas é importante para a célula arredondar-se, tornando mais fácil outra célula engolfá-la. A cascata de caspases é um processo irreversível, destrutivo, autoamplificador e apresenta duas vias de sinalização: via extrínseca e intrínseca.

Via Extrínseca[editar | editar código-fonte]

O mecanismo da via extrínseca consiste na indução externa por associação de outra célula àquela que sofrerá apoptose. Essa interação ocorre por meio de receptores localizados na membrana e proteínas sinalizadoras (ou ligantes). Tais receptores são homotrímeros pertencentes à superfamília dos receptores de necrose tumoral (rTNF) e apresentam um domínio extracelular, que se associa ao ligante, um domínio transmembrana e um domínio de morte intracelular. Os ligantes referidos também são homotrímeros e pertencentes à família TNF de proteínas sinalizadoras.

Um exemplo que ilustra esse mecanismo é a ativação de Fas pelo seu ligante, que estimula os domínios de morte a recrutar proteínas adaptadoras intracelulares que, por sua vez, reúnem procaspases iniciadoras ( procaspase-8, procaspase-10 ou ambas), formando o complexo de sinalização indutor de morte (DISC, death-inducing signaling complex – complexo de sinalização indutor de morte). A partir desse complexo, os domínios “pro” das procaspases iniciadoras são clivados e essas proteínas, então, são dimerizadas, tornando-se ativas. Após esse processo, as caspases iniciadoras podem ativar as procaspases executoras ao clivar o domínio “pro” destas. A célula pode acionar ainda mecanismos intrínsecos a fim de amplificar a cascata de caspases e, assim, tornar a apoptose mais efetiva.

Algumas células apresentam maneiras de inibição e controle da via extrínseca. Essas podem ser, por exemplo, pela existência de receptores que se ligam ao ligante, mas não apresentam o domínio de morte. Outra forma de controle pode ser por proteínas que competem com as procaspases iniciadoras pelo complexo DISC.

Via Intrínseca[editar | editar código-fonte]

A via intrínseca da apoptose é aquela em que a própria célula deflagra o início do processo, através da análise de diversos fatores (condições ambientais, erros deletérios no material genético, falta de oxigênio, etc.). Caso seja constatado, através da análise, que a continuação da vida celular é prejudicial, o processo intrínseco é iniciado e mediado pela expulsão de proteínas do espaço intermembranar da mitocôndria para o citosol. Esse fato levará ao desencadeamento da cascata de ativação das caspases, no citoplasma, e, consequentemente, do início da apoptose celular.

Essa via é regulada pelas proteínas da família Bcl2 (extremamente conservada ao longo do caminho evolutivo humano), que a controla rigidamente para evitar que o processo apoptótico se inicie por acaso e o organismo perca uma célula saudável. Essa família de proteínas é composta por duas subfamílias: as proapoptóticas e as antiapoptóticas. A primeira subfamília é responsável por estimular o processo apoptótico permitindo a saída mais fácil do citocromo c para o citoplasma, além de outras proteínas mitocondriais intermembranares. Já a segunda família tem ação contrária, impedindo que as proteínas intermembranares sejam expulsas para o citosol.

O balanço entre as duas subfamílias proteicas é crucial para que o processo de apoptose não se inicie ao acaso, já que elas tem a capacidade de se auto-anular, interagindo entre elas mesmas, formando heterodímeros (proapoptótica + antiapoptótica = inatividade).

As proapoptóticas são subdivididas em duas subfamílias (BH123 e BH3-apenas). As proteínas BH3-apenas, sendo a maior subfamília da família Bcl2, é responsável pela inibição das antiapoptóticas e, algumas vezes, pela polimerização das Bak e Bax (proteínas proapoptóticas). São elas as primeiras proteínas ativadas com o sinal apoptótico, sendo que proporcionam a ativação e inativação das outras proteínas, de acordo com a necessidade celular de vida ou de morte. Elas, também, são responsáveis por fazer a conexão entre o sinal apoptótico e a via intrínseca da apoptose celular. No caso, por exemplo, de dano irreparável no DNA, o gene p53 (gene supressor de tumor codificador de uma proteína de 53kDa) produz uma proteína que se acumula e ativa as BH3-apenas Puma e Noxa, que disparam a via intrínseca da apoptose, impedindo a propagação do erro no material genético

Além disso, as BH3-apenas, são as responsáveis por ligar o processo extrínseco com o intrínseco, já que, em alguns casos, o processo apoptótico extrínseco recruta o intrínseco para potencializar a cascata de ativação das caspases. A BH3-apenas responsável por esse link é a Bid.

Com a ativação dos receptores apoptóticos da superfície da membrana plasmática, ocorre a ativação da caspase 8 (caspase iniciadora), ela cliva a BH3-apenas Bid que adiquire a forma tBid; esta forma vai em direção a membrana externa da mitocôndria e passa a realizar a inativação de proteínas Bcl2 antiapoptóticas, permitindo a oligomerização das proteínas BH123 e a consequente liberação do citocromo C para o citosol.

Quando, então, estímulos proapoptóticos são recebidos, as BH3-apenas estimulam as proteínas BH123 a formarem conglomerados proteicos na membrana externa da mitocôndria, permitindo a saída do citocromo C. As duas principais proteínas da subfamília BH123 são a Bax e Bak. Enquanto, na maior parte do tempo, a Bax fica dispersa no citosol e só se insere na membrana mitocondrial em casos de disparo apoptótico, a Bak está continuamente inserida nessa membrana (na face citosólica), de forma que, com o sinal, precisa apenas polimerizar-se e formar os poros para a passagem do citocromo. Algumas vezes, as Bak e Bax tem sua polimerização catalisada pelas BH3-apenas.

Já as antiapoptóticas (Bcl2 e Bcl-XL) estão localizadas na superfície citosólica da membrana mitocondrial externa e garantem a integridade da membrana, impedindo a formação de poros. Elas realizam sua função a partir da inativação de proteínas proapoptóticas, tanto na membrana mitocondrial, quanto no citosol. Assim, ao inativar as BH123, elas impedem a formação de poros e a saída do citocromo C, impedindo, consequentemente, o início da cascata apoptótica de ativação das caspases.

Não são apenas as proteínas Bcl2 que são responsáveis pela regulação intracelular da apoptose, sendo que proteínas inibidoras de apoptose (IAPs), também desempenham papel crucial nesse mecanismo.

Mecanismos Inibidores da Apoptose[2][editar | editar código-fonte]

IAPs, primeiramente identificadas em vírus de insetos (baculovírus) —animais nos quais a atuação de IAPs é bem observada e descrita—, possuem um ou mais domínios BIR, que permitem a ligação delas em caspases ativadas e suas consequentes inibições. Algumas IAPs também fazem a poliubiquitinação das caspases, marcando-as para destruição pelos proteossomos. Assim, pode-se dizer que as IAPs determinam um limiar de inibição que deve ser cruzado por caspases ativadas para disparar a apoptose.

Em Drosophila, a barreira inibitória criada pelas IAPs pode ser neutralizada por proteínas antiIAP, produzidas em resposta a estímulos apoptóticos. Em moscas, existem cinco antiIAPs, nos quais estão inclusos: Reaper, Grim e Hid. Possuem similaridade estrutural em seus motivos N-terminais de ligação a IAP, que se ligam ao domínio BIR e impedem sua ligação a uma caspase. A deleção dos genes codificantes de Reaper, Grim e Hid bloqueia a apoptose em moscas. Entretanto, a inativação de um dos dois genes que codificam IAPs em Drosophila faz com que todas as células do embrião da mosca em desenvolvimento entrem em apoptose. Por isso, o balanço entre IAPs e antiIAPs é firmemente regulado e crucial para o controle da apoptose em moscas.

Em mamíferos, a função de proteínas antiIAP, na apoptose, é controverso. Quando a via intrínseca da apoptose é ativada, antiIAPs são liberadas do espaço intermembranas da mitocôndria para o citosol quando a via intrínseca da apoptose é ativada, bloqueando IAPs e promovendo a apoptose. Contudo, quando os genes que codificam duas antiIAPs conhecidas de mamíferos (chamadas de Smac ou DIABLO e Omi) são inativadas em células de camundongos, a apoptose aparentemente não é afetada - por isso a controvérsia sobre seus papéis em sua regulação.

Assim, as atividades combinadas de proteínas Bcl2, IAPs e antiIAPs determinam como uma célula animal reage aos estímulos indutores de apoptose —com a predominância de IAPs e antiIAPs em moscas e de proteínas Bcl2 em mamíferos. 

Causas da Apoptose[editar | editar código-fonte]

Apoptose por Estímulos Fisiológicos[editar | editar código-fonte]

A apoptose é um mecanismo útil para manter o equilíbrio interno dos organismos multicelulares e pode ocorrer fisiologicamente em humanos em alguns casos, como:

  • No desenvolvimento embrionário, várias estruturas do feto (como o ducto tireoglosso e a notocorda) sofrem involução ao longo do período gestacional. Esta involução deve-se à morte programada das células que compõem estas estruturas[3].
  • Em casos de corte no suprimento de hormônios estimulatórios. Ocorre fisiologicamente durante a menopausa, período no qual os tecidos endometrial e mamário sofrem atrofia devido à queda nos níveis séricos dos hormônios sexuais femininos. Caso o estímulo hormonal não seja retomado, a atrofia não será reversível e as células destes tecidos entrarão em apoptose[4].
  • Renovação de células lábeis localizadas em tecidos cujas células se renovam constantemente. Este é o caso do epitélio que reveste a pele. As células basais multiplicam-se constantemente com o objetivo de substituir as células envelhecidas que estão nos extratos apicais do tecido. As células mais velhas, por sua vez, sofrem apoptose para que o número celular no tecido continue constante[5].
  • Apoptose estimulada pelo linfócito T citotóxico. Nestes casos a apoptose ocorre quando uma célula do organismo é infectada por um vírus e passa a apresentar antígenos dele em sua membrana (via complexo de histocompatibilidade tipo 1, ou MHC-1). As células T citotóxicas reconhecerão este antígeno e induzirão a apoptose na célula infectada, sendo este processo muito importante na eliminação de vírus do organismo e também na geração de sintomas em várias patologias[6].
  • Após uma resposta imunológica do indivíduo a um agente biológico, é preciso que haja eliminação da superpopulação de leucócitos que foram usados na defesa do organismo. O mecanismo para essa eliminação é a apoptose.
  • Nas células fibrosas que darão origem ao cristalino. Essas células sofrerão apoptose nuclear (apenas o núcleo é destruído), enquanto o citoplasma permanece intacto[3].

Apoptose por Causas Patológicas[editar | editar código-fonte]

  • Indução à apoptose por lesão do material genético celular[7], que pode ser causada por estímulos radioativos, químicos ou virais. Quando a lesão causada ao DNA é maior que a capacidade da célula de revertê-la, é mais seguro para o organismo que o programa de morte celular seja ativado, já que a multiplicação de uma célula mutante pode dar origem a neoplasias.
  • Lesão por isquemia ou hipóxia moderadas podem levar as células de determinado tecido, tanto à necrose, quanto à apoptose. Muitos estímulos à morte celular por necrose também desencadeiam morte celular por apoptose[6].

Mudanças morfológicas na célula apoptótica[editar | editar código-fonte]

Alterações morfológicas encontradas em um célula apoptótica.

Algumas mudanças só podem ser vistas quando a célula é analisada em microscopia eletrônica, mas, de maneira geral, os fenômenos que culminam com a morte celular programada são:

  1. Diminuição da célula com agregação dos componentes celulares, deixando a célula bastante eosinofílica;
  2. O núcleo celular muda de aspecto, a cromatina se prende à carioteca e toma um aspecto mais denso[8] (condensação). Além disso pode ocorrer a fragmentação do núcleo (cariorréxis);
  3. Formam-se bolhas de citoplasma partindo da membrana plasmática celular, que se desprendem e formam corpos apoptóticos. Eles serão, então, reconhecidos e fagocitados por macrófagos. Alguns destes corpos apoptóticos podem conter fragmentos de material genético[9].

Funções [2][10][editar | editar código-fonte]

A apoptose é responsável, por exemplo, por delinear nosso desenho anatômico durante o desenvolvimento intrauterino. Especialmente nesse caso é interessante o fato de não haver resposta inflamatória, pois como o corpo da mãe está trabalhando sob condições de imunossupressão – a fim de não expulsar o corpo estranho que se instalou no endométrio –, gerar a ação do sistema imune para responder a fatores pró-inflamatórios poderia acarretar em perda do embrião ou feto.

O tamanho de órgãos também pode ser assim controlado. O equilíbrio entre a taxa de divisão celular e a de apoptose atuam de maneira bastante precisa nesses casos, como quando a ingestão de uma droga promove divisão celular e o fígado aumentado retorna ao seu tamanho original por apoptose, fato já observado em ratos. Ela também ocorre frequentemente na medula óssea humana em que é necessário manter um estoque de células prontas para serem utilizadas a qualquer momento, fato esse que acontece, a saber, com os neutrófilos. Também está relacionada à destruição do endométrio durante a menstruação e à degradação das criptas nas células do epitélio intestinal.

A apoptose também pode ocorrer quando há identificação de organelas que não estejam funcionando de forma adequada. A célula optará em realizar apoptose para eliminar problemas de acordo com sua extensão e gravidade, já que, em alguns contextos, é possível que uma autofagia específica resolva a situação. Um caso clássico está relacionado ao fato de surgirem mutações desfavoráveis no material genético que podem culminar em câncer.

Nesse contexto, dentre vários mecanismos, pode haver o envio de sinalização para o citoplasma a partir do gene p53, o qual participa do controle da divisão celular. Assim, uma molécula inativa a proteína Bcl2, que está situada e ativa na membrana das mitocôndrias, dando início à indução de apoptose por meio da via intrínseca.

Durante o desenvolvimento, a apoptose pode realizar algumas funções básicas, como: esculpir e eliminar estruturas, regular a quantidade de células e eliminar células defeituosas[11].

Esculpir estruturas[editar | editar código-fonte]

A apoptose tem papel fundamental na organogênese e no remodelamento de tecidos [11]. Abaixo estão alguns exemplos desta função da apoptose:

Formação de dígitos
Durante o desenvolvimento de camundongos, os dígitos já começam a se formar unidos por meio de membranas interdigitais. Essas membranas são, então, gradualmente eliminadas ao longo dos estágios seguintes.[12]. Contudo, em camundongos knock-out para o gene da proteína Bak, as membranas interdigitais foram mantidas em todas as patas na fase adulta [13], revelando a necessidade da apoptose no processo de formação dos dígitos livres.
Formação de tubos e cavidades
A formação de tubos e cavidades durante o desenvolvimento, geralmente se dá, ou pelo enrolamento de uma camada epitelial já estabelecida, ou pela criação de uma cavidade em um estroma celular [14]. No último caso, o processo se da por meio de apoptose. Algumas evidências comprovam presença da apoptose, nestes processos, como: a presença de células apoptóticas, tanto durante a formação de cavidades em corpos embrióides, quanto durante a formação da cavidade pré-amniótica em embriões de camundongos e ratos no desenvolvimento [14]; e o não fechamento do tubo neural em embriões de galinha quando estes são tratados com inibidores de caspases [15].
Modelamento de órgãos
A apoptose também auxilia no modelamento de outros órgãos durante o desenvolvimento, como a orelha interna e o coração, por exemplo. No caso do desenvolvimento da orelha interna de galinha, é sugerido que a apoptose ajuda, não somente na formação do padrão celular de células ciliadas e de células de suporte, como também na formação do labirinto, durante os estágios iniciais do desenvolvimento [16]. Quanto ao coração, a apoptose auxilia na regulação do tamanho e da forma da almofada cardíaca no embrião, sendo importante, junto com os processos de proliferação e diferenciação celular, para a formação das câmaras do coração[17].

Eliminação de estruturas[editar | editar código-fonte]

Ao longo do desenvolvimento, várias estruturas temporárias são formadas e depois eliminadas por meio de apoptose quando não mais necessárias, como estruturas juvenis ou estruturas restritas a apenas um dos sexos [11]. Um exemplo clássico desse processo ocorre durante a metamorfose de sapos, evento em que há aumento na taxa do hormônio tiroxina (T3), estimulando a apoptose nas células da cauda e, consequentemente, ajudando na reabsorção da estrutura [18]. Pode-se citar também a metamorfose em insetos, evento em que há eliminação de grande parte dos tecidos larvais – como as glândulas salivares, o trato digestivo e o sistema nervoso[19] –, por meio de apoptose regulada por esteroides, para dar lugar aos tecidos adultos[20]. Outro exemplo da apoptose sendo empregada na eliminação de estruturas envolve os ductos de Müller e os ductos de Wolff. O primeiro é responsável pela formação dos ovidutos e do útero em fêmeas, sendo, portanto, eliminados em machos, enquanto que o segundo forma o ducto deferente, o epidídimo e a vesícula seminal em machos, sendo, portanto, degenerados em fêmeas[21].

Regulação da quantidade de células[editar | editar código-fonte]

A quantidade de células no organismo é resultado de um balanço entre a proliferação celular e a morte celular [11]. Alguns órgãos, como os do sistema nervoso e do sistema reprodutivo, possuem um excesso de células que é, posteriormente, eliminado. No caso de ovários em fetos, existem cerca de 250.000 células germinativas durante o 5º mês de gravidez, antes de começar a oogênese [22]. Contudo, eventos de apoptose durante o paquíteno da meiose I e a formação dos folículos primordiais[23] acabam por reduzir este número a menos de 20% antes do nascimento[22]. Já no caso do sistema nervoso, pode-se citar o nervo óptico, em que mais da metade dos oligodendrócitos formados sofrem apoptose de dois a três dias após a sua formação[24], ajudando a balancear o número de oligodendrócitos com o número de axônios com os quais podem interagir[25].

Eliminação de células defeituosas[editar | editar código-fonte]

Células anormais podem ser potencialmente perigosas para o organismo, independentemente do estágio do desenvolvimento [11]. Entre os mecanismos básicos de proteção, está a apoptose.

Um exemplo clássico da proteção oferecida pela apoptose está na seleção de linfócitos B e T funcionais. Durante a seleção positiva, linfócitos B e T que não expressam receptores de células B e receptores de células B funcionais, respectivamente, não recebem os sinais necessários para evitar a apoptose [26]. Passando para a seleção negativa, linfócitos cujos receptores de antígenos interagem contra autoantígenos (oferecendo, portanto, o risco de desencadear uma resposta autoimune) são estimulados a entrar em apoptose[27]. Outro exemplo importante de proteção por apoptose consiste na eliminação de células com danos ao DNA que, por algum motivo (seja pelo número excessivo de danos ao DNA, por defeitos nos sistema de reparo ou por outras razões), não foram reparados e que apresentam o potencial risco de se tornarem células cancerosas [28][29].

Consequências na desregulação da taxa de apoptose [2][editar | editar código-fonte]

A apoptose excessiva[editar | editar código-fonte]

O excesso de atividade apoptótica, causado por diferentes adversidades que atingem os mecanismos regulatórios, causa danos severos em alguns tecidos devido à morte em demasia de células. Por exemplo, em casos de derrame e ataque do coração, um grande número de células morre por necrose devido à isquemia (diminuição da irrigação sanguínea). Nestes casos, é desencadeada reação inflamatória e há liberação do conteúdo celular, apesar de uma pequena parte das células morrer por apoptose (no caso, aquelas menos afetadas pela limitação de suprimento sanguíneo). Assim, acredita-se no desenvolvimento futuro de alguns fármacos que bloqueiem a apoptose e, dessa forma, possam preservar estas células (como inibidores de caspases).

Outra enfermidade associada à apoptose excessiva é a AIDS (síndrome da imunodeficiência adquirida). Acredita-se que o vírus HIV (vírus da imunodeficiência humana), causador desta doença, possa induzir a apoptose de linfócitos T auxiliadores, ou CD4 (relacionados a respostas imunes). Contudo, essa indução não se dá somente nas células infectadas diretamente, isso ocorre devido a um produto viral solúvel (gp120) capaz de se ligar ao domínio CD4 das células não infectadas. Esse mecanismo indireto potencializa ainda mais a derrocada do sistema imune. É justamente a diminuição do número de linfócitos T que provoca danos na resposta imunológica dos soropositivos, tornando-os extremamente susceptíveis a complicações.

Há também as doenças neurodegenerativas, nas quais a apoptose é induzida em neurônios ou células neuronais. Na esclerose lateral amiotrófica (ELA), a enzima superóxido-dismutase, de efeito antioxidante, tem sua produção comprometida devido a mutações no gene que a codifica. Assim, os radicais livres não são metabolizados pelos neurônios motores e seu acúmulo induz a apoptose neuronal, devido à agressão química provocada por estas substâncias nas células. Na doença de Alzheimer, há o acúmulo de peptídio-β-amilóide, que influencia os processos metabólicos celulares e também induz a morte celular programada. Já nas atrofias musculares espinhais, o problema decorre de mutações no gene que codifica as IAPs, logo, o processo torna-se facilitado, uma vez que elas não se ligarão às caspases, que estarão ativas, promovendo a apoptose.

Por fim, a apoptose exagerada também causa distúrbios na produção de células sanguíneas. Isso ocorre pois, normalmente, o processo de morte celular é inibido nestas células para que possa ocorrer a sua diferenciação. Dessa forma, o acúmulo de toxinas ou mutações que ativem genes indutores de apoptose levam a doenças hematológicas, como neutropenia crônica (baixa produção de neutrófilos), anemia aplástica (redução da fabricação de células sanguíneas em geral) ou β-talassemia (problemas na produção de hemoglobina).

A apoptose reduzida[editar | editar código-fonte]

O processo de morte celular controlada é importante para eliminar células velhas, danificadas ou que apresentem riscos ao sistema corporal como um todo. Apesar de seus malefícios quando acionado demasiadamente, a falta deste mecanismo biológico também traz sérias consequências.

Uma das mais importantes consequências é a contribuição no desenvolvimento do câncer. Assim, nesta doença, somado ao fato de haver um incremento da multiplicação celular, há também uma inibição da apoptose em células cancerígenas de tumores malignos, que podem ser espalhar pelo corpo e desfrutar de uma vantagem seletiva, já que não sofrem apoptose. Isso decorre do fato de alguns oncogenes (aqueles cujo ganho de função leva a proliferação celular) e genes supressores de tumor (a perda de função induz a multiplicação das células) estarem intimamente relacionados ao processo de morte celular programada. Um exemplo são os oncogenes do Bcl2 e Bcl-XL, que participam do bloqueio da apoptose. Mutações no gene que codifica a p53 (um supressor de tumor) estão associados a cerca de 50% dos casos de câncer, já que esta proteína é um regulador do ciclo celular que induz a morte celular em casos de erros. Dessa forma, a inibição da apoptose influi no processo de proteção celular contra falhas ocasionais, contribuindo para o surgimento de tumores malignos. As doenças autoimunes também se enquadram neste quesito.

O sistema imunológico precisa ser bastante dinâmico e diversificado para poder atuar contra diferentes antígenos recebidos ao longo da vida. Assim, rearranjos no DNA são frequentemente necessários. Contudo, este processo pode desencadear falhas, como células que combatem antígenos do próprio organismo. Para que o quadro de doença autoimune não se instale, a apoptose é necessária para eliminar estes linfócitos que atacam o próprio sistema. Todavia, caso haja intercorrências na morte celular, os linfócitos defeituosos passarão por um amadurecimento inadequado no timo, já que não serão eliminados e, consequentemente, trarão injúrias ao organismo. O mecanismo de apoptose inibida, neste caso, relaciona-se com mutações em genes que codificam a proteína Fas ou o ligante Fas.

Por fim, alguns tipos de vírus desenvolveram estratégias para evitar a apoptose nas células infectadas. Por exemplo, o vírus da varíola bovina consegue inibir a ICE (enzima conversora de interleucina-1), que é um tipo de caspase. Há patógenos que codificam proteínas semelhantes ao Bcl2 ou que elevam a sua expressão como inibidores de apoptose (vírus Epstein-Barr e o da peste suína africana). Os baculovírus agem por meio de IAPs, que se ligam às caspases impedindo-as de desencadear a morte celular programada.

Possíveis Aplicações[editar | editar código-fonte]

A apoptose possui potencial uso terapêutico, pois sua modulação pode ser utilizada para tratamento de doenças. Diversos estudos nesse sentido buscam alternativas para atuar em problemas como o câncer, usando também outras ferramentas biológicas como micro-RNAs. No estudo “Role of micro-RNAs in drug resistance of multiple myeloma”, há uma série de observações que embasam essa aplicação. Neste contexto, os Micro-RNA´s mais estudados são: miR-137/197, miR-21 e miR-221/222. Acredita-se que eles estejam relacionados com uma modulação negativa da sensibilidade às drogas pelas células de mieloma múltiplo.

Micro-RNA´s (miRNAs) são pequenas moléculas de RNA não codificantes que têm papel na regulação pós-transcricional de alguns genes humanos, como oncogenes e supressores de tumor (essa regulação pode ter caráter positivo ou negativo). Eles também podem regular a resposta de células tumorais a drogas através da modulação dos processos de apoptose, anti-apoptose ou de vias proliferativas. Contudo, o estudo destas modulações é desafiador, visto que o processo de resistência ao tratamento é bastante complicado, somando-se ao fato de que alguns miRNAs tem a capacidade de atingir, pelo menos, 200 genes diferentes.

Referências

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