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Dosulepina: diferenças entre revisões

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{{chembox new
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| IUPACName = (3''E'')-3-(6''H''-benzo[''c''][1]benzothiepin-11-ylidene)-''N'',''N''-dimethylpropan-1-amine
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| OtherNames = Dotiepina, IZ-914, KS-1596<ref name="Elks2014">{{citar livro|autor=J. Elks|título=The Dictionary of Drugs: Chemical Data: Chemical Data, Structures and Bibliographies|url=https://books.google.com/books?id=0vXTBwAAQBAJ&pg=PA468|data=14 de novembro de 2014|publicado=Springer|isbn=978-1-4757-2085-3|páginas=468–}}</ref><ref name="IndexNominum2000">{{citar livro|título=Index Nominum 2000: International Drug Directory|url=https://books.google.com/books?id=5GpcTQD_L2oC&pg=PA369|ano=2000|publicado=Taylor & Francis|isbn=978-3-88763-075-1|páginas=369–}}</ref><ref name="Drugs.com">{{citar web|url=https://www.drugs.com/international/dosulepin.html|título= Dosulepin}}</ref>
| Section1 = {{Chembox Identifiers
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| PubChem = 5284550
| SMILES = CN(C)CC/C=C/1\C2=CC=CC=C2CSC3=CC=CC=C31
| InChI = 1S/C19H21NS/c1-20(2)13-7-11-17-16-9-4-3-8-15(16)14-21-19-12-6-5-10-18(17)19/h3-6,8-12H,7,13-14H2,1-2H3/b17-11+
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| ChEBI = 36803
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| ATCCode_prefix = N06
| ATCCode_suffix = AA16
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| Section2 = {{Chembox Properties
| Formula =
| C=19 | H=21 | N=1 | S=1
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| Section3 = {{Chembox Structure
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| Section4 = {{Chembox Thermochemistry
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| Section6 = {{Chembox Explosive
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| Section8 = {{Chembox Related
| OtherAnions =
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| OtherCpds = Northiaden, dothiepin sulfoxide, northiaden sulfoxide, [[glucuronide]] [[conjugation (biochemistry)|conjugate]]s<ref name="pmid2670509" /> }}
}}


'''Dosulepina''', também conhecida como '''dotiepina,''' é um [[antidepressivo tricíclico]] (TCA) utilizado no tratamento da [[Transtorno depressivo maior|depressão]].<ref name="pmid2670509">{{Citar periódico |titulo=Dothiepin. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy in depressive illness |ano=1989 |paginas=123–47 |doi=10.2165/00003495-198938010-00005 |pmid=2670509 |vauthors=Lancaster SG, Gonzalez JP |volume=38 |periódico=Drugs}}</ref><ref name="pmid7846285">{{Citar periódico |titulo=The tolerability of dothiepin: a review of clinical studies between 1963 and 1990 in over 13,000 depressed patients |ano=1994 |paginas=1143–62 |doi=10.1016/0278-5846(94)90117-1 |pmid=7846285 |vauthors=Donovan S, Dearden L, Richardson L |volume=18 |periódico=Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry}}</ref><ref name="MD">{{Citar livro|url=http://www.medicinescomplete.com/mc/martindale/current/2512-p.htm|título=Dosulepin Hydrochloride|data=5 de dezembro de 2011|editora=Pharmaceutical Press|localização=London, UK|acessodata=15 de agosto de 2017}}</ref> A dosulepina já foi o antidepressivo mais prescrito no [[Reino Unido]], mas não é mais usado amplamente devido à sua [[toxicidade]] relativamente alta em termos de risco de [[overdose]] sem vantagens terapêuticas relevantes quando comparada a outros antidepressivos tricíclicos.<ref name="pmid7846285">{{Citar periódico |titulo=The tolerability of dothiepin: a review of clinical studies between 1963 and 1990 in over 13,000 depressed patients |ano=1994 |paginas=1143–62 |doi=10.1016/0278-5846(94)90117-1 |pmid=7846285 |vauthors=Donovan S, Dearden L, Richardson L |volume=18 |periódico=Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry}}</ref><ref name="pmid16390222">{{Citar periódico |titulo=Tricyclic antidepressant poisoning : cardiovascular toxicity |ano=2005 |paginas=205–14 |doi=10.2165/00139709-200524030-00013 |pmid=16390222 |vauthors=Thanacoody HK, Thomas SH |volume=24 |periódico=Toxicol Rev}}</ref><ref name="pmid17471183">{{Citar periódico |titulo=Tricyclic antidepressant pharmacology and therapeutic drug interactions updated |ano=2007 |paginas=737–48 |doi=10.1038/sj.bjp.0707253 |pmc=2014120 |pmid=17471183 |vauthors=Gillman PK |volume=151 |periódico=Br. J. Pharmacol.}}</ref> Ela atua como um [[inibidor de recaptação de serotonina e noradrenalina]] (SNRI) e, além disso, interage com outros neurotransmissores, produzindo efeitos [[anti-histamínico]]s, antiadrenérgicos, [[Antagonista do receptor de serotonina|antisserotonérgicos]], [[anticolinérgico]]s e também atuando como [[Bloqueador dos canais de sódio|bloqueador os canais de sódio]] .<ref name="pmid2670509">{{Citar periódico |titulo=Dothiepin. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy in depressive illness |ano=1989 |paginas=123–47 |doi=10.2165/00003495-198938010-00005 |pmid=2670509 |vauthors=Lancaster SG, Gonzalez JP |volume=38 |periódico=Drugs}}</ref><ref name="LemkeWilliams2012">{{Citar livro|url=https://books.google.com/books?id=Sd6ot9ul-bUC&pg=PA607|título=Foye's Principles of Medicinal Chemistry|ultimo=Thomas L. Lemke|ultimo2=David A. Williams|data=24 de janeiro de 2012|editora=Lippincott Williams & Wilkins|páginas=607–|isbn=978-1-60913-345-0}}</ref><ref name="HealCheetham1992">{{Citar periódico |titulo=Comparative pharmacology of dothiepin, its metabolites, and other antidepressant drugs |ultimo=Heal |primeiro=David |ultimo2=Cheetham |primeiro2=Sharon |ano=1992 |paginas=121–135 |doi=10.1002/ddr.430270205 |issn=0272-4391 |ultimo3=Martin |primeiro3=Keith |ultimo4=Browning |primeiro4=John |ultimo5=Luscombe |primeiro5=Graham |ultimo6=Buckett |primeiro6=Roger |volume=27 |periódico=Drug Development Research}}</ref>

'''Dosulepina''', também conhecida como '''dotiepina,''' é um [[antidepressivo tricíclico]] (TCA) utilizado no tratamento da [[Transtorno depressivo maior|depressão]] . <ref name="pmid2670509">{{Citar periódico |titulo=Dothiepin. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy in depressive illness |ano=1989 |paginas=123–47 |doi=10.2165/00003495-198938010-00005 |pmid=2670509 |vauthors=Lancaster SG, Gonzalez JP |volume=38 |journal=Drugs}}</ref> <ref name="pmid7846285">{{Citar periódico |titulo=The tolerability of dothiepin: a review of clinical studies between 1963 and 1990 in over 13,000 depressed patients |ano=1994 |paginas=1143–62 |doi=10.1016/0278-5846(94)90117-1 |pmid=7846285 |vauthors=Donovan S, Dearden L, Richardson L |volume=18 |journal=Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry}}</ref> <ref name="MD">{{Citar livro|url=http://www.medicinescomplete.com/mc/martindale/current/2512-p.htm|título=Dosulepin Hydrochloride|data=5 December 2011|editora=Pharmaceutical Press|localização=London, UK|acessodata=15 August 2017}}</ref> A dosulepina já foi o antidepressivo mais prescrito no [[Reino Unido]], mas não é mais usado amplamente devido à sua [[toxicidade]] relativamente alta em termos de risco de [[overdose]] sem vantagens terapêuticas quando compara a outros antidepressívos tricíclicos. <ref name="pmid7846285">{{Citar periódico |titulo=The tolerability of dothiepin: a review of clinical studies between 1963 and 1990 in over 13,000 depressed patients |ano=1994 |paginas=1143–62 |doi=10.1016/0278-5846(94)90117-1 |pmid=7846285 |vauthors=Donovan S, Dearden L, Richardson L |volume=18 |journal=Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry}}</ref> <ref name="pmid16390222">{{Citar periódico |titulo=Tricyclic antidepressant poisoning : cardiovascular toxicity |ano=2005 |paginas=205–14 |doi=10.2165/00139709-200524030-00013 |pmid=16390222 |vauthors=Thanacoody HK, Thomas SH |volume=24 |journal=Toxicol Rev}}</ref> <ref name="pmid17471183">{{Citar periódico |titulo=Tricyclic antidepressant pharmacology and therapeutic drug interactions updated |ano=2007 |paginas=737–48 |doi=10.1038/sj.bjp.0707253 |pmc=2014120 |pmid=17471183 |vauthors=Gillman PK |volume=151 |journal=Br. J. Pharmacol.}}</ref> Ela atua como um [[inibidor de recaptação de serotonina e noradrenalina]] (SNRI) e, além disso, interage com outros neurotransmissores, produzindo efeitos [[Anti-histamínico|anti-histamínicos]], antiadrenérgicos, [[Antagonista do receptor de serotonina|antisserotonérgicos]], [[Anticolinérgico|anticolinérgicos]] e também atuando como [[Bloqueador dos canais de sódio|bloqueador os canais de sódio]] . <ref name="pmid2670509">{{Citar periódico |titulo=Dothiepin. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy in depressive illness |ano=1989 |paginas=123–47 |doi=10.2165/00003495-198938010-00005 |pmid=2670509 |vauthors=Lancaster SG, Gonzalez JP |volume=38 |journal=Drugs}}</ref> <ref name="LemkeWilliams2012">{{Citar livro|url=https://books.google.com/books?id=Sd6ot9ul-bUC&pg=PA607|título=Foye's Principles of Medicinal Chemistry|ultimo=Thomas L. Lemke|ultimo2=David A. Williams|data=24 January 2012|editora=Lippincott Williams & Wilkins|páginas=607–|isbn=978-1-60913-345-0}}</ref> <ref name="HealCheetham1992">{{Citar periódico |titulo=Comparative pharmacology of dothiepin, its metabolites, and other antidepressant drugs |ultimo=Heal |primeiro=David |ultimo2=Cheetham |primeiro2=Sharon |ano=1992 |paginas=121–135 |doi=10.1002/ddr.430270205 |issn=0272-4391 |ultimo3=Martin |primeiro3=Keith |ultimo4=Browning |primeiro4=John |ultimo5=Luscombe |primeiro5=Graham |ultimo6=Buckett |primeiro6=Roger |volume=27 |journal=Drug Development Research}}</ref>


== Usos médicos ==
== Usos médicos ==
A dosulepina é usada no tratamento do [[transtorno depressivo maior]] . <ref name="pmid2670509">{{Citar periódico |titulo=Dothiepin. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy in depressive illness |ano=1989 |paginas=123–47 |doi=10.2165/00003495-198938010-00005 |pmid=2670509 |vauthors=Lancaster SG, Gonzalez JP |volume=38 |journal=Drugs}}</ref> <ref name="TGA">{{Citar web|url=https://www.ebs.tga.gov.au/ebs/picmi/picmirepository.nsf/pdf?OpenAgent&id=CP-2010-PI-04551-3|titulo=Dothep Dothiepin hydrochloride|data=1 November 2013|acessodata=3 December 2013|website=TGA eBusiness Services|publicado=Alphapharm Pty Limited|formato=PDF}}</ref> <ref name="AMH">{{Citar livro|título=Australian Medicines Handbook|editora=The Australian Medicines Handbook Unit Trust|ano=2013|editor-sobrenome=Rossi, S|isbn=978-0-9805790-9-3|edition=2013}}</ref> <ref name="BNF">{{Citar livro|url=https://archive.org/details/bnf65britishnati0000unse|título=British National Formulary (BNF)|ultimo=Joint Formulary Committee|editora=Pharmaceutical Press|ano=2013|localização=London, UK|isbn=978-0-85711-084-8|edition=65}}</ref> Há evidências da eficácia da dosulepina no tratamento de dor psicogênica facial, embora o tratamento possa se estender por até um ano. <ref>{{Citar periódico |titulo=Psychogenic facial pain: presentation and treatment. |data=11 February 1984 |ultimo=C Feinmann |ultimo2=M Harris |paginas=436–8 |doi=10.1136/bmj.288.6415.436 |pmc=1444752 |pmid=6419955 |ultimo3=R Cawley |volume=288 |journal=Br Med J (Clin Res Ed)}}</ref>
A dosulepina é usada no tratamento do [[transtorno depressivo maior]].<ref name="pmid2670509">{{Citar periódico |titulo=Dothiepin. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy in depressive illness |ano=1989 |paginas=123–47 |doi=10.2165/00003495-198938010-00005 |pmid=2670509 |vauthors=Lancaster SG, Gonzalez JP |volume=38 |periódico=Drugs}}</ref><ref name="TGA">{{Citar web|url=https://www.ebs.tga.gov.au/ebs/picmi/picmirepository.nsf/pdf?OpenAgent&id=CP-2010-PI-04551-3|titulo=Dothep Dothiepin hydrochloride|data=1 de novembro de 2013|acessodata=3 de dezembro de 2013|website=TGA eBusiness Services|publicado=Alphapharm Pty Limited|formato=PDF}}</ref><ref name="AMH">{{Citar livro|título=Australian Medicines Handbook|editora=The Australian Medicines Handbook Unit Trust|ano=2013|editor-sobrenome=Rossi, S|isbn=978-0-9805790-9-3|edição=2013}}</ref><ref name="BNF">{{Citar livro|url=https://archive.org/details/bnf65britishnati0000unse|título=British National Formulary (BNF)|ultimo=Joint Formulary Committee|editora=Pharmaceutical Press|ano=2013|localização=London, UK|isbn=978-0-85711-084-8|edição=65}}</ref> Há evidências da eficácia da dosulepina no tratamento de dor psicogênica facial, embora o tratamento possa se estender por até um ano.<ref>{{Citar periódico |titulo=Psychogenic facial pain: presentation and treatment. |data=11 de fevereiro de 1984 |ultimo=C Feinmann |ultimo2=M Harris |paginas=436–8 |doi=10.1136/bmj.288.6415.436 |pmc=1444752 |pmid=6419955 |ultimo3=R Cawley |volume=288 |periódico=Br Med J (Clin Res Ed)}}</ref>

== Contra-indicações ==
As contra-indicações incluem: <ref name="TGA">{{Citar web|url=https://www.ebs.tga.gov.au/ebs/picmi/picmirepository.nsf/pdf?OpenAgent&id=CP-2010-PI-04551-3|titulo=Dothep Dothiepin hydrochloride|data=1 November 2013|acessodata=3 December 2013|website=TGA eBusiness Services|publicado=Alphapharm Pty Limited|formato=PDF}}</ref>


== Contraindicações ==
* [[Epilepsia]], pois pode diminuir o limiar de convulsão
As contraindicações incluem:<ref name="TGA2">{{Citar web|url=https://www.ebs.tga.gov.au/ebs/picmi/picmirepository.nsf/pdf?OpenAgent&id=CP-2010-PI-04551-3|titulo=Dothep Dothiepin hydrochloride|data=1 de novembro de 2013|acessodata=3 de dezembro de 2013|website=TGA eBusiness Services|publicado=Alphapharm Pty Limited|formato=PDF}}</ref>
*[[Epilepsia]], pois pode diminuir o limiar de convulsão
* Os ADTs não devem ser usados concomitantemente ou dentro de 14 dias junto a [[inibidores da monoamina oxidase]] (IMAO), devido ao risco de [[síndrome da serotonina]]
* Os ADTs não devem ser usados concomitantemente ou dentro de 14 dias junto a [[inibidores da monoamina oxidase]] (IMAO), devido ao risco de [[síndrome da serotonina]]
* Pacientes em fase de recuperação aguda após [[Enfarte agudo do miocárdio|infarto do miocárdio,]] pois a dosulepina pode desencadear defeitos de condução cardíacada e arritmias
* Pacientes em fase de recuperação aguda após [[Enfarte agudo do miocárdio|infarto do miocárdio,]] pois a dosulepina pode desencadear defeitos de condução cardíaca e/ou arritmias
* [[Insuficiência hepática]]
* [[Insuficiência hepática]]
* Hipersensibilidade à dosulepina
* Hipersensibilidade à dosulepina


== Efeitos colaterais ==
== Efeitos colaterais ==
'''Efeitos adversos comuns:'''<ref name="TGA">{{Citar web|url=https://www.ebs.tga.gov.au/ebs/picmi/picmirepository.nsf/pdf?OpenAgent&id=CP-2010-PI-04551-3|titulo=Dothep Dothiepin hydrochloride|data=1 November 2013|acessodata=3 December 2013|website=TGA eBusiness Services|publicado=Alphapharm Pty Limited|formato=PDF}}</ref>{{div col|colwidth=18em}}
'''Efeitos adversos comuns:'''<ref name="TGA">{{Citar web|url=https://www.ebs.tga.gov.au/ebs/picmi/picmirepository.nsf/pdf?OpenAgent&id=CP-2010-PI-04551-3|titulo=Dothep Dothiepin hydrochloride|data=1 de novembro de 2013|acessodata=3 de dezembro de 2013|website=TGA eBusiness Services|publicado=Alphapharm Pty Limited|formato=PDF}}</ref>{{div col|colwidth=18em}}
* Sonolência
* Sonolência
* [[Sintomas extrapiramidais]]
* [[Sintomas extrapiramidais]]
* Tremor
* Tremor
*
* Desorientação
* Desorientação
* Tontura
* Tontura
* [[Parestesia]] s
* [[Parestesia]]
* Alterações nos padrões de [[Eletrocardiograma|ECG]]
* Alterações nos padrões de [[Eletrocardiograma|ECG]]
* [[Xerostomia|Boca seca]]
* [[Xerostomia|Boca seca]]
Linha 40: Linha 131:
* Constipação
* Constipação
* Visão embaçada
* Visão embaçada
{{div col end}}
{{div col end}}'''Efeitos adversos menos comuns:''' <ref name="TGA">{{Citar web|url=https://www.ebs.tga.gov.au/ebs/picmi/picmirepository.nsf/pdf?OpenAgent&id=CP-2010-PI-04551-3|titulo=Dothep Dothiepin hydrochloride|data=1 November 2013|acessodata=3 December 2013|website=TGA eBusiness Services|publicado=Alphapharm Pty Limited|formato=PDF}}</ref>{{div col|colwidth=22em}}

'''Efeitos adversos menos comuns:'''<ref name="TGA">{{Citar web|url=https://www.ebs.tga.gov.au/ebs/picmi/picmirepository.nsf/pdf?OpenAgent&id=CP-2010-PI-04551-3|titulo=Dothep Dothiepin hydrochloride|data=1 de novembro de 2013|acessodata=3 de dezembro de 2013|website=TGA eBusiness Services|publicado=Alphapharm Pty Limited|formato=PDF}}</ref>{{div col|colwidth=22em}}
* Distúrbios de concentração
* Distúrbios de concentração
* [[Delírio]]s
* [[Delírio]]s
Linha 68: Linha 161:
* [[Língua negra pilosa]]
* [[Língua negra pilosa]]
* Alterações no paladar
* Alterações no paladar
* Icterícia colestática
* Icterícia colestática
* Função hepática anormal
* Função hepática anormal
* [[Hepatite]] (inchaço do fígado)
* [[Hepatite]] (inchaço do fígado)
* Erupção cutânea
* Erupção cutânea
* Fotosensibilidade
* Fotossensibilidade
* Bolhas na pele
* Bolhas na pele
* Edema angioneurotico
* Edema angioneurotico
Linha 84: Linha 177:
* Aumento da pressão intraocular
* Aumento da pressão intraocular
* Mudanças nos níveis de açúcar no sangue
* Mudanças nos níveis de açúcar no sangue
* [[Trombocitopenia]] (um número anormalmente baixo de [[plaqueta]]s no sangue. Isso o torna mais suscetível a sangramentos)
{{div col end}}

* [[Trombocitopenia]] (um número anormalmente baixo de [[Plaqueta|plaquetas]] no sangue. Isso o torna mais suscetível a sangramentos)
* [[Eosinofilia]] (um número anormalmente alto de eosinófilos no sangue)
* [[Eosinofilia]] (um número anormalmente alto de eosinófilos no sangue)
* [[Agranulocitose]] (um número perigosamente baixo de glóbulos brancos no sangue, deixando um aberto a infecções potencialmente fatais)
* [[Agranulocitose]] (um número perigosamente baixo de glóbulos brancos no sangue, deixando um aberto a infecções potencialmente fatais)
* [[Galactorreia]] (lactação não associada à amamentação e lactação)
* [[Galactorreia]] (lactação não associada à amamentação e lactação)
{{div col end}}


== Intoxicação e overdose ==
== Intoxicação e overdose ==
{{Artigo principal|Intoxicação por antidepressivos tricíclicos}} 
{{Artigo principal|Intoxicação por antidepressivos tricíclicos}}
Os sintomas e tratamento da intoxicação por dosulepina são semelhantes aos de outros antidepressivos tricícliclos.<ref name="AMH">{{Citar livro|título=Australian Medicines Handbook|editora=The Australian Medicines Handbook Unit Trust|ano=2013|editor-sobrenome=Rossi, S|isbn=978-0-9805790-9-3|edition=2013}}</ref> No entanto, a dosulepina possui maior toxicidade em risco de overdose se comparada com outros ADTs . <ref name="AMH">{{Citar livro|título=Australian Medicines Handbook|editora=The Australian Medicines Handbook Unit Trust|ano=2013|editor-sobrenome=Rossi, S|isbn=978-0-9805790-9-3|edition=2013}}</ref> O início dos efeitos tóxicos ocorre em 4 a 6 horas após a ingestão da dosulepina. <ref name="TGA">{{Citar web|url=https://www.ebs.tga.gov.au/ebs/picmi/picmirepository.nsf/pdf?OpenAgent&id=CP-2010-PI-04551-3|titulo=Dothep Dothiepin hydrochloride|data=1 November 2013|acessodata=3 December 2013|website=TGA eBusiness Services|publicado=Alphapharm Pty Limited|formato=PDF}}</ref> A fim de minimizar o risco de intoxicação e overdose, é aconselhável um acompanhamento médico regular. <ref name="TGA">{{Citar web|url=https://www.ebs.tga.gov.au/ebs/picmi/picmirepository.nsf/pdf?OpenAgent&id=CP-2010-PI-04551-3|titulo=Dothep Dothiepin hydrochloride|data=1 November 2013|acessodata=3 December 2013|website=TGA eBusiness Services|publicado=Alphapharm Pty Limited|formato=PDF}}</ref>
Os sintomas e tratamento da intoxicação por dosulepina são semelhantes aos de outros antidepressivos tricíclicos.<ref name="AMH">{{Citar livro|título=Australian Medicines Handbook|editora=The Australian Medicines Handbook Unit Trust|ano=2013|editor-sobrenome=Rossi, S|isbn=978-0-9805790-9-3|edição=2013}}</ref> No entanto, a dosulepina possui maior toxicidade em risco de overdose se comparada com outros ADTs .<ref name="AMH">{{Citar livro|título=Australian Medicines Handbook|editora=The Australian Medicines Handbook Unit Trust|ano=2013|editor-sobrenome=Rossi, S|isbn=978-0-9805790-9-3|edição=2013}}</ref> O início dos efeitos tóxicos ocorre em 4 a 6 horas após a ingestão da dosulepina.<ref name="TGA">{{Citar web|url=https://www.ebs.tga.gov.au/ebs/picmi/picmirepository.nsf/pdf?OpenAgent&id=CP-2010-PI-04551-3|titulo=Dothep Dothiepin hydrochloride|data=1 de novembro de 2013|acessodata=3 de dezembro de 2013|website=TGA eBusiness Services|publicado=Alphapharm Pty Limited|formato=PDF}}</ref> A fim de minimizar o risco de intoxicação e overdose, é aconselhável um acompanhamento médico regular.<ref name="TGA">{{Citar web|url=https://www.ebs.tga.gov.au/ebs/picmi/picmirepository.nsf/pdf?OpenAgent&id=CP-2010-PI-04551-3|titulo=Dothep Dothiepin hydrochloride|data=1 de novembro de 2013|acessodata=3 de dezembro de 2013|website=TGA eBusiness Services|publicado=Alphapharm Pty Limited|formato=PDF}}</ref>


== Interações ==
== Interações medicamentosas ==
A dosulepina potencializa os efeitos do [[Bebida alcoólica|álcool]], e há registro de, pelo menos, uma morte ter sido provocada por essa essa combinação. <ref name="TGA">{{Citar web|url=https://www.ebs.tga.gov.au/ebs/picmi/picmirepository.nsf/pdf?OpenAgent&id=CP-2010-PI-04551-3|titulo=Dothep Dothiepin hydrochloride|data=1 November 2013|acessodata=3 December 2013|website=TGA eBusiness Services|publicado=Alphapharm Pty Limited|formato=PDF}}</ref> Ainda, os ADTs potencializam os efeitos sedativos dos barbitúricos, benzodiazepínicos e outros [[Depressor|depressores]] do sistema nervoso central (SNC).<ref name="TGA">{{Citar web|url=https://www.ebs.tga.gov.au/ebs/picmi/picmirepository.nsf/pdf?OpenAgent&id=CP-2010-PI-04551-3|titulo=Dothep Dothiepin hydrochloride|data=1 November 2013|acessodata=3 December 2013|website=TGA eBusiness Services|publicado=Alphapharm Pty Limited|formato=PDF}}</ref> A [[guanetidina]] e outros fármacos anti-hipertensivo, que inibem os receptores adrenérgicos, podem ter seus efeitosbloqueados pela ação da dosulepina. <ref name="TGA">{{Citar web|url=https://www.ebs.tga.gov.au/ebs/picmi/picmirepository.nsf/pdf?OpenAgent&id=CP-2010-PI-04551-3|titulo=Dothep Dothiepin hydrochloride|data=1 November 2013|acessodata=3 December 2013|website=TGA eBusiness Services|publicado=Alphapharm Pty Limited|formato=PDF}}</ref> Os [[simpaticomiméticos]] podem potencializar os efeitos simpatomiméticos da dosulepina. <ref name="TGA">{{Citar web|url=https://www.ebs.tga.gov.au/ebs/picmi/picmirepository.nsf/pdf?OpenAgent&id=CP-2010-PI-04551-3|titulo=Dothep Dothiepin hydrochloride|data=1 November 2013|acessodata=3 December 2013|website=TGA eBusiness Services|publicado=Alphapharm Pty Limited|formato=PDF}}</ref> Devido aos efeitos anticolinérgicos e anti-histamínicos da dosulepina, a combinação com outros medicamentos anticolinérgicos e anti-histamínicos pode potencializar os efeitos e, portanto, essas combinações devem ser evitadas. <ref name="TGA">{{Citar web|url=https://www.ebs.tga.gov.au/ebs/picmi/picmirepository.nsf/pdf?OpenAgent&id=CP-2010-PI-04551-3|titulo=Dothep Dothiepin hydrochloride|data=1 November 2013|acessodata=3 December 2013|website=TGA eBusiness Services|publicado=Alphapharm Pty Limited|formato=PDF}}</ref> Os efeitos hipotensores posturais da dosulepina podem ser potencializados quando usada em combinação com [[Diurético|diuréticos]] . <ref name="TGA">{{Citar web|url=https://www.ebs.tga.gov.au/ebs/picmi/picmirepository.nsf/pdf?OpenAgent&id=CP-2010-PI-04551-3|titulo=Dothep Dothiepin hydrochloride|data=1 November 2013|acessodata=3 December 2013|website=TGA eBusiness Services|publicado=Alphapharm Pty Limited|formato=PDF}}</ref> Os [[anticonvulsivantes]] também pode ter ação reduzida pela dosulepina, pois esta reduz o limiar convulsivo. <ref name="TGA">{{Citar web|url=https://www.ebs.tga.gov.au/ebs/picmi/picmirepository.nsf/pdf?OpenAgent&id=CP-2010-PI-04551-3|titulo=Dothep Dothiepin hydrochloride|data=1 November 2013|acessodata=3 December 2013|website=TGA eBusiness Services|publicado=Alphapharm Pty Limited|formato=PDF}}</ref>
A dosulepina potencializa os efeitos do [[Bebida alcoólica|álcool]], e há registro de, pelo menos, uma morte ter sido provocada por essa essa combinação.<ref name="TGA">{{Citar web|url=https://www.ebs.tga.gov.au/ebs/picmi/picmirepository.nsf/pdf?OpenAgent&id=CP-2010-PI-04551-3|titulo=Dothep Dothiepin hydrochloride|data=1 de novembro de 2013|acessodata=3 de dezembro de 2013|website=TGA eBusiness Services|publicado=Alphapharm Pty Limited|formato=PDF}}</ref> Ainda, os ADTs potencializam os efeitos sedativos dos barbitúricos, benzodiazepínicos e outros [[depressor]]es do sistema nervoso central (SNC).<ref name="TGA">{{Citar web|url=https://www.ebs.tga.gov.au/ebs/picmi/picmirepository.nsf/pdf?OpenAgent&id=CP-2010-PI-04551-3|titulo=Dothep Dothiepin hydrochloride|data=1 de novembro de 2013|acessodata=3 de dezembro de 2013|website=TGA eBusiness Services|publicado=Alphapharm Pty Limited|formato=PDF}}</ref> A [[guanetidina]] e outros fármacos anti-hipertensivo, que inibem os receptores adrenérgicos, podem ter seus efeitos bloqueados pela ação da dosulepina.<ref name="TGA">{{Citar web|url=https://www.ebs.tga.gov.au/ebs/picmi/picmirepository.nsf/pdf?OpenAgent&id=CP-2010-PI-04551-3|titulo=Dothep Dothiepin hydrochloride|data=1 de novembro de 2013|acessodata=3 de dezembro de 2013|website=TGA eBusiness Services|publicado=Alphapharm Pty Limited|formato=PDF}}</ref> Os [[simpaticomiméticos]] podem potencializar os efeitos simpatomiméticos da dosulepina.<ref name="TGA">{{Citar web|url=https://www.ebs.tga.gov.au/ebs/picmi/picmirepository.nsf/pdf?OpenAgent&id=CP-2010-PI-04551-3|titulo=Dothep Dothiepin hydrochloride|data=1 de novembro de 2013|acessodata=3 de dezembro de 2013|website=TGA eBusiness Services|publicado=Alphapharm Pty Limited|formato=PDF}}</ref> Devido aos efeitos anticolinérgicos e anti-histamínicos da dosulepina, a combinação com outros medicamentos anticolinérgicos e anti-histamínicos pode potencializar os efeitos e, portanto, essas combinações devem ser evitadas.<ref name="TGA">{{Citar web|url=https://www.ebs.tga.gov.au/ebs/picmi/picmirepository.nsf/pdf?OpenAgent&id=CP-2010-PI-04551-3|titulo=Dothep Dothiepin hydrochloride|data=1 de novembro de 2013|acessodata=3 de dezembro de 2013|website=TGA eBusiness Services|publicado=Alphapharm Pty Limited|formato=PDF}}</ref> Os efeitos hipotensores posturais da dosulepina podem ser potencializados quando usada em combinação com [[diurético]]s .<ref name="TGA">{{Citar web|url=https://www.ebs.tga.gov.au/ebs/picmi/picmirepository.nsf/pdf?OpenAgent&id=CP-2010-PI-04551-3|titulo=Dothep Dothiepin hydrochloride|data=1 de novembro de 2013|acessodata=3 de dezembro de 2013|website=TGA eBusiness Services|publicado=Alphapharm Pty Limited|formato=PDF}}</ref> Os [[anticonvulsivantes]] também pode ter ação reduzida pela dosulepina, pois esta reduz o limiar convulsivo


== Farmacologia ==
== Farmacologia ==

=== Farmacodinâmica ===
=== Farmacodinâmica ===
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|+Dosulepina (e metabólito) <ref name="PDSP">{{Citar web|ultimo=Roth, BL|ultimo2=Driscol, J|url=https://kidbdev.med.unc.edu/databases/pdsp.php?knowID=0&kiKey=&receptorDD=&receptor=&speciesDD=&species=&sourcesDD=&source=&hotLigandDD=&hotLigand=&testLigandDD=&testFreeRadio=testFreeRadio&testLigand=dothiepin&referenceDD=&reference=&KiGreater=&KiLess=&kiAllRadio=all&doQuery=Submit+Query|titulo=PDSP K<sub>i</sub> Database|acessodata=14 August 2017|website=Psychoactive Drug Screening Program (PDSP)|publicado=University of North Carolina at Chapel Hill and the United States National Institute of Mental Health}}</ref>
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| Humano
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| '''Humano/rato'''
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| colspan="5" style="width: 1px;" | Os valores são K<sub>i</sub> (nM). Quanto menor o valor, mais fortemente a droga se liga ao sítio receptor.
| colspan="5" style="width: 1px;" | Os valores são K<sub>i</sub> (nM). Quanto menor o valor, mais fortemente a droga se liga ao sítio receptor.
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A dosulepina é um antagonista do receptor de serotoina (SERT) e do transportador da noradrenalina (NET), agindo portanto como um [[Inibidor de recaptação de serotonina e noradrenalina|ISRSN]]. <ref name="HealCheetham1992">{{Citar periódico |titulo=Comparative pharmacology of dothiepin, its metabolites, and other antidepressant drugs |ultimo=Heal |primeiro=David |ultimo2=Cheetham |primeiro2=Sharon |ano=1992 |paginas=121–135 |doi=10.1002/ddr.430270205 |issn=0272-4391 |ultimo3=Martin |primeiro3=Keith |ultimo4=Browning |primeiro4=John |ultimo5=Luscombe |primeiro5=Graham |ultimo6=Buckett |primeiro6=Roger |volume=27 |journal=Drug Development Research}}</ref> <ref name="LemkeWilliams2012">{{Citar livro|url=https://books.google.com/books?id=Sd6ot9ul-bUC&pg=PA607|título=Foye's Principles of Medicinal Chemistry|ultimo=Thomas L. Lemke|ultimo2=David A. Williams|data=24 January 2012|editora=Lippincott Williams & Wilkins|páginas=607–|isbn=978-1-60913-345-0}}</ref>Também atua como [[Antagonista (farmacologia)|antagonista]] do [[Histamina|receptor]][[Receptor de histamina H1|receptor de histamina H<sub>1</sub>]] da histamina, [[Receptor de histamina H1|receptor]] [[Receptor adrenérgico alfa 1|adrenérgico alfa 1]], receptores 5-HT<sub>2,</sub> [[Recetor muscarínico|receptores muscarínicos]] (mACh), bem como também age como [[Bloqueador dos canais de sódio|bloqueador]] dos canais de sódio dependentes de voltagem (VGSCs). <ref name="HealCheetham1992">{{Citar periódico |titulo=Comparative pharmacology of dothiepin, its metabolites, and other antidepressant drugs |ultimo=Heal |primeiro=David |ultimo2=Cheetham |primeiro2=Sharon |ano=1992 |paginas=121–135 |doi=10.1002/ddr.430270205 |issn=0272-4391 |ultimo3=Martin |primeiro3=Keith |ultimo4=Browning |primeiro4=John |ultimo5=Luscombe |primeiro5=Graham |ultimo6=Buckett |primeiro6=Roger |volume=27 |journal=Drug Development Research}}</ref> <ref name="pmid2670509">{{Citar periódico |titulo=Dothiepin. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy in depressive illness |ano=1989 |paginas=123–47 |doi=10.2165/00003495-198938010-00005 |pmid=2670509 |vauthors=Lancaster SG, Gonzalez JP |volume=38 |journal=Drugs}}</ref> Pensa-se que os efeitos antidepressivos da dosulepina se devem à inibição da [[Recaptação neuronal|recaptação]] da [[noradrenalina]] e, possivelmente, também da serotonina. <ref name="pmid2670509">{{Citar periódico |titulo=Dothiepin. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy in depressive illness |ano=1989 |paginas=123–47 |doi=10.2165/00003495-198938010-00005 |pmid=2670509 |vauthors=Lancaster SG, Gonzalez JP |volume=38 |journal=Drugs}}</ref>
A dosulepina é um antagonista do receptor de serotonina (SERT) e do transportador da noradrenalina (NET), agindo, portanto, como um [[Inibidor de recaptação de serotonina e noradrenalina|ISRSN]].<ref name="HealCheetham1992">{{Citar periódico |titulo=Comparative pharmacology of dothiepin, its metabolites, and other antidepressant drugs |ultimo=Heal |primeiro=David |ultimo2=Cheetham |primeiro2=Sharon |ano=1992 |paginas=121–135 |doi=10.1002/ddr.430270205 |issn=0272-4391 |ultimo3=Martin |primeiro3=Keith |ultimo4=Browning |primeiro4=John |ultimo5=Luscombe |primeiro5=Graham |ultimo6=Buckett |primeiro6=Roger |volume=27 |periódico=Drug Development Research}}</ref><ref name="LemkeWilliams2012">{{Citar livro|url=https://books.google.com/books?id=Sd6ot9ul-bUC&pg=PA607|título=Foye's Principles of Medicinal Chemistry|ultimo=Thomas L. Lemke|ultimo2=David A. Williams|data=24 de janeiro de 2012|editora=Lippincott Williams & Wilkins|páginas=607–|isbn=978-1-60913-345-0}}</ref> Também atua como [[Antagonista (farmacologia)|antagonista]] do [[Histamina|receptor]][[Receptor de histamina H1|receptor de histamina H<sub>1</sub>]] da histamina, [[Receptor de histamina H1|receptor]] [[Receptor adrenérgico alfa 1|adrenérgico alfa 1]], receptores 5-HT<sub>2,</sub> [[Recetor muscarínico|receptores muscarínicos]] (mACh), bem como também age como [[Bloqueador dos canais de sódio|bloqueador]] dos canais de sódio dependentes de voltagem (VGSCs).<ref name="HealCheetham1992">{{Citar periódico |titulo=Comparative pharmacology of dothiepin, its metabolites, and other antidepressant drugs |ultimo=Heal |primeiro=David |ultimo2=Cheetham |primeiro2=Sharon |ano=1992 |paginas=121–135 |doi=10.1002/ddr.430270205 |issn=0272-4391 |ultimo3=Martin |primeiro3=Keith |ultimo4=Browning |primeiro4=John |ultimo5=Luscombe |primeiro5=Graham |ultimo6=Buckett |primeiro6=Roger |volume=27 |periódico=Drug Development Research}}</ref><ref name="pmid2670509">{{Citar periódico |titulo=Dothiepin. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy in depressive illness |ano=1989 |paginas=123–47 |doi=10.2165/00003495-198938010-00005 |pmid=2670509 |vauthors=Lancaster SG, Gonzalez JP |volume=38 |periódico=Drugs}}</ref> Pensa-se que os efeitos antidepressivos da dosulepina se devem à inibição da [[Recaptação neuronal|recaptação]] da [[noradrenalina]] e, possivelmente, também da serotonina.<ref name="pmid2670509">{{Citar periódico |titulo=Dothiepin. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy in depressive illness |ano=1989 |paginas=123–47 |doi=10.2165/00003495-198938010-00005 |pmid=2670509 |vauthors=Lancaster SG, Gonzalez JP |volume=38 |periódico=Drugs}}</ref>


A dosulepina tem três [[Metabólito|metabólitos]], nordiaden (desmetildosulepina), sulfóxido de dosulepina e sulfóxido de nordiaden, que têm [[meia-vida biológica]] mais longa do que a própria dosulepina. <ref name="HealCheetham1992">{{Citar periódico |titulo=Comparative pharmacology of dothiepin, its metabolites, and other antidepressant drugs |ultimo=Heal |primeiro=David |ultimo2=Cheetham |primeiro2=Sharon |ano=1992 |paginas=121–135 |doi=10.1002/ddr.430270205 |issn=0272-4391 |ultimo3=Martin |primeiro3=Keith |ultimo4=Browning |primeiro4=John |ultimo5=Luscombe |primeiro5=Graham |ultimo6=Buckett |primeiro6=Roger |volume=27 |journal=Drug Development Research}}</ref> No entanto, enquanto o northiaden tem uma atividade semelhante à dosulepina, com potência similitar, mas os dois metabólitos sulfóxidos têm atividade muito reduzida. <ref name="HealCheetham1992">{{Citar periódico |titulo=Comparative pharmacology of dothiepin, its metabolites, and other antidepressant drugs |ultimo=Heal |primeiro=David |ultimo2=Cheetham |primeiro2=Sharon |ano=1992 |paginas=121–135 |doi=10.1002/ddr.430270205 |issn=0272-4391 |ultimo3=Martin |primeiro3=Keith |ultimo4=Browning |primeiro4=John |ultimo5=Luscombe |primeiro5=Graham |ultimo6=Buckett |primeiro6=Roger |volume=27 |journal=Drug Development Research}}</ref> Os metabólitos sulfóxicos foram descritos como praticamente inativos e é improvável que possuam ação relevante nos efeitos terapêuticos ou efeitos colaterais da dosulepina. <ref name="HealCheetham1992">{{Citar periódico |titulo=Comparative pharmacology of dothiepin, its metabolites, and other antidepressant drugs |ultimo=Heal |primeiro=David |ultimo2=Cheetham |primeiro2=Sharon |ano=1992 |paginas=121–135 |doi=10.1002/ddr.430270205 |issn=0272-4391 |ultimo3=Martin |primeiro3=Keith |ultimo4=Browning |primeiro4=John |ultimo5=Luscombe |primeiro5=Graham |ultimo6=Buckett |primeiro6=Roger |volume=27 |journal=Drug Development Research}}</ref> Em comarapação à dosulepina, o northiaden tem atividade reduzida como inibidor da recaptação da serotonina, [[anti-histamínico]] e [[anticolinérgico]] e maior potência como [[Inibidor de recaptação de noradrenalina|inibidor da recaptação da norepinefrina]], <ref name="HealCheetham1992">{{Citar periódico |titulo=Comparative pharmacology of dothiepin, its metabolites, and other antidepressant drugs |ultimo=Heal |primeiro=David |ultimo2=Cheetham |primeiro2=Sharon |ano=1992 |paginas=121–135 |doi=10.1002/ddr.430270205 |issn=0272-4391 |ultimo3=Martin |primeiro3=Keith |ultimo4=Browning |primeiro4=John |ultimo5=Luscombe |primeiro5=Graham |ultimo6=Buckett |primeiro6=Roger |volume=27 |journal=Drug Development Research}}</ref> de forma semelhante a outros ADTs de [[Amina|amina secundária.]] <ref name="HalesYudofsky2011">{{Citar livro|url=https://books.google.com/books?id=Hf50vMMMv_wC&pg=PA468|título=Essentials of Psychiatry|ultimo=Robert E. Hales|ultimo2=Stuart C. Yudofsky|ultimo3=Glen O. Gabbard|editora=American Psychiatric Pub|ano=2011|páginas=468–|isbn=978-1-58562-933-6}}</ref> <ref name="BurtisAshwood2012">{{Citar livro|url=https://books.google.com/books?id=BBLRUI4aHhkC&pg=PA1129|título=Tietz Textbook of Clinical Chemistry and Molecular Diagnostics - E-Book|ultimo=Carl A. Burtis|ultimo2=Edward R. Ashwood|ultimo3=David E. Bruns|data=14 October 2012|editora=Elsevier Health Sciences|páginas=1129–|isbn=978-1-4557-5942-2}}</ref> Ao contrário dos metabólitos sulfóxidos, acredita-se que o nordiaden desempenhe um papel importante nos efeitos da dosulepina. <ref name="HealCheetham1992">{{Citar periódico |titulo=Comparative pharmacology of dothiepin, its metabolites, and other antidepressant drugs |ultimo=Heal |primeiro=David |ultimo2=Cheetham |primeiro2=Sharon |ano=1992 |paginas=121–135 |doi=10.1002/ddr.430270205 |issn=0272-4391 |ultimo3=Martin |primeiro3=Keith |ultimo4=Browning |primeiro4=John |ultimo5=Luscombe |primeiro5=Graham |ultimo6=Buckett |primeiro6=Roger |volume=27 |journal=Drug Development Research}}</ref>
A dosulepina tem três [[metabólito]]s, nordiaden (desmetildosulepina), sulfóxido de dosulepina e sulfóxido de nordiaden, que têm [[meia-vida biológica]] mais longa do que a própria dosulepina.<ref name="HealCheetham1992">{{Citar periódico |titulo=Comparative pharmacology of dothiepin, its metabolites, and other antidepressant drugs |ultimo=Heal |primeiro=David |ultimo2=Cheetham |primeiro2=Sharon |ano=1992 |paginas=121–135 |doi=10.1002/ddr.430270205 |issn=0272-4391 |ultimo3=Martin |primeiro3=Keith |ultimo4=Browning |primeiro4=John |ultimo5=Luscombe |primeiro5=Graham |ultimo6=Buckett |primeiro6=Roger |volume=27 |periódico=Drug Development Research}}</ref> No entanto, enquanto o nordiaden tem uma atividade semelhante à dosulepina, com potência similitar, mas os dois metabólitos sulfóxidos têm atividade muito reduzida.<ref name="HealCheetham1992">{{Citar periódico |titulo=Comparative pharmacology of dothiepin, its metabolites, and other antidepressant drugs |ultimo=Heal |primeiro=David |ultimo2=Cheetham |primeiro2=Sharon |ano=1992 |paginas=121–135 |doi=10.1002/ddr.430270205 |issn=0272-4391 |ultimo3=Martin |primeiro3=Keith |ultimo4=Browning |primeiro4=John |ultimo5=Luscombe |primeiro5=Graham |ultimo6=Buckett |primeiro6=Roger |volume=27 |periódico=Drug Development Research}}</ref> Os metabólitos sulfóxicos foram descritos como praticamente inativos e é improvável que possuam ação relevante nos efeitos terapêuticos ou efeitos colaterais da dosulepina.<ref name="HealCheetham1992">{{Citar periódico |titulo=Comparative pharmacology of dothiepin, its metabolites, and other antidepressant drugs |ultimo=Heal |primeiro=David |ultimo2=Cheetham |primeiro2=Sharon |ano=1992 |paginas=121–135 |doi=10.1002/ddr.430270205 |issn=0272-4391 |ultimo3=Martin |primeiro3=Keith |ultimo4=Browning |primeiro4=John |ultimo5=Luscombe |primeiro5=Graham |ultimo6=Buckett |primeiro6=Roger |volume=27 |periódico=Drug Development Research}}</ref> Em comarapação à dosulepina, o nordiaden tem atividade reduzida como inibidor da recaptação da serotonina, [[anti-histamínico]] e [[anticolinérgico]] e maior potência como [[Inibidor de recaptação de noradrenalina|inibidor da recaptação da norepinefrina]],<ref name="HealCheetham1992">{{Citar periódico |titulo=Comparative pharmacology of dothiepin, its metabolites, and other antidepressant drugs |ultimo=Heal |primeiro=David |ultimo2=Cheetham |primeiro2=Sharon |ano=1992 |paginas=121–135 |doi=10.1002/ddr.430270205 |issn=0272-4391 |ultimo3=Martin |primeiro3=Keith |ultimo4=Browning |primeiro4=John |ultimo5=Luscombe |primeiro5=Graham |ultimo6=Buckett |primeiro6=Roger |volume=27 |periódico=Drug Development Research}}</ref> de forma semelhante a outros ADTs de [[Amina|amina secundária.]]<ref name="HalesYudofsky2011">{{Citar livro|url=https://books.google.com/books?id=Hf50vMMMv_wC&pg=PA468|título=Essentials of Psychiatry|ultimo=Robert E. Hales|ultimo2=Stuart C. Yudofsky|ultimo3=Glen O. Gabbard|editora=American Psychiatric Pub|ano=2011|páginas=468–|isbn=978-1-58562-933-6}}</ref><ref name="BurtisAshwood2012">{{Citar livro|url=https://books.google.com/books?id=BBLRUI4aHhkC&pg=PA1129|título=Tietz Textbook of Clinical Chemistry and Molecular Diagnostics - E-Book|ultimo=Carl A. Burtis|ultimo2=Edward R. Ashwood|ultimo3=David E. Bruns|data=14 de outubro de 2012|editora=Elsevier Health Sciences|páginas=1129–|isbn=978-1-4557-5942-2}}</ref> Ao contrário dos metabólitos sulfóxidos, acredita-se que o nordiaden desempenhe um papel importante nos efeitos da dosulepina.<ref name="HealCheetham1992">{{Citar periódico |titulo=Comparative pharmacology of dothiepin, its metabolites, and other antidepressant drugs |ultimo=Heal |primeiro=David |ultimo2=Cheetham |primeiro2=Sharon |ano=1992 |paginas=121–135 |doi=10.1002/ddr.430270205 |issn=0272-4391 |ultimo3=Martin |primeiro3=Keith |ultimo4=Browning |primeiro4=John |ultimo5=Luscombe |primeiro5=Graham |ultimo6=Buckett |primeiro6=Roger |volume=27 |periódico=Drug Development Research}}</ref>


=== Farmacocinética ===
=== Farmacocinética ===
A dosulepina é absorvida rapidamente no intestino delgado e metabolizada extensivamente na primeira passagem pelo fígado, transformando-se em seu principal metabólito ativo, o nordiaden. <ref name="TGA">{{Citar web|url=https://www.ebs.tga.gov.au/ebs/picmi/picmirepository.nsf/pdf?OpenAgent&id=CP-2010-PI-04551-3|titulo=Dothep Dothiepin hydrochloride|data=1 November 2013|acessodata=3 December 2013|website=TGA eBusiness Services|publicado=Alphapharm Pty Limited|formato=PDF}}</ref> Concentrações plasmáticas máximas entre 30,4 e 279&nbsp;ng / mL (103-944&nbsp;nmol / L) são atingidas em 2–3 horas após a administração oral. <ref name="TGA">{{Citar web|url=https://www.ebs.tga.gov.au/ebs/picmi/picmirepository.nsf/pdf?OpenAgent&id=CP-2010-PI-04551-3|titulo=Dothep Dothiepin hydrochloride|data=1 November 2013|acessodata=3 December 2013|website=TGA eBusiness Services|publicado=Alphapharm Pty Limited|formato=PDF}}</ref> É encontrado no leite materno, atravessa a placenta e [[Barreira hematoencefálica|a barreira hematoencefálica]] . <ref name="TGA">{{Citar web|url=https://www.ebs.tga.gov.au/ebs/picmi/picmirepository.nsf/pdf?OpenAgent&id=CP-2010-PI-04551-3|titulo=Dothep Dothiepin hydrochloride|data=1 November 2013|acessodata=3 December 2013|website=TGA eBusiness Services|publicado=Alphapharm Pty Limited|formato=PDF}}</ref> Possui alta ligação às proteínas plasmáticas (84%) e [[meia-vida biológica]] de aproximadamente 51 horas. <ref name="TGA">{{Citar web|url=https://www.ebs.tga.gov.au/ebs/picmi/picmirepository.nsf/pdf?OpenAgent&id=CP-2010-PI-04551-3|titulo=Dothep Dothiepin hydrochloride|data=1 November 2013|acessodata=3 December 2013|website=TGA eBusiness Services|publicado=Alphapharm Pty Limited|formato=PDF}}</ref>
A dosulepina é absorvida rapidamente no intestino delgado e metabolizada extensivamente na primeira passagem pelo fígado, transformando-se em seu principal metabólito ativo, o nordiaden.<ref name="TGA">{{Citar web|url=https://www.ebs.tga.gov.au/ebs/picmi/picmirepository.nsf/pdf?OpenAgent&id=CP-2010-PI-04551-3|titulo=Dothep Dothiepin hydrochloride|data=1 de novembro de 2013|acessodata=3 de dezembro de 2013|website=TGA eBusiness Services|publicado=Alphapharm Pty Limited|formato=PDF}}</ref> Concentrações plasmáticas máximas entre 30,4 e 279&nbsp;ng / mL (103-944&nbsp;nmol / L) são atingidas em 2–3 horas após a administração oral.<ref name="TGA">{{Citar web|url=https://www.ebs.tga.gov.au/ebs/picmi/picmirepository.nsf/pdf?OpenAgent&id=CP-2010-PI-04551-3|titulo=Dothep Dothiepin hydrochloride|data=1 de novembro de 2013|acessodata=3 de dezembro de 2013|website=TGA eBusiness Services|publicado=Alphapharm Pty Limited|formato=PDF}}</ref> É encontrado no leite materno, atravessa a placenta e [[Barreira hematoencefálica|a barreira hematoencefálica]] .<ref name="TGA">{{Citar web|url=https://www.ebs.tga.gov.au/ebs/picmi/picmirepository.nsf/pdf?OpenAgent&id=CP-2010-PI-04551-3|titulo=Dothep Dothiepin hydrochloride|data=1 de novembro de 2013|acessodata=3 de dezembro de 2013|website=TGA eBusiness Services|publicado=Alphapharm Pty Limited|formato=PDF}}</ref> Possui alta ligação às proteínas plasmáticas (84%) e [[meia-vida biológica]] de aproximadamente 51 horas.<ref name="TGA">{{Citar web|url=https://www.ebs.tga.gov.au/ebs/picmi/picmirepository.nsf/pdf?OpenAgent&id=CP-2010-PI-04551-3|titulo=Dothep Dothiepin hydrochloride|data=1 de novembro de 2013|acessodata=3 de dezembro de 2013|website=TGA eBusiness Services|publicado=Alphapharm Pty Limited|formato=PDF}}</ref>

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== Química ==
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Dosulepin is a tricyclic compound, specifically a dibenzothiepine, and possesses three rings fused together with a side chain attached in its chemical structure.<ref name="Aronson2009">{{cite book|url=https://books.google.com/books?id=AmYFTSO8jCkC&pg=PA7|title=Meyler's Side Effects of Psychiatric Drugs|author=J. K. Aronson|publisher=Elsevier|isbn=978-0-444-53266-4|year=2009|pages=7–}}</ref> It is the only TCA with a dibenzothiepine ring system to have been marketed.<ref name="Aronson2009">{{cite book|url=https://books.google.com/books?id=AmYFTSO8jCkC&pg=PA7|title=Meyler's Side Effects of Psychiatric Drugs|author=J. K. Aronson|publisher=Elsevier|isbn=978-0-444-53266-4|year=2009|pages=7–}}</ref><ref name="Ritsner2013">{{cite book|url=https://books.google.com/books?id=jy-LMZU7338C&pg=PA270|title=Polypharmacy in Psychiatry Practice, Volume I: Multiple Medication Use Strategies|author=Michael S Ritsner|date=15 February 2013|publisher=Springer Science & Business Media|isbn=978-94-007-5805-6|pages=270–271}}</ref> The drug is a tertiary amine TCA, with its side chain-demethylated metabolite northiaden (desmethyldosulepin) being a secondary amine.<ref name="CutlerSramek1994">{{cite book|url=https://books.google.com/books?id=ncRXa8Dq88QC&pg=PA160|title=Pharmacodynamics and Drug Development: Perspectives in Clinical Pharmacology|author1=Neal R. Cutler|author2=John J. Sramek|author3=Prem K. Narang|date=20 September 1994|publisher=John Wiley & Sons|isbn=978-0-471-95052-3|pages=160–}}</ref><ref name="AnzenbacherZanger2012">{{cite book|url=https://books.google.com/books?id=f-XHh17NfwgC&pg=PA302|title=Metabolism of Drugs and Other Xenobiotics|author1=Pavel Anzenbacher|author2=Ulrich M. Zanger|date=23 February 2012|publisher=John Wiley & Sons|isbn=978-3-527-64632-6|pages=302–}}</ref> Other tertiary amine TCAs include amitriptyline, imipramine, clomipramine, doxepin, and trimipramine.<ref name="Anthony2002">{{cite book|url=https://books.google.com/books?id=_QQsj3PAUrEC&pg=PA39|title=Pharmacology Secrets|author=Patricia K. Anthony|publisher=Elsevier Health Sciences|isbn=1-56053-470-2|year=2002|pages=39–}}</ref><ref name="CowenHarrison2012">{{cite book|url=https://books.google.com/books?id=Y1DtSGq-LnoC&pg=PA532|title=Shorter Oxford Textbook of Psychiatry|author1=Philip Cowen|author2=Paul Harrison|author3=Tom Burns|date=9 August 2012|publisher=OUP Oxford|isbn=978-0-19-162675-3|pages=532–}}</ref> Dosulepin exhibits (''E'') and (''Z'') stereoisomerism like doxepin but in contrast the pure ''E'' or ''trans'' isomer is used medicinally.<ref name="Elks20142">{{cite book|url=https://books.google.com/books?id=0vXTBwAAQBAJ&pg=PA468|title=The Dictionary of Drugs: Chemical Data: Chemical Data, Structures and Bibliographies|author=J. Elks|date=14 November 2014|publisher=Springer|isbn=978-1-4757-2085-3|pages=468–}}</ref><ref name="LemkeWilliams20122">{{cite book|url=https://books.google.com/books?id=Sd6ot9ul-bUC&pg=PA607|title=Foye's Principles of Medicinal Chemistry|author1=Thomas L. Lemke|author2=David A. Williams|date=24 January 2012|publisher=Lippincott Williams & Wilkins|isbn=978-1-60913-345-0|pages=607–}}</ref><ref name="Springer2012">{{cite book|url=https://books.google.com/books?id=oK7tCAAAQBAJ&pg=PA354|title=Psychotropic Agents: Part I: Antipsychotics and Antidepressants|date=6 December 2012|publisher=Springer Science & Business Media|isbn=978-3-642-67538-6|pages=354–}}</ref> The drug is used commercially as the hydrochloride salt; the free base is not used.


== História ==


[[Categoria:Antidepressivos tricíclicos]]
[[Categoria:Antidepressivos tricíclicos]]

Revisão das 00h59min de 19 de novembro de 2021

Dosulepina
Alerta sobre risco à saúde
Nome IUPAC (3E)-3-(6H-benzo[c][1]benzothiepin-11-ylidene)-N,N-dimethylpropan-1-amine
Outros nomes Dotiepina, IZ-914, KS-1596[1][2][3]
Identificadores
Número CAS 113-53-1
PubChem 5284550
KEGG D07872
ChEBI 36803
Código ATC N06AA16
SMILES
InChI
1S/C19H21NS/c1-20(2)13-7-11-17-16-9-4-3-8-15(16)14-21-19-12-6-5-10-18(17)19/h3-6,8-12H,7,13-14H2,1-2H3/b17-11+
Propriedades
Fórmula química C19H21NS
Massa molar 295.44 g mol-1
Farmacologia
Biodisponibilidade 30%[5]
Via(s) de administração Oral
Metabolismo Hepático (N-desmetilação, oxidation, glucuronidation)[4]
Meia-vida biológica Dotiepina: 14.4–23.9 horas[5]
Sulfóxido de dotiepina: 22.7–25.5 hourshoras[5]
Nordiaden: 34.7–45.7 hourshoras[5]
Sulfóxido de nordiaden: 24.2–33.5 horas[5]
Ligação plasmática 84%[4]
Excreção Urina: 56%[5]
Fezes: 15%[5]
Riscos na gravidez
e lactação 		?(AU)
Compostos relacionados
Compostos relacionados Northiaden, dothiepin sulfoxide, northiaden sulfoxide, glucuronide conjugates[5]
Página de dados suplementares
Estrutura e propriedades n, εr, etc.
Dados termodinâmicos Phase behaviour
Solid, liquid, gas
Dados espectrais UV, IV, RMN, EM
Exceto onde denotado, os dados referem-se a
materiais sob condições normais de temperatura e pressão
Referências e avisos gerais sobre esta caixa.
Alerta sobre risco à saúde.

Dosulepina, também conhecida como dotiepina, é um antidepressivo tricíclico (TCA) utilizado no tratamento da depressão.[5][6][7] A dosulepina já foi o antidepressivo mais prescrito no Reino Unido, mas não é mais usado amplamente devido à sua toxicidade relativamente alta em termos de risco de overdose sem vantagens terapêuticas relevantes quando comparada a outros antidepressivos tricíclicos.[6][8][9] Ela atua como um inibidor de recaptação de serotonina e noradrenalina (SNRI) e, além disso, interage com outros neurotransmissores, produzindo efeitos anti-histamínicos, antiadrenérgicos, antisserotonérgicos, anticolinérgicos e também atuando como bloqueador os canais de sódio .[5][10][11]

Usos médicos

A dosulepina é usada no tratamento do transtorno depressivo maior.[5][4][12][13] Há evidências da eficácia da dosulepina no tratamento de dor psicogênica facial, embora o tratamento possa se estender por até um ano.[14]

Contraindicações

As contraindicações incluem:[15]

Efeitos colaterais

Efeitos adversos comuns:[4]

Efeitos adversos menos comuns:[4]

  • Distúrbios de concentração
  • Delírios
  • Alucinações
  • Ansiedade
  • Fadiga
  • Dores de cabeça
  • Inquietação
  • Excitação
  • Insônia
  • Hipomania
  • Pesadelos
  • Neuropatia periférica
  • Ataxia
  • Íleo paralítico
  • Hipertensão
  • Bloqueio cardíaco
  • Infarto do miocárdio
  • Ginecomastia (inchaço do tecido mamário em homens)
  • Edema testicular
  • Impotência
  • Aflição epigástrica
  • Cólicas abdominais
  • Inchaços de parótida
  • Diarreia
  • Estomatite (inchaço da boca)
  • Língua negra pilosa
  • Alterações no paladar
  • Icterícia colestática
  • Função hepática anormal
  • Hepatite (inchaço do fígado)
  • Erupção cutânea
  • Fotosensibilidade
  • Bolhas na pele
  • Edema angioneurotico
  • Perda de peso
  • Frequência urinária
  • Midríase
  • Ganho de peso
  • Hiponatremia (baixo teor de sódio no sangue)
  • Distúrbios do movimento
  • Dispepsia (indigestão)
  • Aumento da pressão intraocular
  • Mudanças nos níveis de açúcar no sangue
  • Trombocitopenia (um número anormalmente baixo de plaquetas no sangue. Isso o torna mais suscetível a sangramentos)
  • Eosinofilia (um número anormalmente alto de eosinófilos no sangue)
  • Agranulocitose (um número perigosamente baixo de glóbulos brancos no sangue, deixando um aberto a infecções potencialmente fatais)
  • Galactorreia (lactação não associada à amamentação e lactação)

Intoxicação e overdose

Ver artigo principal: Intoxicação por antidepressivos tricíclicos

Os sintomas e tratamento da intoxicação por dosulepina são semelhantes aos de outros antidepressivos tricíclicos.[12] No entanto, a dosulepina possui maior toxicidade em risco de overdose se comparada com outros ADTs .[12] O início dos efeitos tóxicos ocorre em 4 a 6 horas após a ingestão da dosulepina.[4] A fim de minimizar o risco de intoxicação e overdose, é aconselhável um acompanhamento médico regular.[4]

Interações medicamentosas

A dosulepina potencializa os efeitos do álcool, e há registro de, pelo menos, uma morte ter sido provocada por essa essa combinação.[4] Ainda, os ADTs potencializam os efeitos sedativos dos barbitúricos, benzodiazepínicos e outros depressores do sistema nervoso central (SNC).[4] A guanetidina e outros fármacos anti-hipertensivo, que inibem os receptores adrenérgicos, podem ter seus efeitos bloqueados pela ação da dosulepina.[4] Os simpaticomiméticos podem potencializar os efeitos simpatomiméticos da dosulepina.[4] Devido aos efeitos anticolinérgicos e anti-histamínicos da dosulepina, a combinação com outros medicamentos anticolinérgicos e anti-histamínicos pode potencializar os efeitos e, portanto, essas combinações devem ser evitadas.[4] Os efeitos hipotensores posturais da dosulepina podem ser potencializados quando usada em combinação com diuréticos .[4] Os anticonvulsivantes também pode ter ação reduzida pela dosulepina, pois esta reduz o limiar convulsivo

Farmacologia

Farmacodinâmica

Dosulepina (e metabólito) [16]
Sítio de ligação DSP NTD Espécies Ref
SERT 8,6-78 192 Humano/rato [17][11]
NET 46-70 25 Humano/rato [17][11]
DAT 5,310 2,539 Humano/rato [17][11]
5-HT1A 4.004 2.623 Rato [18]
5-HT2A 152 141 Rato [11]
α1 419 950 Rato [11]
α2 2.400 ND Humano [19]
H1 3,6–4 25 Humano/rato [11][19]
mACh 25-26 110 Humano/rato [11][20]
M1 18 SD Humano [21]
H2 109 SD Humano [21]
M3 38 ND Humano [21]
M4 61 ND Humano [21]
M 5 92 SD Humano [21]
Os valores são Ki (nM). Quanto menor o valor, mais fortemente a droga se liga ao sítio receptor.

A dosulepina é um antagonista do receptor de serotonina (SERT) e do transportador da noradrenalina (NET), agindo, portanto, como um ISRSN.[11][10] Também atua como antagonista do receptorreceptor de histamina H1 da histamina, receptor adrenérgico alfa 1, receptores 5-HT2, receptores muscarínicos (mACh), bem como também age como bloqueador dos canais de sódio dependentes de voltagem (VGSCs).[11][5] Pensa-se que os efeitos antidepressivos da dosulepina se devem à inibição da recaptação da noradrenalina e, possivelmente, também da serotonina.[5]

A dosulepina tem três metabólitos, nordiaden (desmetildosulepina), sulfóxido de dosulepina e sulfóxido de nordiaden, que têm meia-vida biológica mais longa do que a própria dosulepina.[11] No entanto, enquanto o nordiaden tem uma atividade semelhante à dosulepina, com potência similitar, mas os dois metabólitos sulfóxidos têm atividade muito reduzida.[11] Os metabólitos sulfóxicos foram descritos como praticamente inativos e é improvável que possuam ação relevante nos efeitos terapêuticos ou efeitos colaterais da dosulepina.[11] Em comarapação à dosulepina, o nordiaden tem atividade reduzida como inibidor da recaptação da serotonina, anti-histamínico e anticolinérgico e maior potência como inibidor da recaptação da norepinefrina,[11] de forma semelhante a outros ADTs de amina secundária.[22][23] Ao contrário dos metabólitos sulfóxidos, acredita-se que o nordiaden desempenhe um papel importante nos efeitos da dosulepina.[11]

Farmacocinética

A dosulepina é absorvida rapidamente no intestino delgado e metabolizada extensivamente na primeira passagem pelo fígado, transformando-se em seu principal metabólito ativo, o nordiaden.[4] Concentrações plasmáticas máximas entre 30,4 e 279 ng / mL (103-944 nmol / L) são atingidas em 2–3 horas após a administração oral.[4] É encontrado no leite materno, atravessa a placenta e a barreira hematoencefálica .[4] Possui alta ligação às proteínas plasmáticas (84%) e meia-vida biológica de aproximadamente 51 horas.[4]

Referências

  1. ↑ J. Elks (14 de novembro de 2014). The Dictionary of Drugs: Chemical Data: Chemical Data, Structures and Bibliographies. [S.l.]: Springer. pp. 468–. ISBN 978-1-4757-2085-3 
  2. ↑ Index Nominum 2000: International Drug Directory. [S.l.]: Taylor & Francis. 2000. pp. 369–. ISBN 978-3-88763-075-1 
  3. ↑ «Dosulepin» 
  4. ↑ a b c d e f g h i j k l m n o p q «Dothep Dothiepin hydrochloride» (PDF). TGA eBusiness Services. Alphapharm Pty Limited. 1 de novembro de 2013. Consultado em 3 de dezembro de 2013 
  5. ↑ a b c d e f g h i j k l m Lancaster SG, Gonzalez JP (1989). «Dothiepin. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy in depressive illness». Drugs. 38: 123–47. PMID 2670509. doi:10.2165/00003495-198938010-00005 
  6. ↑ a b Donovan S, Dearden L, Richardson L (1994). «The tolerability of dothiepin: a review of clinical studies between 1963 and 1990 in over 13,000 depressed patients». Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 18: 1143–62. PMID 7846285. doi:10.1016/0278-5846(94)90117-1 
  7. ↑ Dosulepin Hydrochloride. London, UK: Pharmaceutical Press. 5 de dezembro de 2011. Consultado em 15 de agosto de 2017 
  8. ↑ Thanacoody HK, Thomas SH (2005). «Tricyclic antidepressant poisoning : cardiovascular toxicity». Toxicol Rev. 24: 205–14. PMID 16390222. doi:10.2165/00139709-200524030-00013 
  9. ↑ Gillman PK (2007). «Tricyclic antidepressant pharmacology and therapeutic drug interactions updated». Br. J. Pharmacol. 151: 737–48. PMC 2014120Acessível livremente. PMID 17471183. doi:10.1038/sj.bjp.0707253 
  10. ↑ a b Thomas L. Lemke; David A. Williams (24 de janeiro de 2012). Foye's Principles of Medicinal Chemistry. [S.l.]: Lippincott Williams & Wilkins. pp. 607–. ISBN 978-1-60913-345-0 
  11. ↑ a b c d e f g h i j k l m n o Heal, David; Cheetham, Sharon; Martin, Keith; Browning, John; Luscombe, Graham; Buckett, Roger (1992). «Comparative pharmacology of dothiepin, its metabolites, and other antidepressant drugs». Drug Development Research. 27: 121–135. ISSN 0272-4391. doi:10.1002/ddr.430270205 
  12. ↑ a b c Rossi, S, ed. (2013). Australian Medicines Handbook 2013 ed. [S.l.]: The Australian Medicines Handbook Unit Trust. ISBN 978-0-9805790-9-3 
  13. ↑ Joint Formulary Committee (2013). British National Formulary (BNF) 65 ed. London, UK: Pharmaceutical Press. ISBN 978-0-85711-084-8 
  14. ↑ C Feinmann; M Harris; R Cawley (11 de fevereiro de 1984). «Psychogenic facial pain: presentation and treatment.». Br Med J (Clin Res Ed). 288: 436–8. PMC 1444752Acessível livremente. PMID 6419955. doi:10.1136/bmj.288.6415.436 
  15. ↑ «Dothep Dothiepin hydrochloride» (PDF). TGA eBusiness Services. Alphapharm Pty Limited. 1 de novembro de 2013. Consultado em 3 de dezembro de 2013 
  16. ↑ Roth, BL; Driscol, J. «PDSP Ki Database». Psychoactive Drug Screening Program (PDSP). University of North Carolina at Chapel Hill and the United States National Institute of Mental Health. Consultado em 14 de agosto de 2017 
  17. ↑ a b c Tatsumi M, Groshan K, Blakely RD, Richelson E (1997). «Pharmacological profile of antidepressants and related compounds at human monoamine transporters». Eur. J. Pharmacol. 340 (2–3): 249–58. PMID 9537821. doi:10.1016/s0014-2999(97)01393-9 
  18. ↑ Sánchez C, Hyttel J (1999). «Comparison of the effects of antidepressants and their metabolites on reuptake of biogenic amines and on receptor binding». Cell. Mol. Neurobiol. 19 (4): 467–89. PMID 10379421. doi:10.1023/A:1006986824213 
  19. ↑ a b Richelson E, Nelson A (1984). «Antagonism by antidepressants of neurotransmitter receptors of normal human brain in vitro». J. Pharmacol. Exp. Ther. 230 (1): 94–102. PMID 6086881 
  20. ↑ Cusack B, Nelson A, Richelson E (1994). «Binding of antidepressants to human brain receptors: focus on newer generation compounds». Psychopharmacology. 114 (4): 559–65. PMID 7855217. doi:10.1007/bf02244985 
  21. ↑ a b c d e Stanton T, Bolden-Watson C, Cusack B, Richelson E (1993). «Antagonism of the five cloned human muscarinic cholinergic receptors expressed in CHO-K1 cells by antidepressants and antihistaminics». Biochem. Pharmacol. 45 (11): 2352–4. PMID 8100134. doi:10.1016/0006-2952(93)90211-e 
  22. ↑ Robert E. Hales; Stuart C. Yudofsky; Glen O. Gabbard (2011). Essentials of Psychiatry. [S.l.]: American Psychiatric Pub. pp. 468–. ISBN 978-1-58562-933-6 
  23. ↑ Carl A. Burtis; Edward R. Ashwood; David E. Bruns (14 de outubro de 2012). Tietz Textbook of Clinical Chemistry and Molecular Diagnostics - E-Book. [S.l.]: Elsevier Health Sciences. pp. 1129–. ISBN 978-1-4557-5942-2 
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