Leucemia linfoide crônica

Origem: Wikipédia, a enciclopédia livre.
Ir para: navegação, pesquisa
Leucemia linfoide crônica
Sangue periférico com Leucemia linfóide crônica
Classificação e recursos externos
CID-10 C91.1
CID-9 204.9
MedlinePlus 000532
eMedicine med/370
Star of life caution.svg Aviso médico

Leucemia linfóide crônica (também conhecida como Leucemia linfocítica crônica ou LLC) é uma neoplasia dos linfócitos. A LLC afeta o linfócito B, que se origina na medula óssea e está presente nos linfonodos. Os línfócitos B são células envolvidas no combate às infecções. Na LLC, o DNA desta célula é danificado, o que prejudica a sua função e leva a um aumento desordenado na sua produção.

A LLC parece ser idêntica ao Linfoma Linfocítico de Pequenas Células (LLPC), um tipo de linfoma não-Hodgkin. A Organização Mundial de Saúde considera a LLC e o LLPC como espectros da mesma doença, não devendo ser separados em entidades diferentes.[1]

Alguns casos que possuem aparência microscópica similar à LLC no sangue periférico, porém com fenótipo de células T eram, no passado, chamados de LLC-T. No entanto, atualmente, reconhece-se estes casos como uma entidade separada, a Leucemia Pró-Linfocítica T.

A LLC é uma doença do adulto. Não deve ser confundida com a leucemia linfóide aguda (LLA), um tipo de leucemia altamente agressivo que é mais comum em crianças. A maioria das pessoas diagnosticadas com LLC tem mais de 50 anos e são do sexo masculino.

Sinais e Sintomas[editar | editar código-fonte]

Muitos pacientes são assintomáticos. O diagnóstico muitas vezes é feito em decorrência da investigação de linfocitose de causa indeterminada presente no hemograma. Quando presentes, os sinais e sintomas não são específicos e podem ocorrer:

  • fadiga ou cansaço
  • infecção
  • febre vespertina
  • sudorese noturna
  • emagrecimento
  • aumento dos linfonodos (linfonodomegalia)
  • aumento do baço (esplenomegalia)
  • aumento do fígado (hepatomegalia)

Durante a progressão da doença, o paciente pode desenvolver:

Diagnóstico[editar | editar código-fonte]

Mais de 25% dos pacientes são assintomáticos. A suspeita de LLC surge em casos de linfadenopatia e uma inexplicável linfocitose. A presença de linfocitose em pacientes adultos aumenta a suspeita de LLC e uma confirmação, em particular pela citometria de fluxo, pode ser realizada a menos que clinicamente isso não seja necessário.

  • Hemograma: Número de leucócitos aumentados, com grande número de linfócitos aparentemente maduros (mais de 70% dos leucócitos totais). Pode também ocorrer a visualização de restos celulares no sangue periférico (chamados de "Smudge Cells" ou "manchas de Gumprecth") que nada mais são do que artefatos produzidos por danos aos linfócitos durante a confecção do esfregaço de sangue. Os linfócitos tem alta relação núcleo/citoplasma, cromatina densa e nucléolo pouco evidente. Podem aparecer pró-linfócitos (com nucleólo evidente) mas sua presença é menor que 10%. Pacientes podem desenvolver anemia secundária a infiltração medular, efeito mielossupressivo da quimioterapia, inibição de citocinas, auto-imunidade dirigida contra antígenos dos glóbulos vermelhos (ou hemácias), hiperesplenismo (aumento do baço) e por uma má alimentação que leva a deficiência de ferro e ácido fólico. Aproximadamente 15% dos pacientes tem anemia normocítica e normocrômica. Plaquetopenia surge em casos de hiperesplenismo, por substituição medular e por trombocitopenia imune (anticorpos antiplaquetários).
  • Mielograma: A medula óssea apresenta-se infiltrada de linfócitos pequenos e bem diferenciados. Células mielóides e eritróides apresentam-se em número diminuído. Devido a imunofenotipagem, tornou-se um exame nem tanto usual no diagnóstico da LLC.
  • Citometria de fluxo: O exame diferencia a LLC de outras leucemias células B e das leucemias células T. É um estudo com marcadores de superfície. A LLC usual é uma proliferação de linfócitos B (CD19+, CD20+, CD22+ e CD 23+) e ainda apresentam coexpressão de um marcador linfóide T , o CD5+. O CD5+ é comum em células T e em um subgrupo de células B. A LLC apresenta um antígeno de superfície (SIg) fraco.
  • Citogenética: Têm sido demonstrados a deleção do cromossomo 13 (del 13q) em 50% dos casos, a trissomia do cromossomo 12 em 10-30% dos casos, deleção no cromossomo 11 em 10-20% dos casos, deleção do cromossomo 17 em aproximadamente 10% dos casos. Além de deleções no cromossomo 6 e translocações no cromossomo 14.
  • Proteínas séricas: No início da doença apresentam-se normais. Mas com o avanço, os pacientes apresentam hipogamaglobulinemia devido a síntese prejudicada de anticorpos.
  • Teste de Coombs: Apresenta-se positivo em casos de presença de anemia hemolítica autoimune.

Diagnóstico diferencial[editar | editar código-fonte]

Doenças hematológicas que podem lembrar a LLC quanto a apresentação clínica, comportamento e aparência microscópica incluem linfoma de célula do manto, linfoma da zona marginal, leucemia prolinfocítica B, e linfoma linfoplasmacítico.

  • Leucemia pró-linfocítica B, é mais agressiva que a LLC, tem fenótipo celular similar mas as células são maiores que os linfócitos normais e têm nucléolo proeminente. A distinção é importante pois o prognóstico e terapia são diferentes da LLC.
  • Leucemia de células cabeludas é também uma neoplasia de linfócitos B mas a análise microscópica demonstra morfologia diferente dos linfócitos, neste caso, as células tem projeções citoplasmáticas e expressam marcador celular único.

Todas neoplasias células B do sangue e da medula óssea podem ser diferenciadas uma das outras pela combinação da morfologia celular, expressão marcador celular.

Classificação e prognóstico[editar | editar código-fonte]

Estágio clínico[editar | editar código-fonte]

Estagiamento, que determina a extesão da doença, é dado pela Classficação Binet ou Rai-Sawitski[2] .

Classificação de Binet
Estágio Prognóstico Critérios de definição  % de casos Sobrevida média (em meses)
Estágio A Bom prognóstico Linfocitose, taxa de hemoglobina > 10,0 g/l e plaquettes > 100.000/mm3,
menos de três linfonodos acometidos
63 % > 120
Estágio B Prognóstico intermediário Linfocitose, taxa de hemoglobina > 10,0 g/l e plaquettes > 100.000/mm3,
mais de três linfonodos acometidos
30 % 70
Estágio C Prognóstico ruim Linfocitose, taxa de hemoglobina < 10,0 g/l ou plaquettes < 100.000/mm3,
qualquer que seja o número de linfonodos acometidos
7 % 40

Os linfonodos podem ser cervicais, axilares, inguinais (unilaterais ou bilaterais), baço ou fígado. Essas anomalias são determinadas por palpação durante o exame clínico.

Classificação de RAI (publicada em 1975 e revisada em 1980)
Estágios Critérios de definição Prognóstico Sobrevida média (em meses)
Estágio 0 Linfocitose no sangue (>5.100/l) e medular isolada sem adenopatia e esplenomegalia Bom prognóstico >120
Estágio I Estágio 0 ( hiperleucocitose) e adenopatias sem esplenomegalia nem hepatomegalia prognóstico intermediário >100
Estágio II Estágio 0 e esplenomegalia e/ou adenopatias e/ou hepatomegalia 70
Estágio III Estágio 0 e anemia (Hb<11g/dl) com ou sem adenopatias ou esplenomegalia ou hepatomegalia Prognóstico ruim 24
Estágio IV Estágio 0 e trombocitopenia (Plaquetas<100.000/mm3 ) com ou sem adenopatias ou esplenomegalia ou hepatomegalia

Mutação Genética[editar | editar código-fonte]

Recentes publicações sugerem que dois[3] ou três[4] grupos prognósticos de LLC existem baseados no estado na maturação da célula. Esta distinção é baseada na maturidade dos linfócitos identificados pela mutação genética na cadeia pesada da imunoglobulina-região variável (IgVH).[5] Pacientes com alto risco têm um padrão imaturo de células com poucas mutações no DNA no anticropo IgVH ao passo que pacientes com baixo risco mostram considerável mutação no DNA na região do anticorpo que indica linfócitos maduros.

Desde que a avaliação das mutações do DNA do anticopro IgVH é difícil de ser realizada, a presença tanto do CD38 (CD do inglês cluster of differentiation ou "grupamento de diferenciação"), como da cadeia Z associada a proteína quinase-70 (ZAP-70) pode substituir os marcadores de alto risco do subtipo de LLC.[5] A expressão destes marcadores correlaciona-se com estado celular mais imaturo e uma rápida progressão da doença.

FISH[editar | editar código-fonte]

O prognóstico de pacientes com LLC é dependente das mudanças citogenéticas entre a população celular neoplásica. Estas mudanças genéticas podem ser identificadas por pesquisas fluorescentes em partes cromossômicas usando a técnica chamada de FISH (do inglês "fluorescent in situ hybridization").[5] Quatro principais aberrações genéticas são reconhecidas nas células de LLC com maior impacto no comportamento da doença.

  1. Deleção do braço longo do cromossomo 13 (del 13q): É a anormalidade mais comum na LLC ocorrendo em aproximadamente 50% dos pacientes. Estes pacientes têm o melhor prognóstico e muitos vivem por anos, até décadas, sem precisar de terapia.
  2. Trissomia 12: Um cromossomo adicional 12, ocorre em 10-30% dos pacientes e tem um prognóstico intermediário.
  3. Deleções do braço longo do cromossomo 11 (del 11q): Esta anormalidade é encontrada em 10-20% dos pacientes com LLC com prognóstico desfavorável mas não no mesmo grau do del 17p.
  4. Deleções de parte do braço curto do cromossomo 17 (del 17p): Esta anormalidade é encontrada em 5-10% dos pacientes com LLC e estes têm curta sobrevida.

Complicações[editar | editar código-fonte]

Em raros casos, a LLC pode se transformar em uma doença mais agressiva:

  • Transformação prolinfocitóide (LLC/PL): aparecem linfócitos circulantes maiores com características de prolinfócitos. Os prolinfócitos aparecem no sangue periférico em um valor que varia entre 10-55% da contagem geral.
  • Síndrome de Richter: a característica do linfócito circulante não altera mas o tumor atinge um ou mais grupos de linfonodos e pode atingir outros órgãos e tecidos (fígado, pele, osso, trato gastrointestinal).

Tratamento[editar | editar código-fonte]

Embora geralmente considerada incurável, a LLC progride lentamente na maioria dos casos. Muitas pessoas com LLC levam uma vida normal e ativa por muitos anos e em alguns casos por décadas. Por causa da evolução lenta, no estágio prematuro geralmente a doença não é tratada desde que a intervenção nestes casos não tragam uma sobrevida maior e nem melhorem a qualidade de vida. Ao invés disto, o monitoramento da condição da doença é feita para detectar qualquer mudança no padrão da doença. A LLC pode evoluir para Síndrome de Richter (um termo usado para descrever o desenvolvimento em linfoma não-Hodgkin de alto grau, leucemia prolinfocítica, doença de Hodgkin, ou leucemia aguda). Esta incidência, em transformação para Síndrome de Ritcher, é estimada em aproximadamente 5% dos casos de pacientes com LLC em fase terminal.[6]

A decisão de iniciar o tratamento é tomada quando o paciente tem sintomas clínicos ou o hemograma indica que a doença progrediu para o ponto em que pode afetar a qualidade de vida do paciente.

O tratamento da LLC é focado no controle da doença e seus sintomas ao invés da cura. LLC é tratada pela quimioterapia, radioterapia, imunoterapia, ou transplante de medula óssea. Os sintomas são às vezes tratados cirurgicamente por exemplo no caso do aumento do baço pode-se fazer a esplenectomia.

O estagiamento da doença pela classificação Rai e Binet podem auxiliar na determinação de quando e como tratar o paciente.[2]

Determinar quando começar o tratamento e por que meios é frequentemente difícil; estudos devem mostrar se há vantagem no tratamento da doença inicial. O National Cancer Institute Working Group tem publicado diretrizes para o tratamento, marcadores específicos da doença devem ser conhecidos antes de iniciar o tratamento.[7]

O tratamento inicial da LLC varia dependendo do diagnóstico exato e da progressão da doença, e até com a preferência e experiência do hematologista. Há dúzias de agentes usados na terapia da LLC, e há que se considerar o estudo destes agentes indivudualmente e em combinação entre si.[8]

Análogos da Purina[editar | editar código-fonte]

Embora o análogo da purina fludarabina tenha mostrado resposta superior ao do clorambucil como terapia primária,[9] [10] não há evidência que o uso inicial da fludarabina melhora totalmente a sobrevida, e alguns médicos preferem reservar a fludarabina na reincidência da doença.

Anticorpo monoclonal[editar | editar código-fonte]

Anticorpos monoclonais usados são o alemtuzumab (contra CD52) e rituximab (contra CD20).

Quimioterapia combinada[editar | editar código-fonte]

Opcções de quimioterapia combinada são eficazes contra a recém diagnóstica doença e a LLC em recaída. Recentemente, testes têm demonstrado que combinações com análogos da purina (fludarabina) com agentes alquilantes (ciclofosfamida) produz melhores indíces de resposta e uma sobrevida maior que outros simples agentes:

Transplante de medula óssea[editar | editar código-fonte]

O transplante de medula óssea alogênico é raramente usado como primeira linha de tratamento para LLC devido a seu risco. Há um interesse aumentado na redução do uso de transplante de medula óssea alogênico, que oferece uma probalidade de cura para seletos pacientes com doadores compatíveis.[14]

LLC refratária[editar | editar código-fonte]

"LLC refratária" é uma doença que não tem longa resposta favorável ao tratamento. Nestes casos terapias mais agressivas, incluindo lenalidomida, flavopiridol, e transplante de medula são consideradas.[15] Anticopro monoclonal, alemtuzumab (contra CD52), pode ser usada em pacientes com refratária, doença baseada na medula óssea.[16]

Ligações externas[editar | editar código-fonte]

Referências

  1. Harris NL, Jaffe ES, Diebold J, et al. (1999). "World Health Organization classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues: report of the Clinical Advisory Committee meeting-Airlie House, Virginia, November 1997". J. Clin. Oncol. 17 (12): 3835-49. PMID 10577857.
  2. a b National Cancer Institute. Chronic Lymphocytic Leukemia (PDQ®) Treatment: Stage Information. Página visitada em 2007-09-04.
  3. Rosenwald A, Alizadeh AA, Widhopf G, et al. (2001). "Relation of gene expression phenotype to immunoglobulin mutation genotype in B cell chronic lymphocytic leukemia". J. Exp. Med. 194 (11): 1639-47. PMID 11733578.
  4. Ghia P, Guida G, Stella S, et al. (2003). "The pattern of CD38 expression defines a distinct subset of chronic lymphocytic leukemia (CLL) patients at risk of disease progression". Blood 101 (4): 1262-9. DOI:10.1182/blood-2002-06-1801. PMID 12406914.
  5. a b c Shanafelt TD, Byrd JC, Call TG, Zent CS, Kay NE. (2006). "Narrative review: initial management of newly diagnosed, early-stage chronic lymphocytic leukemia". Ann. Intern. Med. 145 (6): 435-47. PMID 16983131.
  6. Tsimberidou AM, Keating MJ. Cancer. 2005 Jan 15;103(2):216-28. "Richter syndrome: biology, incidence, and therapeutic strategies. PMID 15578683 "
  7. Cheson BD, Bennett JM, Grever M, et al. (1996). "National Cancer Institute-sponsored Working Group guidelines for chronic lymphocytic leukemia: revised guidelines for diagnosis and treatment". Blood 87 (12): 4990-7. PMID 8652811.
  8. National Cancer Institute. Chronic Lymphocytic Leukemia (PDQ®) Treatment: Stage I, II, III, and IV Chronic Lymphocytic Leukemia. Página visitada em 2007-09-04.
  9. Rai KR, Peterson BL, Appelbaum FR, et al. (2000). "Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy for chronic lymphocytic leukemia". N. Engl. J. Med. 343 (24): 1750-7. PMID 11114313.
  10. Steurer M, Pall G, Richards S, Schwarzer G, Bohlius J, Greil R. (2006). "Purine antagonists for chronic lymphocytic leukaemia". Cochrane database of systematic reviews (Online) 3: CD004270. DOI:10.1002/14651858.CD004270.pub2. PMID 16856041.
  11. Eichhorst BF, Busch R, Hopfinger G, Pasold R, Hensel M, Steinbrecher C, Siehl S, Jäger U, Bergmann M, Stilgenbauer S, Schweighofer C, Wendtner CM, Döhner H, Brittinger G, Emmerich B, Hallek M, German CLL Study Group.. (2006). "Fludarabine plus cyclophosphamide versus fludarabine alone in first-line therapy of younger patients with chronic lymphocytic leukemia". Blood 107: 885-91..
  12. Byrd JC, Peterson BL, Morrison VA, et al. (2003). "Randomized phase 2 study of fludarabine with concurrent versus sequential treatment with rituximab in symptomatic, untreated patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia: results from Cancer and Leukemia Group B 9712 (CALGB 9712)". Blood 101 (1): 6-14. DOI:10.1182/blood-2002-04-1258. PMID 12393429.
  13. Keating MJ, O'Brien S, Albitar M, et al. (2005). "Early results of a chemoimmunotherapy regimen of fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab as initial therapy for chronic lymphocytic leukemia". J. Clin. Oncol. 23 (18): 4079-88. DOI:10.1200/JCO.2005.12.051. PMID 15767648.
  14. Dreger P, Brand R, Hansz J, Milligan D, Corradini P, Finke J, Deliliers GL, Martino R, Russell N, Van Biezen A, Michallet M, Niederwieser D; Chronic Leukemia Working Party of the EBMT. (2003). "Treatment-related mortality and graft-versus-leukemia activity after allogeneic stem cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia using intensity-reduced conditioning". Leukemia 17 (5): 841-8. PMID 12750695.
  15. National Cancer Institute. Chronic Lymphocytic Leukemia (PDQ®) Treatment: Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. Página visitada em 2007-09-04.
  16. Keating MJ, Flinn I, Jain V, Binet JL, Hillmen P, Byrd J, Albitar M, Brettman L, Santabarbara P, Wacker B, Rai KR. (2002). "Therapeutic role of alemtuzumab (Campath-1H) in patients who have failed fludarabine: results of a large international study". Blood 99 (10): 3554-61. PMID 11986207.