Colangiocarcinoma

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Colangiocarcinoma
Micrografia de colangiocarcinoma intra-hepático (direita) adjacente aos hepatócitos benignos (esquerda). Coloração H&E
Sinônimos Câncer de vias biliares
Colangiocarcinoma intra-hepático
Especialidade Oncologia
Classificação e recursos externos
CID-10 C22.1
CID-9 155.1, 156.1
ICD-O: 8160/3
OMIM 615619
DiseasesDB 2505
MedlinePlus 000291
eMedicine 277393, 365065
MeSH D018281
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Colangiocarcinoma, também conhecido como câncer de vias biliares, é uma forma de câncer que é formado por células epiteliais mutantes (ou células mostrando características de diferenciação epitelial) que se originam nos ductos biliares que drenam a bile do fígado para o intestino delgado. Outros cânceres do trato biliar incluem o câncer de vesícula biliar e o câncer da ampola de Vater.

É uma neoplasia relativamente rara, classificada como um adenocarcinoma (um câncer que forma glândulas ou secreta quantidades significativas de mucinas). Tem uma taxa de incidência anual de 1 a 2 casos para cada 100 000 pessoas no mundo ocidental,[1] mas as taxas de colangiocarcinoma têm aumentado em todo o mundo nas últimas décadas.[2]

Os sinais e sintomas proeminentes de colangiocarcinoma incluem testes de função hepática anormais, dor abdominal, icterícia e perda de peso. Outros sintomas como prurido generalizado, febre e alterações na cor das fezes ou da urina também podem ocorrer. A doença é diagnosticada através de uma combinação de exames de sangue, exames de imagem, endoscopia e, às vezes, exploração cirúrgica, com confirmação obtida após um patologista examinar as células do tumor num microscópio. Fatores de risco conhecidos para a doença incluem colangite esclerosante primária (uma doença inflamatória dos ductos biliares),[3] infecção com os parasitas do fígado Opisthorchis viverrini ou Clonorchis sinensis, algumas malformações congênitas do fígado e exposição ao torotraste (dióxido de tório), um produto químico usado anteriormente em imagens médicas. No entanto, a maioria das pessoas com colangiocarcinoma não tem fatores de risco identificáveis.

O colangiocarcinoma é considerado um câncer incurável e rapidamente letal, a menos que o tumor primário e quaisquer metástases possam ser totalmente removidos por cirurgia. Nenhum tratamento potencialmente curativo existe, exceto a cirurgia, mas a maioria das pessoas apresenta doença em estágio avançado na apresentação e é inoperável no momento do diagnóstico. Pessoas com colangiocarcinoma geralmente são tratadas — embora não curadas — com quimioterapia, radioterapia e outras medidas de cuidados paliativos. Estes também são usados como terapias adicionais após a cirurgia nos casos em que a ressecção aparentemente foi bem sucedida (ou quase).

Sinais e sintomas[editar | editar código-fonte]

As indicações físicas mais comuns de colangiocarcinoma são testes de função hepática anormais (amarelecimento dos olhos e da pele que ocorre quando os ductos biliares são bloqueados pelo tumor), icterícia, dor abdominal (30%–50%), prurido generalizado (66%), perda de peso (30%–50%), febre (até 20%) e alterações na cor das fezes ou da urina.[4][5] Até certo ponto, os sintomas dependem da localização do tumor: pacientes com colangiocarcinoma nos ductos biliares extra-hepáticos (fora do fígado) são mais propensos a ter icterícia, enquanto aqueles com tumores dos ductos biliares dentro do fígado mais frequentemente têm dor sem icterícia.[6]

Exames de sangue da função hepática em pacientes com colangiocarcinoma frequentemente revelam um chamado "quadro obstrutivo", com níveis elevados de bilirrubina, fosfatase alcalina e gamaglutamiltranspeptidase, e níveis relativamente normais de transaminases. Tais achados laboratoriais sugerem obstrução dos ductos biliares, em vez de inflamação ou infecção do parênquima hepático, como a principal causa da icterícia.[7]

Fatores de risco[editar | editar código-fonte]

Embora a maioria dos pacientes apresente nenhum fator de risco evidente conhecido, vários fatores de risco para o desenvolvimento de colangiocarcinoma foram descritos. No mundo ocidental, a mais comum delas é a colangite esclerosante primária (CEP), uma doença inflamatória dos ductos biliares que está intimamente associada à colite ulcerosa (UC).[8] Estudos epidemiológicos sugeriram que o risco de desenvolver a doença ao longo da vida para uma pessoa com CEP é da ordem de 10% a 15%,[9] embora as séries de autópsias tenham encontrado taxas tão altas quanto 30% nessa população.[10]

Certas doenças hepáticas parasitárias também podem ser fatores de risco. A colonização dos parasitas do fígado Opisthorchis viverrini (encontrado na Tailândia, Laos e Vietnã)[11][12][13] ou Clonorchis sinensis (encontrado na China, Taiwan, Rússia Oriental, Coréia e Vietnã)[14][15] tem sido associado ao desenvolvimento de colangiocarcinoma. Programas de controle que visam desencorajar o consumo de alimentos crus e mal cozidos foram bem-sucedidos na redução da incidência do câncer de vias biliares em alguns países.[16] Pacientes com doença hepática crônica, seja na forma de hepatite viral (por exemplo, hepatite B ou hepatite C),[17][18][19] doença hepática alcoólica ou cirrose hepática devido a outras causas, apresentam risco significativamente aumentado de colangiocarcinoma.[20][21] A infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) também foi identificada em um estudo como um fator de risco potencial para a doença, embora não esteja claro se o próprio HIV ou outros fatores correlacionados e confundidores foram responsáveis pela associação.[20]

A infecção pelas bactérias Helicobacter bilis e Helicobacter hepaticus pode causar câncer biliar.[22]

Anormalidades hepáticas congênitas, como a síndrome de Caroli (um tipo específico de cinco cistos de colédoco reconhecidos), têm sido associadas a um risco de aproximadamente 15% de desenvolver colangiocarcinoma ao longo da vida.[23][24] Os raros distúrbios hereditários da síndrome de Lynch II e a papilomatose biliar também foram encontradas associados à doença.[25][26] A presença de cálculos biliares (colelitíase) não está claramente associada ao colangiocarcinoma.[27][28][29] No entanto, os cálculos intra-hepáticos (chamado hepatolitíase), que são raros no Ocidente, mas comuns em partes da Ásia, têm sido fortemente associados ao colangiocarcinoma. A exposição ao torotraste, uma forma de dióxido de tório que foi usada como meio de contraste radiológico, tem sido associada ao desenvolvimento de colangiocarcinoma até 30 a 40 anos após a exposição; o torotraste foi proibido nos Estados Unidos nos anos 50 devido a sua carcinogenicidade.[30][31]

Fisiopatologia[editar | editar código-fonte]

O colangiocarcinoma pode afetar qualquer área dos ductos biliares, dentro ou fora do fígado. Os tumores que ocorrem nos ductos biliares dentro do fígado são referidos como intra-hepáticos, os que ocorrem nos ductos fora do órgão são extra-hepáticos e os tumores que ocorrem no local onde os ductos biliares saem do fígado podem ser referidos como peri-hilares. Um colangiocarcinoma ocorrendo na junção onde os ductos hepáticos esquerdo e direito se encontram para formar o ducto hepático comum pode ser referido de forma eponímica como um tumor de Klatskin.[32]

Embora o câncer de vias biliares seja conhecido por ter as características histológicas e moleculares de um adenocarcinoma de células epiteliais que revestem o trato biliar, a célula real de origem é desconhecida. Evidências recentes sugeriram que a célula transformada inicial que gera o tumor primário pode surgir de uma célula tronco hepática pluripotente.[33][34][35] Pensa-se que o colangiocarcinoma se desenvolve através de uma série de fases — desde hiperplasia precoce e metaplasia, através de displasia, até o desenvolvimento de carcinoma franco — num processo semelhante ao observado no desenvolvimento do câncer colorretal.[36] Acredita-se que a inflamação crônica e a obstrução dos ductos biliares, e o resultante fluxo biliar comprometido, desempenham um papel nessa progressão.[36][37][38]

Histologicamente, os colangiocarcinomas podem variar de indiferenciados a bem diferenciados. Eles são frequentemente cercados por uma resposta rápida de tecido fibrótico ou desmoplásico; na presença de fibrose extensa, pode ser difícil distinguir o colangiocarcinoma bem diferenciado do epitélio reativo normal. Não há coloração imuno-histoquímica inteiramente específica que possa distinguir tecido ductal biliar maligno de benigno, embora a coloração para citoqueratinas, antígeno carcinoembrionário e mucinas possa auxiliar no diagnóstico.[39] A maioria dos tumores (mais de 90%) são adenocarcinomas.[40]

Diagnóstico[editar | editar código-fonte]

Exames de sangue[editar | editar código-fonte]

Não há exames de sangue específicos que possam diagnosticar o colangiocarcinoma por si só. Os níveis séricos de antígeno carcinoembrionário e CA19-9 são frequentemente elevados, mas não são sensíveis ou específicos o suficiente para serem usados como ferramenta geral de triagem. No entanto, eles podem ser úteis em conjunto com métodos de imagem no apoio a um diagnóstico suspeito de colangiocarcinoma.[41]

Imagem abdominal[editar | editar código-fonte]

A ultrassonografia do fígado e das vias biliares é frequentemente usada como modalidade de imagem inicial em pacientes com suspeita de icterícia obstrutiva.[42][43] O ultrassom pode identificar obstrução e dilatação ductal e, em alguns casos, pode ser suficiente para diagnosticar o colangiocarcinoma.[44] A tomografia computadorizada (TC) também pode desempenhar um papel importante no diagnóstico da doença.[45][46][47]

Imagem da árvore biliar[editar | editar código-fonte]

Embora a imagem abdominal possa ser útil no diagnóstico de colangiocarcinoma, a imagem direta dos ductos biliares é frequentemente necessária. A colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE), um procedimento endoscópico realizado por um gastroenterologista ou cirurgião especialmente treinado, tem sido amplamente utilizada para esse fim. Embora a CPRE seja um procedimento invasivo com riscos concomitantes, suas vantagens incluem a capacidade de obter biópsias e colocar stents ou realizar outras intervenções para aliviar a obstrução biliar.[7] A ultrassonografia endoscópica também pode ser realizada no momento da CPRE e pode aumentar a precisão da biópsia e produzir informações sobre a invasão e a operabilidade do linfonodo.[48] Como alternativa à CPRE, a colangiografia trans-hepática percutânea (CTHP) pode ser utilizada. A colangiopancreatografia por ressonância magnética (CPRM) é uma alternativa não invasiva à CPRE.[49][50][51] Alguns autores sugeriram que a CPRM deve suplantar a CPRE no diagnóstico de cânceres biliares, pois pode definir com mais precisão o tumor e evitar os riscos da CPRE.[52][53][54]

Cirurgia[editar | editar código-fonte]

A exploração cirúrgica pode ser necessária para obter uma biópsia adequada e para classificar com precisão um paciente com colangiocarcinoma. A laparoscopia pode ser usada para fins de estadiamento e pode evitar a necessidade de um procedimento cirúrgico mais invasivo, como a laparotomia, em alguns pacientes.[55][56]

Patologia[editar | editar código-fonte]

Histologicamente, os colangiocarcinomas são adenocarcinomas classicamente bem moderadamente diferenciados. A imuno-histoquímica é útil no diagnóstico e pode ser usada para ajudar a diferenciar um colangiocarcinoma de carcinoma hepatocelular e metástase de outros tumores gastrointestinais.[57] As raspagens citológicas são frequentemente não diagnósticas,[58] uma vez que esses tumores geralmente têm um estroma desmoplásico e, portanto, não liberam células tumorais diagnósticas com raspagens.

Estadiamento[editar | editar código-fonte]

Embora existam pelo menos três sistemas de estadiamento para o colangiocarcinoma (por exemplo, os de Bismuth, Blumgart e do Comitê Conjunto Americano para Estadiamento do Câncer), nenhum demonstrou ser útil na previsão da sobrevida.[59] A questão de estadiamento mais importante é se o tumor pode ser removido cirurgicamente ou se é avançado demais para que o tratamento cirúrgico seja bem sucedido. Muitas vezes, essa determinação só pode ser feita no momento da cirurgia.[7]

As diretrizes gerais para operabilidade incluem:[60][61]

Tratamento[editar | editar código-fonte]

O colangiocarcinoma é considerado uma doença incurável e rapidamente letal, a menos que todos os tumores possam ser totalmente ressecados (cortar cirurgicamente). Como a operabilidade do tumor só pode ser avaliada durante a cirurgia na maioria dos casos,[62] a maioria dos pacientes é submetida à cirurgia exploratória, a menos que já exista uma indicação clara de que o tumor é inoperável.[7] No entanto, a Mayo Clinic relatou sucesso significativo no tratamento do câncer do ducto biliar precoce com o transplante de fígado, utilizando uma abordagem protocolizada e critérios rígidos de seleção.[63]

Terapia adjuvante seguida de transplante de fígado pode ter um papel no tratamento de certos casos irressecáveis.[64]

Quimioterapia adjuvante e radioterapia[editar | editar código-fonte]

Se o tumor pode ser removido cirurgicamente, os pacientes podem receber quimioterapia adjuvante ou radioterapia após a operação para melhorar as chances de cura. Se as margens do tecido forem negativas (ou seja, o tumor foi totalmente extirpado), a terapia adjuvante é de benefício incerto. Ambos os resultados positivo[65][66] e negativo[6][67][68] foram relatados com terapia de radiação adjuvante neste cenário, e nenhum estudo prospectivo randomizado controlado foi realizado até março de 2007. A quimioterapia adjuvante parece ser ineficaz em pacientes com tumores completamente ressecados.[69] O papel da quimiorradioterapia combinada nesse cenário não é claro. No entanto, se as margens do tecido tumoral são positivas, indicando que o tumor não foi completamente removido através de cirurgia, então a terapia adjuvante com radiação e possivelmente quimioterapia é geralmente recomendada com base nos dados disponíveis.[70]

Tratamento da doença avançada[editar | editar código-fonte]

A maioria dos casos de colangiocarcinoma apresenta-se como doença inoperável (irressecável),[71] em cujo caso os pacientes geralmente são tratados com quimioterapia paliativa, com ou sem radioterapia. Tem sido demonstrado num estudo que a quimioterapia controlada randomizada melhora a qualidade de vida e prolonga a sobrevida em pacientes com câncer de vias biliares inoperável.[72] Não existe um regime único de quimioterapia que seja universalmente utilizado, e a inscrição em ensaios clínicos é frequentemente recomendada quando possível.[70] Os agentes quimioterápicos usados no tratamento do colangiocarcinoma incluem 5-fluorouracil com leucovorina,[73] gemcitabina como agente único[74] ou gemcitabina associada à cisplatina,[75] irinotecano[76] ou capecitabina.[77] Um pequeno estudo piloto sugeriu possível benefício do inibidor erlotinibe da tirosina quinase em pacientes com colangiocarcinoma avançado.[78]

Prognóstico[editar | editar código-fonte]

A ressecção cirúrgica oferece a única chance potencial de cura no colangiocarcinoma. Para casos não ressecáveis, a taxa de sobrevida em 5 anos é de 0%, quando a doença é inoperável porque os linfonodos distais apresentam metástases[79] e menos de 5% em geral.[80] A duração média global de sobrevida é inferior a 6 meses em pacientes com doença metastática.[81]

Para casos cirúrgicos, as chances de cura variam dependendo da localização do tumor e se o tumor pode ser removido completamente ou apenas parcialmente. Os colangiocarcinomas distais (aqueles que surgem do ducto biliar comum) são geralmente tratados cirurgicamente com um procedimento de Whipple; taxas de sobrevida em longo prazo variam de 15 a 25%, embora uma série relatou uma sobrevida de cinco anos de 54% para pacientes sem envolvimento dos gânglios linfáticos.[82] Colangiocarcinomas intra-hepáticos (aqueles que surgem dos ductos biliares dentro do fígado) são geralmente tratados com hepatectomia parcial. Várias séries relataram estimativas de sobrevida após a cirurgia, variando de 22 a 66%; o resultado pode depender do envolvimento dos gânglios linfáticos e da completude da cirurgia.[83] Os colangiocarcinomas peridilares (os que ocorrem perto de onde os ductos biliares saem do fígado) têm menor probabilidade de serem operáveis. Quando a cirurgia é possível, eles geralmente são tratados com uma abordagem agressiva, muitas vezes incluindo a remoção da vesícula biliar e, potencialmente, parte do fígado. Em pacientes com tumores peri-hilares operáveis, as taxas de sobrevida em 5 anos relatadas variam de 20 a 50%.[84]

O prognóstico pode ser pior para pacientes com colangite esclerosante primária que desenvolvem colangiocarcinoma, provavelmente porque o câncer não é detectado até que esteja avançado.[10][85] Algumas evidências sugerem que os resultados podem estar melhorando com abordagens cirúrgicas mais agressivas e terapia adjuvante.[86]

Epidemiologia[editar | editar código-fonte]

A doença é uma forma relativamente rara de câncer; a cada ano, aproximadamente 2 000 a 3 000 novos casos são diagnosticados nos Estados Unidos, traduzindo-se em uma incidência anual de 1 a 2 casos por 100 000 pessoas.[1] Séries de autópsias relataram uma prevalência de 0,01% a 0,46%.[87][88] Há uma maior prevalência de colangiocarcinoma na Ásia, que tem sido atribuída à infestação parasitária crônica endêmica. A incidência de colangiocarcinoma aumenta com a idade e a doença é ligeiramente mais comum em homens do que em mulheres (possivelmente devido à maior taxa de colangite esclerosante primária, um importante fator de risco, em homens).[40] A prevalência de colangiocarcinoma em pacientes com colangite esclerosante primária pode chegar a 30%, com base em estudos de autópsia.[10]

Vários estudos documentaram um aumento constante na incidência de colangiocarcinoma intra-hepático nas últimas décadas; aumentos foram vistos na América do Norte, Europa, Ásia e Austrália.[89] As razões para o aumento da ocorrência de colangiocarcinoma não são claras; métodos diagnósticos melhorados podem ser parcialmente responsáveis, mas a prevalência de fatores de risco potenciais para o colangiocarcinoma, como a infecção pelo HIV, também tem aumentado durante esse período.[20]

Pesquisa[editar | editar código-fonte]

Algumas áreas de pesquisa médica sobre colangiocarcinoma em andamento incluem o uso de novas terapias dirigidas (como a erlotinibe) ou terapia fotodinâmica para tratamento, e as técnicas para medir a concentração de subprodutos da formação de células estromais do câncer no sangue para fins de diagnóstico. As alterações no marcador tumoral CA19-9 estão sendo avaliadas em um ensaio clínico da vacina oral Immunitor V3-X.[90]

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Ligações externas[editar | editar código-fonte]

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