Usuário(a):MikutoH/T/18

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MikutoH/T/18
Alerta sobre risco à saúde
Nome IUPAC (3E)-3-(6H-benzo[c][1]benzothiepin-11-ylidene)-N,N-dimethylpropan-1-amine
Outros nomes Dotiepina, IZ-914, KS-1596[1][2][3]
Identificadores
Número CAS 113-53-1
PubChem 5284550
KEGG D07872
ChEBI 36803
Código ATC N06[1]
SMILES
InChI
1S/C19H21NS/c1-20(2)13-7-11-17-16-9-4-3-8-15(16)14-21-19-12-6-5-10-18(17)19/h3-6,8-12H,7,13-14H2,1-2H3/b17-11+
Propriedades
Fórmula química C19H21NS
Massa molar 295.44 g mol-1
Farmacologia
Biodisponibilidade 30%[5]
Via(s) de administração Oral
Metabolismo Hepático (N-desmetilação, oxidation, glucuronidation)[4]
Meia-vida biológica Dotiepina: 14.4–23.9 horas[5]
Sulfóxido de dotiepina: 22.7–25.5 hourshoras[5]
Nordiaden: 34.7–45.7 hourshoras[5]
Sulfóxido de nordiaden: 24.2–33.5 horas[5]
Ligação plasmática 84%[4]
Excreção Urina: 56%[5]
Fezes: 15%[5]
Riscos na gravidez
e lactação 		?(AU)
Compostos relacionados
Compostos relacionados Northiaden, dothiepin sulfoxide, northiaden sulfoxide, glucuronide conjugates[5]
Exceto onde denotado, os dados referem-se a
materiais sob condições normais de temperatura e pressão
Referências e avisos gerais sobre esta caixa.
Alerta sobre risco à saúde.

Dosulepina, também conhecida como dotiepina, é um antidepressivo tricíclico (TCA) utilizado no tratamento da depressão.[5][6][7] A dosulepina já foi o antidepressivo mais prescrito no Reino Unido, mas não é mais usado amplamente devido à sua toxicidade relativamente alta em termos de risco de overdose sem vantagens terapêuticas relevantes quando comparada a outros antidepressivos tricíclicos.[6][8][9] Ela atua como um inibidor de recaptação de serotonina e noradrenalina (SNRI) e, além disso, interage com outros neurotransmissores, produzindo efeitos anti-histamínicos, antiadrenérgicos, antisserotonérgicos, anticolinérgicos e também atuando como bloqueador os canais de sódio .[5][10][11]

Usos médicos[editar | editar código-fonte]

A dosulepina é usada no tratamento do transtorno depressivo maior.[5][4][12][13] Há evidências da eficácia da dosulepina no tratamento de dor psicogênica facial, embora o tratamento possa se estender por até um ano.[14]

Contraindicações[editar | editar código-fonte]

As contraindicações incluem:[15]

Efeitos colaterais[editar | editar código-fonte]

Efeitos adversos comuns:[4]

Efeitos adversos menos comuns:[4]

  • Distúrbios de concentração
  • Delírios
  • Alucinações
  • Ansiedade
  • Fadiga
  • Dores de cabeça
  • Inquietação
  • Excitação
  • Insônia
  • Hipomania
  • Pesadelos
  • Neuropatia periférica
  • Ataxia
  • Íleo paralítico
  • Hipertensão
  • Bloqueio cardíaco
  • Infarto do miocárdio
  • Ginecomastia (inchaço do tecido mamário em homens)
  • Edema testicular
  • Impotência
  • Aflição epigástrica
  • Cólicas abdominais
  • Inchaços de parótida
  • Diarreia
  • Estomatite (inchaço da boca)
  • Língua negra pilosa
  • Alterações no paladar
  • Icterícia colestática
  • Função hepática anormal
  • Hepatite (inchaço do fígado)
  • Erupção cutânea
  • Fotosensibilidade
  • Bolhas na pele
  • Edema angioneurotico
  • Perda de peso
  • Frequência urinária
  • Midríase
  • Ganho de peso
  • Hiponatremia (baixo teor de sódio no sangue)
  • Distúrbios do movimento
  • Dispepsia (indigestão)
  • Aumento da pressão intraocular
  • Mudanças nos níveis de açúcar no sangue
  • Trombocitopenia (um número anormalmente baixo de plaquetas no sangue. Isso o torna mais suscetível a sangramentos)
  • Eosinofilia (um número anormalmente alto de eosinófilos no sangue)
  • Agranulocitose (um número perigosamente baixo de glóbulos brancos no sangue, deixando um aberto a infecções potencialmente fatais)
  • Galactorreia (lactação não associada à amamentação e lactação)

Intoxicação e overdose[editar | editar código-fonte]

Ver artigo principal: Intoxicação por antidepressivos tricíclicos

Os sintomas e tratamento da intoxicação por dosulepina são semelhantes aos de outros antidepressivos tricíclicos.[12] No entanto, a dosulepina possui maior toxicidade em risco de overdose se comparada com outros ADTs .[12] O início dos efeitos tóxicos ocorre em 4 a 6 horas após a ingestão da dosulepina.[4] A fim de minimizar o risco de intoxicação e overdose, é aconselhável um acompanhamento médico regular.[4]

Interações medicamentosas[editar | editar código-fonte]

A dosulepina potencializa os efeitos do álcool, e há registro de, pelo menos, uma morte ter sido provocada por essa essa combinação.[4] Ainda, os ADTs potencializam os efeitos sedativos dos barbitúricos, benzodiazepínicos e outros depressores do sistema nervoso central (SNC).[4] A guanetidina e outros fármacos anti-hipertensivo, que inibem os receptores adrenérgicos, podem ter seus efeitos bloqueados pela ação da dosulepina.[4] Os simpaticomiméticos podem potencializar os efeitos simpatomiméticos da dosulepina.[4] Devido aos efeitos anticolinérgicos e anti-histamínicos da dosulepina, a combinação com outros medicamentos anticolinérgicos e anti-histamínicos pode potencializar os efeitos e, portanto, essas combinações devem ser evitadas.[4] Os efeitos hipotensores posturais da dosulepina podem ser potencializados quando usada em combinação com diuréticos .[4] Os anticonvulsivantes também pode ter ação reduzida pela dosulepina, pois esta reduz o limiar convulsivo

Farmacologia[editar | editar código-fonte]

Farmacodinâmica[editar | editar código-fonte]

Dosulepina (e metabólito) [16]
Sítio de ligação DSP NTD Espécies Ref
SERT 8,6-78 192 Humano/rato [17][11]
NET 46-70 25 Humano/rato [17][11]
DAT 5,310 2,539 Humano/rato [17][11]
5-HT1A 4.004 2.623 Rato [18]
5-HT2A 152 141 Rato [11]
α1 419 950 Rato [11]
α2 2.400 ND Humano [19]
H1 3,6–4 25 Humano/rato [11][19]
mACh 25-26 110 Humano/rato [11][20]
M1 18 SD Humano [21]
H2 109 SD Humano [21]
M3 38 ND Humano [21]
M4 61 ND Humano [21]
M 5 92 SD Humano [21]
Os valores são Ki (nM). Quanto menor o valor, mais fortemente a droga se liga ao sítio receptor.

A dosulepina é um antagonista do receptor de serotonina (SERT) e do transportador da noradrenalina (NET), agindo, portanto, como um ISRSN.[11][10] Também atua como antagonista do receptorreceptor de histamina H1 da histamina, receptor adrenérgico alfa 1, receptores 5-HT2, receptores muscarínicos (mACh), bem como também age como bloqueador dos canais de sódio dependentes de voltagem (VGSCs).[11][5] Pensa-se que os efeitos antidepressivos da dosulepina se devem à inibição da recaptação da noradrenalina e, possivelmente, também da serotonina.[5]

A dosulepina tem três metabólitos, nordiaden (desmetildosulepina), sulfóxido de dosulepina e sulfóxido de nordiaden, que têm meia-vida biológica mais longa do que a própria dosulepina.[11] No entanto, enquanto o nordiaden tem uma atividade semelhante à dosulepina, com potência similitar, mas os dois metabólitos sulfóxidos têm atividade muito reduzida.[11] Os metabólitos sulfóxicos foram descritos como praticamente inativos e é improvável que possuam ação relevante nos efeitos terapêuticos ou efeitos colaterais da dosulepina.[11] Em comarapação à dosulepina, o nordiaden tem atividade reduzida como inibidor da recaptação da serotonina, anti-histamínico e anticolinérgico e maior potência como inibidor da recaptação da norepinefrina,[11] de forma semelhante a outros ADTs de amina secundária.[22][23] Ao contrário dos metabólitos sulfóxidos, acredita-se que o nordiaden desempenhe um papel importante nos efeitos da dosulepina.[11]

Farmacocinética[editar | editar código-fonte]

A dosulepina é absorvida rapidamente no intestino delgado e metabolizada extensivamente na primeira passagem pelo fígado, transformando-se em seu principal metabólito ativo, o nordiaden.[4] Concentrações plasmáticas máximas entre 30,4 e 279 ng / mL (103-944 nmol / L) são atingidas em 2–3 horas após a administração oral.[4] É encontrado no leite materno, atravessa a placenta e a barreira hematoencefálica .[4] Possui alta ligação às proteínas plasmáticas (84%) e meia-vida biológica de aproximadamente 51 horas.[4]

Referências

  1. ↑ J. Elks (14 de novembro de 2014). The Dictionary of Drugs: Chemical Data: Chemical Data, Structures and Bibliographies. [S.l.]: Springer. pp. 468–. ISBN 978-1-4757-2085-3 
  2. ↑ Index Nominum 2000: International Drug Directory. [S.l.]: Taylor & Francis. 2000. pp. 369–. ISBN 978-3-88763-075-1 
  3. ↑ «Dosulepin» 
  4. ↑ a b c d e f g h i j k l m n o p q «Dothep Dothiepin hydrochloride» (PDF). TGA eBusiness Services. Alphapharm Pty Limited. 1 de novembro de 2013. Consultado em 3 de dezembro de 2013 
  5. ↑ a b c d e f g h i j k l m Lancaster SG, Gonzalez JP (1989). «Dothiepin. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy in depressive illness». Drugs. 38: 123–47. PMID 2670509. doi:10.2165/00003495-198938010-00005 
  6. ↑ a b Donovan S, Dearden L, Richardson L (1994). «The tolerability of dothiepin: a review of clinical studies between 1963 and 1990 in over 13,000 depressed patients». Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 18: 1143–62. PMID 7846285. doi:10.1016/0278-5846(94)90117-1 
  7. ↑ Dosulepin Hydrochloride. London, UK: Pharmaceutical Press. 5 de dezembro de 2011. Consultado em 15 de agosto de 2017 
  8. ↑ Thanacoody HK, Thomas SH (2005). «Tricyclic antidepressant poisoning : cardiovascular toxicity». Toxicol Rev. 24: 205–14. PMID 16390222. doi:10.2165/00139709-200524030-00013 
  9. ↑ Gillman PK (2007). «Tricyclic antidepressant pharmacology and therapeutic drug interactions updated». Br. J. Pharmacol. 151: 737–48. PMC 2014120Acessível livremente. PMID 17471183. doi:10.1038/sj.bjp.0707253 
  10. ↑ a b Thomas L. Lemke; David A. Williams (24 de janeiro de 2012). Foye's Principles of Medicinal Chemistry. [S.l.]: Lippincott Williams & Wilkins. pp. 607–. ISBN 978-1-60913-345-0 
  11. ↑ a b c d e f g h i j k l m n o Heal, David; Cheetham, Sharon; Martin, Keith; Browning, John; Luscombe, Graham; Buckett, Roger (1992). «Comparative pharmacology of dothiepin, its metabolites, and other antidepressant drugs». Drug Development Research. 27: 121–135. ISSN 0272-4391. doi:10.1002/ddr.430270205 
  12. ↑ a b c Rossi, S, ed. (2013). Australian Medicines Handbook 2013 ed. [S.l.]: The Australian Medicines Handbook Unit Trust. ISBN 978-0-9805790-9-3 
  13. ↑ Joint Formulary Committee (2013). British National Formulary (BNF) 65 ed. London, UK: Pharmaceutical Press. ISBN 978-0-85711-084-8 
  14. ↑ C Feinmann; M Harris; R Cawley (11 de fevereiro de 1984). «Psychogenic facial pain: presentation and treatment.». Br Med J (Clin Res Ed). 288: 436–8. PMC 1444752Acessível livremente. PMID 6419955. doi:10.1136/bmj.288.6415.436 
  15. ↑ «Dothep Dothiepin hydrochloride» (PDF). TGA eBusiness Services. Alphapharm Pty Limited. 1 de novembro de 2013. Consultado em 3 de dezembro de 2013 
  16. ↑ Roth, BL; Driscol, J. «PDSP Ki Database». Psychoactive Drug Screening Program (PDSP). University of North Carolina at Chapel Hill and the United States National Institute of Mental Health. Consultado em 14 de agosto de 2017 
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  18. ↑ Sánchez C, Hyttel J (1999). «Comparison of the effects of antidepressants and their metabolites on reuptake of biogenic amines and on receptor binding». Cell. Mol. Neurobiol. 19 (4): 467–89. PMID 10379421. doi:10.1023/A:1006986824213 
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  23. ↑ Carl A. Burtis; Edward R. Ashwood; David E. Bruns (14 de outubro de 2012). Tietz Textbook of Clinical Chemistry and Molecular Diagnostics - E-Book. [S.l.]: Elsevier Health Sciences. pp. 1129–. ISBN 978-1-4557-5942-2 


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