Enzalutamida: diferenças entre revisões

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A enzalutamida atua como um [[Antagonista (farmacologia)|antagonista]] silencioso de alta seletividade do receptor de andrógeno (RA), o alvo biológico dos fármacos [[andrógeno]]s – como a [[testosterona]] e a [[Di-hidrotestosterona|diidrotestosterona]]. Ao contrário da [[bicalutamida]], fármaco de primeira geração, a enzalutamida não promove a translocação do receptor de andrógeno para o [[Núcleo celular|núcleo ceilular]] e, além disso, inibe a ligação do receptor de andrógeno ao [[ácido desoxirribonucleico]] (DNA) e às [[proteína]]s co-ativadoras.<ref name="pmid19359544">{{Citar periódico |titulo=Development of a second-generation antiandrogen for treatment of advanced prostate cancer |data=maio de 2009 |número=5928 |paginas=787–90 |bibcode=2009Sci...324..787T |doi=10.1126/science.1168175 |pmc=2981508 |pmid=19359544 |vauthors=Tran C, Ouk S, Clegg NJ, Chen Y, Watson PA, Arora V, Wongvipat J, Smith-Jones PM, Yoo D, Kwon A, Wasielewska T, Welsbie D, Chen CD, Higano CS, Beer TM, Hung DT, Scher HI, Jung ME, Sawyers CL |volume=324 |periódico=Science}}</ref> Desse modo, a enzalutamida atua como um inibidor de sinalização do AR, bem como um antagonista.<ref name="pmid24076589">{{Citar periódico |titulo=Enzalutamide: The emperor of all anti-androgens |data=junho de 2013 |número=2 |paginas=119–120 |doi=10.3978/j.issn.2223-4683.2012.09.04 |pmc=3785324 |pmid=24076589 |vauthors=Antonarakis ES |volume=2 |periódico=Translational Andrology and Urology}}</ref> A droga tem afinidade duas vezes menor para o AR do que a [[di-hidrotestosterona]] (DHT), o ligante endógeno do AR na próstata.<ref name="LiJohnson2015">{{Citar livro|título=Innovative Drug Synthesis|ultimo=Li|primeiro=Jie Jack|ultimo2=Johnson|primeiro2=Douglas S.|data=14 de dezembro de 2015|editora=John Wiley & Sons|páginas=103|capitulo=Chapter 6: Enzalutamide|isbn=978-1-118-82005-6}}</ref>
A enzalutamida atua como um [[Antagonista (farmacologia)|antagonista]] silencioso de alta seletividade do receptor de andrógeno (RA), o alvo biológico dos fármacos [[andrógeno]]s – como a [[testosterona]] e a [[Di-hidrotestosterona|diidrotestosterona]]. Ao contrário da [[bicalutamida]], fármaco de primeira geração, a enzalutamida não promove a translocação do receptor de andrógeno para o [[Núcleo celular|núcleo ceilular]] e, além disso, inibe a ligação do receptor de andrógeno ao [[ácido desoxirribonucleico]] (DNA) e às [[proteína]]s co-ativadoras.<ref name="pmid19359544">{{Citar periódico |titulo=Development of a second-generation antiandrogen for treatment of advanced prostate cancer |data=maio de 2009 |número=5928 |paginas=787–90 |bibcode=2009Sci...324..787T |doi=10.1126/science.1168175 |pmc=2981508 |pmid=19359544 |vauthors=Tran C, Ouk S, Clegg NJ, Chen Y, Watson PA, Arora V, Wongvipat J, Smith-Jones PM, Yoo D, Kwon A, Wasielewska T, Welsbie D, Chen CD, Higano CS, Beer TM, Hung DT, Scher HI, Jung ME, Sawyers CL |volume=324 |periódico=Science}}</ref> Desse modo, a enzalutamida atua como um inibidor de sinalização do AR, bem como um antagonista.<ref name="pmid24076589">{{Citar periódico |titulo=Enzalutamide: The emperor of all anti-androgens |data=junho de 2013 |número=2 |paginas=119–120 |doi=10.3978/j.issn.2223-4683.2012.09.04 |pmc=3785324 |pmid=24076589 |vauthors=Antonarakis ES |volume=2 |periódico=Translational Andrology and Urology}}</ref> A droga tem afinidade duas vezes menor para o AR do que a [[di-hidrotestosterona]] (DHT), o ligante endógeno do AR na próstata.<ref name="LiJohnson2015">{{Citar livro|título=Innovative Drug Synthesis|ultimo=Li|primeiro=Jie Jack|ultimo2=Johnson|primeiro2=Douglas S.|data=14 de dezembro de 2015|editora=John Wiley & Sons|páginas=103|capitulo=Chapter 6: Enzalutamide|isbn=978-1-118-82005-6}}</ref>


Quando as células [[LNCaP]], uma linhagem de células de câncer de próstata projetadas para expressar níveis elevados de RA – conforme observado em pacientes com câncer de próstata em estágio avançado – foram tratadas com enzalutamida, a expressão dos genes dependentes de andrógeno PSA e [[TMPRSS2]] foi regulada negativamente, em contraste com a bicalutamida, em que a expressão foi regulada positivamente.<ref name="pmid193595442">{{Citar periódico |titulo=Development of a second-generation antiandrogen for treatment of advanced prostate cancer |data=May 2009 |número=5928 |paginas=787–90 |bibcode=2009Sci...324..787T |doi=10.1126/science.1168175 |pmc=2981508 |pmid=19359544 |vauthors=Tran C, Ouk S, Clegg NJ, Chen Y, Watson PA, Arora V, Wongvipat J, Smith-Jones PM, Yoo D, Kwon A, Wasielewska T, Welsbie D, Chen CD, Higano CS, Beer TM, Hung DT, Scher HI, Jung ME, Sawyers CL |volume=324 |journal=Science}}</ref> Em células VCaP que superexpressam o RA, a enzalutamida induziu a [[Apoptose|apoptose,]] enquanto a bicalutamida não.<ref name="pmid193595442" /> Além disso, a enzalutamida se comporta como um antagonista do AR mutante W741C, ao passo que a [[bicalutamida]] se comporta como um [[Agonista (bioquímica)|agonista]] puro quando ligada a este mutante.<ref name="pmid193595442" />
Quando as células [[LNCaP]], uma linhagem de células de câncer de próstata projetadas para expressar níveis elevados de RA – conforme observado em pacientes com câncer de próstata em estágio avançado – foram tratadas com enzalutamida, a expressão dos genes dependentes de andrógeno PSA e [[TMPRSS2]] foi regulada negativamente, em contraste com a bicalutamida, em que a expressão foi regulada positivamente.<ref name="pmid193595442">{{Citar periódico |titulo=Development of a second-generation antiandrogen for treatment of advanced prostate cancer |data=maio de 2009 |número=5928 |paginas=787–90 |bibcode=2009Sci...324..787T |doi=10.1126/science.1168175 |pmc=2981508 |pmid=19359544 |vauthors=Tran C, Ouk S, Clegg NJ, Chen Y, Watson PA, Arora V, Wongvipat J, Smith-Jones PM, Yoo D, Kwon A, Wasielewska T, Welsbie D, Chen CD, Higano CS, Beer TM, Hung DT, Scher HI, Jung ME, Sawyers CL |volume=324 |periódico=Science}}</ref> Em células VCaP que superexpressam o RA, a enzalutamida induziu a [[apoptose]], enquanto a bicalutamida não.<ref name="pmid193595442" /> Além disso, a enzalutamida se comporta como um antagonista do AR mutante W741C, ao passo que a [[bicalutamida]] se comporta como um [[Agonista (bioquímica)|agonista]] puro quando ligada a este mutante.<ref name="pmid193595442" />


==== Mudanças nos níveis hormonais ====
==== Mudanças nos níveis hormonais ====
Em estudos de monoterapia com enzalutamida na dosagem de 160&nbsp;mg por dia, os níveis circulantes de [[testosterona]] aumentaram em 114,3%, [[Di-hidrotestosterona|dihidrotestosterona]] (DHT) em 51,7%, [[estradiol]] em 71,7%, [[gobulina ligadora de hormônios sexuais]] (SHBG) em 100,6%, [[desidroepiandrosterona]] (DHEA) em 9,6% e [[androstenediona]] em 51,1%, [[hormônio luteinizante]] (LH) em 184,7%, o [[hormônio folículo-estimulante]] (FSH) em 47,0% e a [[prolactina]] em 16,8%.<ref name="TombalBorre2014">{{Citar periódico |titulo=Enzalutamide monotherapy in hormone-naive prostate cancer: primary analysis of an open-label, single-arm, phase 2 study |data=maio de 2014 |número=6 |paginas=592–600 |doi=10.1016/S1470-2045(14)70129-9 |pmid=24739897 |vauthors=Tombal B, Borre M, Rathenborg P, Werbrouck P, Van Poppel H, Heidenreich A, Iversen P, Braeckman J, Heracek J, Baskin-Bey E, Ouatas T, Perabo F, Phung D, Hirmand M, Smith MR |volume=15 |periódico=The Lancet. Oncology}}</ref><ref name="RicciBuzzatti2014">{{Citar periódico |titulo=Safety of antiandrogen therapy for treating prostate cancer |data=novembro de 2014 |número=11 |paginas=1483–99 |doi=10.1517/14740338.2014.966686 |pmid=25270521 |vauthors=Ricci F, Buzzatti G, Rubagotti A, Boccardo F |volume=13 |periódico=Expert Opinion on Drug Safety}}</ref> Essas alterações nos níveis hormonais são semelhantes às da monoterapia de alta dosagem com bicalutamida.<ref name="TombalBorre2014" /><ref name="RicciBuzzatti2014" /> A redução máxima média nos níveis de [[antígeno prostático específico]] (PSA) foi de 99,6%.<ref name="TombalBorre2014" />
Em estudos de monoterapia com enzalutamida na dosagem de 160&nbsp;mg por dia, os níveis circulantes de [[testosterona]] aumentaram em 114,3%, [[Di-hidrotestosterona|dihidrotestosterona]] (DHT) em 51,7%, [[estradiol]] em 71,7%, [[gobulina ligadora de hormônios sexuais]] (SHBG) em 100,6%, [[desidroepiandrosterona]] (DHEA) em 9,6% e [[androstenediona]] em 51,1%, [[hormônio luteinizante]] (LH) em 184,7%, o [[hormônio folículo-estimulante]] (FSH) em 47,0% e a [[prolactina]] em 16,8%.<ref name="TombalBorre2014">{{Citar periódico |titulo=Enzalutamide monotherapy in hormone-naive prostate cancer: primary analysis of an open-label, single-arm, phase 2 study |data=maio de 2014 |número=6 |paginas=592–600 |doi=10.1016/S1470-2045(14)70129-9 |pmid=24739897 |vauthors=Tombal B, Borre M, Rathenborg P, Werbrouck P, Van Poppel H, Heidenreich A, Iversen P, Braeckman J, Heracek J, Baskin-Bey E, Ouatas T, Perabo F, Phung D, Hirmand M, Smith MR |volume=15 |periódico=The Lancet. Oncology}}</ref><ref name="RicciBuzzatti2014">{{Citar periódico |titulo=Safety of antiandrogen therapy for treating prostate cancer |data=novembro de 2014 |número=11 |paginas=1483–99 |doi=10.1517/14740338.2014.966686 |pmid=25270521 |vauthors=Ricci F, Buzzatti G, Rubagotti A, Boccardo F |volume=13 |periódico=Expert Opinion on Drug Safety}}</ref> Essas alterações nos níveis hormonais são semelhantes às da monoterapia de alta dosagem com bicalutamida.<ref name="TombalBorre2014" /><ref name="RicciBuzzatti2014" /> A redução máxima média nos níveis de [[antígeno prostático específico]] (PSA) foi de 99,6%.<ref name="TombalBorre2014" />

==== Comparação com outros antiandrogênios ====
A enzalutamida tem [[afinidade de ligação]] aproximadamente 8 vezes maior para o [[receptor de andrógeno]] (RA) em comparação com a [[bicalutamida]].<ref name="pmid193595443">{{Citar periódico |titulo=Development of a second-generation antiandrogen for treatment of advanced prostate cancer |data=maio de 2009 |número=5928 |paginas=787–90 |bibcode=2009Sci...324..787T |doi=10.1126/science.1168175 |pmc=2981508 |pmid=19359544 |vauthors=Tran C, Ouk S, Clegg NJ, Chen Y, Watson PA, Arora V, Wongvipat J, Smith-Jones PM, Yoo D, Kwon A, Wasielewska T, Welsbie D, Chen CD, Higano CS, Beer TM, Hung DT, Scher HI, Jung ME, Sawyers CL |volume=324 |periódico=Science}}</ref><ref name="Rodriguez-VidaChowdhury2015">{{Citar periódico |titulo=Enzalutamide for the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer |ano=2015 |paginas=3325–39 |doi=10.2147/DDDT.S69433 |pmc=4492664 |pmid=26170619 |vauthors=Rodriguez-Vida A, Galazi M, Rudman S, Chowdhury S, Sternberg CN |volume=9 |periódico=Drug Design, Development and Therapy}}</ref> Um estudo encontrou um {{Abbrlink|IC<sub>50</sub>|half-maximal inhibitory concentration}} (metade da concentração inibitória máxima) de 21&nbsp;nM para enzalutamida e 160&nbsp;nM para bicalutamida no RA em linha de células LNCaP (diferença de 7,6 vezes)<ref name="ElsevierScience20132">{{Citar livro|url=https://books.google.com/books?id=IUATAAAAQBAJ&pg=PA498|título=Annual Reports in Medicinal Chemistry|data=13 de setembro de 2013|editora=Elsevier Science|páginas=498–|isbn=978-0-12-417151-0}}</ref> Desse modo, as pesquisas clínicas sugerem que a enzalutamida é um antiandrogênio significativamente mais potente e eficaz em comparação aos AINEs de primeira geração, como bicalutamida, flutamida e nilutamida.<ref name="TombalBorre20142">{{Citar periódico |titulo=Enzalutamide monotherapy in hormone-naive prostate cancer: primary analysis of an open-label, single-arm, phase 2 study |data=maio de 2014 |número=6 |paginas=592–600 |doi=10.1016/S1470-2045(14)70129-9 |pmid=24739897 |vauthors=Tombal B, Borre M, Rathenborg P, Werbrouck P, Van Poppel H, Heidenreich A, Iversen P, Braeckman J, Heracek J, Baskin-Bey E, Ouatas T, Perabo F, Phung D, Hirmand M, Smith MR |volume=15 |periódico=The Lancet. Oncology}}</ref><ref name="RicciBuzzatti20142">{{Citar periódico |titulo=Safety of antiandrogen therapy for treating prostate cancer |data=novembro de 2014 |número=11 |paginas=1483–99 |doi=10.1517/14740338.2014.966686 |pmid=25270521 |vauthors=Ricci F, Buzzatti G, Rubagotti A, Boccardo F |volume=13 |periódico=Expert Opinion on Drug Safety}}</ref> Além disso, ao contrário dos AINEs de primeira geração, ensaios clínicos indicam que há risco reduzido de [[hepatotoxicidade]] ou [[Transaminases elevadas|elevação das enzimas hepáticas]] em pessoas tratadas com enzalutamida.<ref name="Keating2015">{{Citar periódico |titulo=Enzalutamide: a review of its use in chemotherapy-naïve metastatic castration-resistant prostate cancer |data=março de 2015 |número=3 |paginas=243–9 |doi=10.1007/s40266-015-0248-y |pmid=25711765 |vauthors=Keating GM |volume=32 |periódico=Drugs & Aging}}</ref><ref name="BeerArmstrong2014">{{Citar periódico |titulo=Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy |data=julho de 2014 |número=5 |paginas=424–33 |doi=10.1056/NEJMoa1405095 |pmc=4418931 |pmid=24881730 |vauthors=Beer TM, Armstrong AJ, Rathkopf DE, Loriot Y, Sternberg CN, Higano CS, Iversen P, Bhattacharya S, Carles J, Chowdhury S, Davis ID, de Bono JS, Evans CP, Fizazi K, Joshua AM, Kim CS, Kimura G, Mainwaring P, Mansbach H, Miller K, Noonberg SB, Perabo F, Phung D, Saad F, Scher HI, Taplin ME, Venner PM, Tombal B |volume=371 |periódico=The New England Journal of Medicine}}</ref>


==== Modulação do citocromo P450 ====
==== Modulação do citocromo P450 ====

Revisão das 19h42min de 15 de dezembro de 2021

Enzalutamida
Alerta sobre risco à saúde
Nome IUPAC 4-(3-(4MDV-3100; ASP-9785-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-5,5-dimethyl-4-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl)-2-fluoro-N-methylbenzamide
Outros nomes MDV-3100; ASP-9785
Identificadores
Número CAS 915087-33-1
PubChem 15951529
DrugBank DB08899
ChemSpider 13093347
MeSH 67540278
ChEBI 68534
Código ATC L02BB04
SMILES
Primeiro nome comercial ou de referência Xtandi
Propriedades
Fórmula química C21H16F4N4O2S
Massa molar 464.43 g mol-1
Solubilidade em água Insolúvel
Farmacologia
Biodisponibilidade 89.7% (em ratos)[2]
Humanos: desconhecido (mas eestimado em 84.6% com base em análises de excreção)[3][4]
Via(s) de administração oral
Metabolismo Hepático (principalmente pelas enzimas CYP2C8 e CYP3A4)[1]
Meia-vida biológica Enzalutamida: 5.8 dias (± 2.8–10.2 dias)[1]
NDME: 7.8–8.6 dias[1]
Ligação plasmática Enzalutamida: 97–98% (principalmente na albumina)[1]
NDME: 95%[1]
Excreção Urina: 71%[4]
Bile: 13.6%[4]
Fezes: 0.39%[4]
Classificação legal


℞-only (US)

Página de dados suplementares
Estrutura e propriedades n, εr, etc.
Dados termodinâmicos Phase behaviour
Solid, liquid, gas
Dados espectrais UV, IV, RMN, EM
Exceto onde denotado, os dados referem-se a
materiais sob condições normais de temperatura e pressão
Referências e avisos gerais sobre esta caixa.
Alerta sobre risco à saúde.

Enzalutamida, vendida sob a marca Xtandi, é um fármaco da classe dos antiandrogênios não-esteroidais (NSAA/AINEs) usado no tratamento de câncer de próstata.[1][5] O medicamento é indicado como terapia adjuvante em conjunto com a castração no tratamento de câncer de próstata metastático resistente à castração (mCRPC),[1] câncer de próstata não metastático resistente à castração (CPRC) [1] e câncer de próstata metastático sensível à castração.[6] É administrada por via oral.[1]

Os efeitos colaterais da enzalutamida associada à castração incluem astenia, dor nas costas, diarreia, artralgia e ondas de calor.[1] Em casos raros, pode provocar convulsões.[1] Possui alto potencial em termos de interações medicamentosas.[1] A enzalutamida é um antiandrógeno e atua como um antagonista do receptor de andrógeno, o alvo biológico dos andrógenos, como a testosterona e a diidrotestosterona.[1] Desse modo, a enzalutaminada diminuir os efeitos adversos causados por esses hormônios na próstata e em outras partes do corpo.[1]

A enzalutamida foi descrita pela primeira vez em 2006, e foi introduzida para o tratamento do câncer de próstata em 2012.[7][8][9] Foi o primeiro NSAA de segunda geração a ser aprovado para comercialização.[10] Está na Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial de Saúde.[11]

Usos médicos

Câncer de próstata

Há evidências robustas da eficácia da enzalutamina no aumento da sobrevida geral e mpessoas com câncer de próstata não metastático resistente à castração, particularmente aquelas com tempo de duplicação (≤ 6 meses) do antígeno prostático específico (PSA).[12]

Terapia hormonal

A enzalutamida pode ser usada como um antiandrogênio na terapia hormonal feminizante para mulheres transgênero.[13]

Formas disponíveis

Geralmente, a enzalutamida é disponibilizada na forma de cápsulas de 40 mg.[1] É ingerida por via oral na dosagem de 160 mg uma vez por dia (quatro cápsulas).[1]

Contraindicações

A enzalutamida é contra -indicada em pessoas grávidas.[1] Pode causar danos teratológicos ao feto.[1]

Efeitos colaterais

Os efeitos colaterais mais comuns da enzalutamida observados em ensaios clínicos foram ginecomastia, dor e sensibilidade mamária, fadiga, diarreia, ondas de calor, dor de cabeça, disfunção sexual e, raramente, convulsões.[14][15][16][17] Outros efeitos colaterais comuns relatados em ensaios clínicos incluem neutropenia, alucinações visuais, ansiedade, distúrbio cognitivo, comprometimento da memória, hipertensão, pele seca e prurido (coceira).[18] A monoterapia com enzalutamida provoca diminuição da libido e da atividade sexual, significativamente menor do que os análogos do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH), mas semelhante ao de outros antiandrogênios não-esteroidais, como a bicalutamida.[19]

Efeitos adversos centrais

Em ensaios clínicos, convulsões foram relatadas em aproximadamente 1% dos pacientes tratados com enzalutamida.[14][16] É presumido que esse efeito adverso seja causado devido ao potencial da enzalutamida em atravessar a barreira hematoencefálica,[20][21] inibindo o receptor GABAA no sistema nervoso central em análises in vitro (IC50 = 3,6μM),[21][22][23] além de induzir convulsões em animais quando administrada em altas doses).[14][16] Além das convulsões, outros efeitos colaterais potencialmente relacionados ao receptor GABA A observados com o tratamento com enzalutamida em ensaios clínicos são ansiedade, insônia, vertigem, parestesia e cefaleia.[24] Devido à sua capacidade de reduzir o limiar de convlusão, os pacientes com distúrbios convulsivos conhecidos ou lesão cerebral devem ser monitorados perioficamente durante o tratamento com enzalutamida.[25] As convulsões induzidas por NSAA geralmente são tratadas com benzodiazepínico.[22] Em estudos de variação da dose, foi relatada fadiga severa após administração de enzalutamida em doses de 240mg/dia ou superior.[26][27]

Reações adversas raras

Há registro de um caso de síndrome da encefalopatia reversível posterior (PRES) em pessoa tratada com enzalutamida.[28] O mecanismo de ação do efeito colateral é desconhecido, mas a hipótese é de que seja por consequência da inibição do receptor GABAA pela enzalutamida.[28]

Overdose

A enzalutamida pode causar convulsões em caso de sobredosagem.[1]

Interações

A enzalutamida é um indutor de múltiplas enzimas do citocromo P450 , incluindo CYP3A4, CYP2C9 e CYP2C19 e, por isso, tem um alto potencial de interações medicamentosas clinicamente relevantes.[1] As concentrações plasmáticas de enzalutamida podem ser alteradas por inibidores e indutores do CYP2C8 e CYP3A4, de modo que devem ser evitadas, se possível.[29]

Em um ensaio clínico de enzalutamida aplicada no tratamento de câncer de mama ER-positivo, o fármaco diminuiu as concentrações séricas dos inibidores da aromatase anastrozol e exemestano em, respectivamente, 90% e 50%, o que indica redução de seu potencial de eficácia nessa aplicação.[30]

Farmacologia

Farmacodinâmica

A enzalutamida atua como um antagonista silencioso de alta seletividade do receptor de andrógeno (RA), o alvo biológico dos fármacos andrógenos – como a testosterona e a diidrotestosterona. Ao contrário da bicalutamida, fármaco de primeira geração, a enzalutamida não promove a translocação do receptor de andrógeno para o núcleo ceilular e, além disso, inibe a ligação do receptor de andrógeno ao ácido desoxirribonucleico (DNA) e às proteínas co-ativadoras.[31] Desse modo, a enzalutamida atua como um inibidor de sinalização do AR, bem como um antagonista.[14] A droga tem afinidade duas vezes menor para o AR do que a di-hidrotestosterona (DHT), o ligante endógeno do AR na próstata.[32]

Quando as células LNCaP, uma linhagem de células de câncer de próstata projetadas para expressar níveis elevados de RA – conforme observado em pacientes com câncer de próstata em estágio avançado – foram tratadas com enzalutamida, a expressão dos genes dependentes de andrógeno PSA e TMPRSS2 foi regulada negativamente, em contraste com a bicalutamida, em que a expressão foi regulada positivamente.[33] Em células VCaP que superexpressam o RA, a enzalutamida induziu a apoptose, enquanto a bicalutamida não.[33] Além disso, a enzalutamida se comporta como um antagonista do AR mutante W741C, ao passo que a bicalutamida se comporta como um agonista puro quando ligada a este mutante.[33]

Mudanças nos níveis hormonais

Em estudos de monoterapia com enzalutamida na dosagem de 160 mg por dia, os níveis circulantes de testosterona aumentaram em 114,3%, dihidrotestosterona (DHT) em 51,7%, estradiol em 71,7%, gobulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG) em 100,6%, desidroepiandrosterona (DHEA) em 9,6% e androstenediona em 51,1%, hormônio luteinizante (LH) em 184,7%, o hormônio folículo-estimulante (FSH) em 47,0% e a prolactina em 16,8%.[19][34] Essas alterações nos níveis hormonais são semelhantes às da monoterapia de alta dosagem com bicalutamida.[19][34] A redução máxima média nos níveis de antígeno prostático específico (PSA) foi de 99,6%.[19]

Comparação com outros antiandrogênios

A enzalutamida tem afinidade de ligação aproximadamente 8 vezes maior para o receptor de andrógeno (RA) em comparação com a bicalutamida.[35][36] Um estudo encontrou um IC50 (metade da concentração inibitória máxima) de 21 nM para enzalutamida e 160 nM para bicalutamida no RA em linha de células LNCaP (diferença de 7,6 vezes)[37] Desse modo, as pesquisas clínicas sugerem que a enzalutamida é um antiandrogênio significativamente mais potente e eficaz em comparação aos AINEs de primeira geração, como bicalutamida, flutamida e nilutamida.[38][39] Além disso, ao contrário dos AINEs de primeira geração, ensaios clínicos indicam que há risco reduzido de hepatotoxicidade ou elevação das enzimas hepáticas em pessoas tratadas com enzalutamida.[40][41]

Modulação do citocromo P450

A enzalutamida é um forte indutor da enzima CYP3A4 e m indutor moderado da CYP2C9 e CYP2C19, por isso, é capaz de afetar as concentrações plasmáticas de outros medicamentos que são metabolizados por essas enzimas.[42][29]

Mecanismos de resistência no câncer de próstata

A enzalutamida costuma ser eficas apenas por um período de tempo determinado, após o qual o crescimento do câncer não é mais inibido por esse antiandrógeno. Os mecanismos de resistência à enzalutamida estão sendo intensamente estudados.[43] Atualmente, vários mecanismos foram encontrados:

Farmacocinética

A biodisponibilidade da enzalutamida não é totalmente conhecida, mas com base na quantidade recuperada da urina e da bile em estudos de excreção, estima-se que seja cerca de 84,6%. Em ratos, a biodisponibilidade é de 89,7%. As concentrações estáveos de enzalutamida são alcançadas em 28 dias após o início do tratamento.[53] A ligação da enzalutamida às proteínas plasmáticas é de 97 a 98%, enquanto a da N-Desmetilenzalutamida (NDME), seu principal metabólito, é de 95%.[1] A enzalutamida liga-se principalmente à albumina.[1] O medicamento é metabolizado no fígado, principalmente pelas enzimas CYP2C8 e CYP3A4 do citocromo P450.[1] CYP2C8 é o principal responsável pela formação de NDME.[29] A enzalutamida tem uma meia-vida biológica de eliminação longa – de 5,8 dias em média, com um intervalo de 2,8 a 10,2 dias.[1] A meia-vida de eliminação do metabólito NDME é ainda mais longa, cerca de 7,8 a 8,6 dias.[1] A enzalutamida é eliminada em 71,0% na urina, 13,6% na bile e 0,39% nas fezes.

Química

Enzalutamida é um composto sintético derivado da hidantoína e está estruturalmente relacionada com os AINEs de primeira geração, como flutamida, nilutamida, e bicalutamida, bem como a outros AINEs mais recentes, também de segunda geração, como apalutamida e proxalutamida.[54]

Pesquisa

Câncer de mama

Avaliações pré-clínicas sugerem e que a enzalutamida pode ser eficaz no tratamento de certos tipos de câncer de mama.[55][56] Ela foi testada em tratamento de câncer de mama triplo-negativo e AR-positivo em um ensaio clínico de fase II.[57][58]

Hirsutismo e hiperandrogenismo

Estudos preliminares indicam que a enzalutamida é eficaz para o tratamento de hirsutismo e hiperandrogenismo em pessoas com síndrome dos ovários policísticos.[59]

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Ligações externas

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