Ácido dicloroacético

Origem: Wikipédia, a enciclopédia livre.
Ir para: navegação, pesquisa
Translation Latin Alphabet.svg
 Este artigo ou secção está a ser traduzido (desde janeiro de 2008). Ajude e colabore com a tradução.
Ácido dicloroacético
Alerta sobre risco à saúde
Dichloroacetic-acid-2D-skeletal.svg Dichloroacetic-acid-3D-vdW.png
Nome IUPAC Dichloroacetic acid
Outros nomes Ácido dicloroetanóico
Dicloroacetato
Fórmula molecular CHCl2COOH
Identificadores
Número CAS 79-43-6
PubChem 6597
MeSH Dichloroacetate
Número RTECS AG6125000
SMILES
Propriedades
Massa molar 128.9 g/mol
Aparência líquido incolor
Densidade 1,57 g·cm-3, líquido (20 °C)1
Ponto de fusão

9–13 °C 1
Ponto de ebulição

194 °C1
Solubilidade em água miscível 1
Pressão de vapor 0,19 hPa (20 °C)1
Acidez (pKa) 1.25
Índice de refracção (nD) 1,4653–1,4673 2
Farmacologia
Riscos associados
MSDS MSDS (jtbaker)
NFPA 704
NFPA 704.svg
1
3
0
 
Frases R R35, R50
Frases S S1/2, S26, S45, S61
LD50 0,51 ml·kg-1 (Coelho, dermal) 3
2820 mg·kg-1 (Rato, oral) 3
Compostos relacionados
Ácidos cloroacéticos relacionados Ácido cloroacético
Ácido tricloroacético
Compostos relacionados Ácido acético
Ácido difluoroacético
Ácido dibromoacético
Excepto onde denotado, os dados referem-se a
materiais sob condições PTN
Referências e avisos gerais sobre esta caixa.
Alerta sobre risco à saúde.

Ácido dicloroacético, frequentemente abreviado DCA, é um composto químico, um ácido, e um análogo do ácido acético no qual dois dos três átomos de hidrogênios do grupo metila foram substituídos por átomos de cloro. O sal e ésteres do ácido dicloroacético são chamados dicloroacetatos. Os sais estão sob investigação como um possível tratamento para o câncer.

Índice

Química e ocorrência [editar]

A química do ácido dicloroacético é típica dos ácidos orgânicos halogenados. É um membro da família dos ácidos cloroacéticos. O íon dicloroacetato é produzido quando dissolvido em água. Como um ácido com uma pKa de 1.48,4 o ácido dicloroacético puro é muito corrosivo e extremamente destrutivo das membranas mucosas e trato respiratório superior.5

O DCA não ocorre na natureza. Ele é produto da cloração de água e é produzido pelo metabolismo de várias drogas ou produtos químicos diversos contendo cloro.6 Ele é tipicamente preparado pela redução do ácido tricloroacético.

Uso terapêutico [editar]

Devido à ação altamente corrosiva deste ácido, somente os sais de ácido dicloroacético são usados terapeuticamente, incluindo seus sais de sódio e potássio, dicloroacetato de sódio e dicloroacetato de potássio.

Acidose láctica [editar]

O íon dicloroacetato estimula a atividade da enzima piruvato desidrogenase por inibição da enzima piruvato desidrogenase quinase.7

Então, diminui a produção de lactato por fixar o metabolismo de piruvato da glicólise través da oxidação na mitocôndria. Esta propriedade tem tem levado a avaliações do DCA para o tratamento de acidose láctica em humanos.8 9 10 11

Um avaliação aleatória controlada em crianças com acidose láctica congênita concluiu que enquanto DCA era bem tolerado, era inefetivo em apresentar melhoras clínicas.9 Uma avaliação distinta de DCA em crianças com MELAS (uma síndrome de inadequado funcionamento das mitocôndrias, levando à acidose láctica) foi conduzida recentemente, como todas as 15 das crianças que receberam DCA experimentaram significativa toxidade nos nervos sem qualquer evidência de benefício da medicação.10 Uma avaliação aleatória controlada de DCA em adultos com acidose láctica encontrou que enuanto DCA reduziu os níveis de lactato sanguíneo, ele não trouxe benefícios clínicos e não melhorou as hemodinâmicas ou sobrevivências.11

Então, enquanto recentes relatos de casos e dados pré-clínicos sugerem que DCA podem ser efetivos para acidose láctica, avaliações controladas subsequentes não tem encontrado benefícios clínicos do DCA em sua aplicação. Adicionalmente, os sujeitos à avaliações clínicas foram incapazes de continuar na aplicação de DCA como medicação devido à sua toxidade progressiva.

Potenciais aplicações em tratamento de câncer [editar]

Células cancerosas geralmente usam glicólise ao invés de respiração (fosforilação oxidativa) para obter energia (o efeito Warburg), devido à hipoxia que existe nos tumores e também em mitocôndrias danificadas.12 Usualmente, células perigosamente danificadas matam a si próprias via apoptose, um mecanismo de auto-destruição que envolve a mitocôndira, mas este mecanismo falha em células cancerosas. De acordo com a hipótese Warburg de crescimento canceroso, o câncer é causado por mudanças metabólicas nas mitocôndrias, embora se sabe agora que o câncer é causado também por mutações no genoma das células.

Um estudo publicado em janeiro de 2007 por pesquisadores da Universidade de Alberta,13 testando DCA em linhagens de células cancerosas in vitro e um rato como modelo, descobriu que o DCA restaurou a função das mitocôndrias, portanto restaurando a apoptose, matando as células cancerosas in vitro, e diminuindo os tumores nos ratos.14

Estes resultados receberam extensa atenção da mídia, iniciando com o artigo na New Scientist intitulado "Droga barata e 'segura' mata a maioria dos cânceres" ("Cheap, ‘safe’ drug kills most cancers").15 Em seguida, a Sociedade Americana do Câncer e outras organizações médicas receberam um grande volume de interesse público e questões sobre o DCA. 16 Desde então, análises apontaram que embora os resultados do estudo são promissores, nenhuma experiência clínica em humanos com câncer foi ainda conduzida, enfatizando a necessidade de cautela na interpretação dos resultados preliminares,16 17 embora alguns médicos estão tratando pacientes com DCA "informalmente",18 19 e sob uma nuvem de controvérsia.18 Medicor Cancer Centres, uma clínica privada em Toronto, gerida por uma equipe marido-e-esposa com os Drs. Humaira e Akbar Khan, está desde março de 200720 usando o DCA informalmente para o tratamento de vários cânceres e disseram no sítio web deles que alguns pacientes "estão mostrando respostas positivas variadas ao DCA incluindo diminuição do tumor, redução dos marcadores de tumor, controle de sintomas, e melhoras em testes de laboratórios".19 No entanto, eles não publicaram estes resultados nem apresentaram-nos em conferências médicas. O Dr. Terry Polevoy, de Kitchener, Ontario, evocou o Colégio de Médicos e Cirurgiões de Ontario para remover a licença médica dos Khans por oferecer um composto cujo efeito de reduzir tumores em humanos não foi ainda aprovado. "Eles não são oncologistas. Eles não deveriam ester fazendo estas decisões. Eu acho que eles deveriam ser disciplinados por usar esta substância. Isso, para mim, não é ético, usar algo que nunca foi provado funcionar." Mas o Colégio disse que não era o papel dele dizer que terapias um médico pode usar.21

A revista New Scientist mais tarde escreveu no seu editorial, "A droga pode ainda cumprir sua promessa como um agente anticâncer – o início de experiências clínicas são esperadas em breve. Ele pode até mesmo criar uma classe inteiramente nova de drogas anticâncer. Por enquanto, no entanto, ele permanece experimental, nunca ainda apropriadamente testado em uma pessoa com câncer. Pessoas que se auto-administram a droga estão fazendo uma grande aposta e, improvável como pode parecer, poderiam até mesmo piorar sua saúde."22

Mais de 90% das drogas entrando testes na fase I são consideradas inaceitáveis.23 O FDA aprova 8-11% das drogas entrando em testes na fase I.24 25 O DCA foi usado historicamente para tratar pacientes com acidose lática, e portanto poderia ser argumentado que poderia entrar diretamente em experiências na fase 2 em pacientes com câncer.26

O DCA não é patenteável como um composto, embora um processo de patente foi iniciado para seu uso no tratamento de câncer.27 A pesquisa do Dr. Evangelos Michelakis não recebeu nenhum suporte da indústria farmacêutica. Dúvidas foram levantadas que sem uma forte proteção de patente, o incentivo financeiro para a indústria farmacêutica se reduz, e portanto experiências clínicas do DCA podem não ocorrer por falta de financiamento.15 16 17 28 No entanto, outras fontes de financiamento existem; estudos anteriores do DCA foram fundados por organizações governamentais tais como o NIH, o FDA, o CIHR e por caridades privadas (ex. o MDA). Antecipando desafios financeiros, o laboratório do Dr. Michelaki tomou o passo heterodoxo de solicitar diretamente doações online para financiar a sua pesquisa.29 Depois de 6 meses, seu laboratório levantou mais de US$800.000,00, suficiente para financiar um pequeno estudo clínico de fase 2. O Dr. Michelakis e o Dr. Archer iniciaram um processo de patente para o uso do DCA no tratamento do câncer.30 31

Em 24 de setembro de 2007, o Departamento de Medicina da Universidade de Alberta anunciaram que depois que o financiamento do teste clínico estava assegurado, ambos o comitê local de ética de Alberta e o Health Canada aprovaram o primeiro teste clínico em câncer do DCA.32 Este teste inicial será relativamente pequeno (com até 50 pacientes nos 18 meses seguintes). Os pacientes originarão da área de Edmonton e estarão disponíveis para análises agendadas pela duração do teste.


Translation Latin Alphabet.svg
 Este artigo ou secção está a ser traduzido (desde janeiro de 2008). Ajude e colabore com a tradução.

(em inglês)

Referências

  1. ↑ a b c d e Registo de Dichloressigsäure na Base de Dados de Substâncias GESTIS do IFA, accessado em 9 de Dezembro de 2007
  2. ↑ Stoffdaten bei chemexper.com
  3. ↑ a b AMA Archives of Industrial Hygiene and Occupational Medicine. Vol. 4, Pg. 119, 1951.
  4. ↑ Lide, D. R. (Ed.) (1990). CRC Handbook of Chemistry and Physics (70th Edn.). Boca Raton (FL):CRC Press.
  5. ↑ MSDS (jtbaker)
  6. ↑ Stacpoole P, Henderson G, Yan Z, James M. (1998). "Clinical pharmacology and toxicology of dichloroacetate". Environ Health Perspect 106 Suppl 4: 989–94. PMID 9703483. Free full text
  7. ↑ Stacpoole P. (1989). "The pharmacology of dichloroacetate". Metabolism 38 (11): 1124-44. PMID 2554095.
  8. ↑ Stacpoole P, Lorenz A, Thomas R, Harman E. (1988). "Dichloroacetate in the treatment of lactic acidosis". Ann Intern Med 108 (1): 58-63. PMID 3337517.
  9. ↑ a b Stacpoole P, Kerr D, Barnes C, Bunch S, Carney P, Fennell E, Felitsyn N, Gilmore R, Greer M, Henderson G, Hutson A, Neiberger R, O'Brien R, Perkins L, Quisling R, Shroads A, Shuster J, Silverstein J, Theriaque D, Valenstein E. (2006). "Controlled clinical trial of dichloroacetate for treatment of congenital lactic acidosis in children". Pediatrics 117 (5): 1519-31. PMID 16651305.
  10. ↑ a b Kaufmann P, Engelstad K, Wei Y, Jhung S, Sano M, Shungu D, Millar W, Hong X, Gooch C, Mao X, Pascual J, Hirano M, Stacpoole P, DiMauro S, De Vivo D. (2006). "Dichloroacetate causes toxic neuropathy in MELAS: a randomized, controlled clinical trial". Neurology 66 (3): 324-30. PMID 16476929.
  11. ↑ a b Stacpoole P, Wright E, Baumgartner T, Bersin R, Buchalter S, Curry S, Duncan C, Harman E, Henderson G, Jenkinson S. (1992). "A controlled clinical trial of dichloroacetate for treatment of lactic acidosis in adults. The Dichloroacetate-Lactic Acidosis Study Group". N Engl J Med 327 (22): 1564-9. PMID 1435883.
  12. ↑ Xu R, Pelicano H, Zhou Y, Carew J, Feng L, Bhalla K, Keating M, Huang P. (2005). "Inhibition of glycolysis in cancer cells: a novel strategy to overcome drug resistance associated with mitochondrial respiratory defect and hypoxia". Cancer Res 65 (2): 613–21. PMID 15695406.
  13. ↑ depmed.ualberta.ca
  14. ↑ Bonnet S, Archer S, Allalunis-Turner J, Haromy A, Beaulieu C, Thompson R, Lee C, Lopaschuk G, Puttagunta L, Bonnet S, Harry G, Hashimoto K, Porter C, Andrade M, Thebaud B, Michelakis E. (2007). "A mitochondria-K+ channel axis is suppressed in cancer and its normalization promotes apoptosis and inhibits cancer growth". Cancer Cell 11 (1): 37–51. DOI:10.1016/j.ccr.2006.10.020. PMID 17222789.
  15. ↑ a b Cheap, ‘safe’ drug kills most cancers. New Scientist (2007-01-17). Página visitada em 2007-01-17.
  16. ↑ a b c "DCA: Cancer Breakthrough or Urban Legend?". From ABC News, 5 February 2007. Accessed 15 February 2007.
  17. ↑ a b "No Wonder Drug", letter to New Scientist from Ralph Moss Lemont. Published February 3 2007. Accessed 16 February 2007.
  18. ↑ a b http://www.nationalreviewofmedicine.com/issue/poll/featured_article.html
  19. ↑ a b Medicor Cancer Centres – DCA Therapy
  20. ↑ http://www.medicorcancer.com/NatPost-may28_2007.pdf
  21. ↑ Doctors prescribe DCA to cancer patients. Página visitada em 2007-10-08.
  22. ↑ "Editorial: Gambling with your life", New Scientist, 31 March 2007
  23. ↑ Society for Clinical Trials Board of Directors. The Society for Clinical Trials opposes US legislation to permit marketing of unproven medical therapies for seriously ill patients. Clin Trials 2006;3:154. [Free Full Text]
  24. ↑ Food&Drug Packaging, August, 2004
  25. ↑ Nature Reviews Drug Development, August 2004
  26. ↑ A Letter from Dr. Evangelos Michelakis
  27. ↑ CTV.ca. Página visitada em 2007-10-08.
  28. ↑ "Small molecule offers big hope against cancer", by Ryan Smith. From ExpressNews, a University of Alberta publication. Published January 16 2007. Accessed 15 February 2007.
  29. ↑ Official University of Alberta DCA Site
  30. ↑ Researchers launch website on new cancer research, CTV.ca, 22 January 2007
  31. ↑ A Method of Treating Cancer Using Dichloroacetate, Application to the European Patent Office, 19 October 2006
  32. ↑ http://www.depmed.ualberta.ca/dca/letter_092407.pdf DCA Update: Health Canada Approves First DCA Clinical Trial in Cancer, 24 September 2007

Ligações externas [editar]

Ícone de esboço Este artigo sobre um composto orgânico é um esboço. Você pode ajudar a Wikipédia expandindo-o.
Obtida de "http://pt.wikipedia.org/w/index.php?title=Ácido_dicloroacético&oldid=35058335"