Hexobarbital

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Hexobarbital
Alerta sobre risco à saúde
Nome IUPAC 5-(cyclohex-1-en-1-yl)-1,5-dimethylpyrimidine-2,4,6(1H,3H,5H)-trione
Outros nomes Hexobarbital, Hexobarbitona, Metabarbital, Metexenil, Evipal
Fórmula molecular 1S/C12H16N2O3/c1-12(8-6-4-3-5-7-8)9(15)13-11(17)14(2)10(12)16/h6H,3-5,7H2,1-2H3,(H,13,15,17)
Número CAS 56-29-1
Densidade 1.1623
Solubilidade 0.435
Ponto de fusão

146.5

Ponto de ebulição

378.73

Página de dados suplementares
Estrutura e propriedades n, εr, etc.
Dados termodinâmicos Phase behaviour
Solid, liquid, gas
Dados espectrais UV, IV, RMN, EM
Exceto onde denotado, os dados referem-se a
materiais sob condições normais de temperatura e pressão
Referências e avisos gerais sobre esta caixa.
Alerta sobre risco à saúde.

Hexobarbital (nomes comerciais: Citopan, Evipan, Tobinal entre outros) é um barbitúrico com efeitos hipnóticos e sedativos. Os barbitúricos modernos (como o tiopental) substituíram amplamente o uso do hexobarbital como anestésico, pois permitem um melhor controle da profundidade da anestesia.[1] O hexobarbital ainda é usado em algumas pesquisas científicas.[2]

Usos clínicos[editar | editar código-fonte]

O hexobarbital é usado como narcótico no Teste do Sono Hexobarbital (HST). O HST identifica roedores com alta ou baixa intensidade de oxidação microssomal, de forma rápida (FM) ou metabolizadores lentos (SM). O teste do sono é, por exemplo, usado para prever a suscetibilidade e resistência ao PTSD[3] ou para determinar o efeito de compostos tóxicos no tempo de sono.[4][5]

Metabolismo[editar | editar código-fonte]

O metabolismo hepático do hexobarbital (HB) pode ser dividido em diferentes vias, todas formando diferentes metabólitos.[6] O enantiômero S (+) de HB metaboliza preferencialmente em β-3'-hidroxihexobarbital e o enantiômero R (-) metaboliza preferencialmente em α-3'-hidroxihexobarbital, a reação, portanto, é estereosseletiva. Ambos os enantiômeros, no entanto, formam os isômeros α e β. No total, quatro enantiômeros para 3'-hidroxihexobarbital (3HHB) podem ser metabolizados. Esta reação é catalisada por um citocromo P450, CYP2B1.[7] Todos os isômeros 3HHB formados podem sofrer metabolismo adicional via glucuronidação ou desidrogenação .

Se o 3HHB sofre uma reação de glucuronidação, via UDP-glucuronosil transferases (UGTs), ele é rapidamente excretado. O 3HHB também pode sofrer desidrogenação, formando uma cetona reativa, 3'-oxohexobarbital (3OHB). A biotransformação de 3HHB em 3OHB é através da enzima 3HHB desidrogenase (3HBD), uma oxidação ligada a NAD (P) +.[8] Esta enzima faz parte da superfamília da aldo-ceto redutase (AKR). Em humanos, o 3HBD tem grande preferência por NAD + .[7] Estas reações também são estereoespecíficas, a conformação R (-) forma preferencialmente 3OHB, uma vez que 3HBD tem a atividade mais alta para este enantiômero nas formas alfa e beta.[9]

Novas evidências provaram o metabolismo adicional de 3OHB em ácido 1,5-dimetilbarbitúrico e um aduto de glutationa ciclohexenona.[7] Esta etapa de biotransformação ocorre por meio de um mecanismo epóxido-diol.[10][11] A formação de um epóxido reativo, leva à formação dos compostos mencionados.

Síntese[editar | editar código-fonte]

Síntese de hexobarbital pela reação de metil (ciclohexen-1-il) cianoacetato com guanidina e etilato de sódio, em seguida, outro grupo metil é adicionado através de sulfato de dimetila
Via alternativa para a síntese de hexobarbital pela reação do éster etílico do ácido metilciclohexenilcianoacético com N-metilureia

O hexobarbital pode ser sintetizado pela reação de metil (ciclohexen-1-il) cianoacetato com guanidina e metilato de sódio . Forma-se então um precursor de hexobarbital de sódio que pode ser metilado com sulfato de dimetilo .[12]

Outra via para a síntese do hexobarbital é a reação do éster etílico do ácido metilciclohexenilcianoacético com a N-metilureia.[13] Esta reação é feita em duas fases, na primeira fase os reagentes são adicionados com terc-butilato em álcool terc-butílico a 20-50 ° C. No segundo estágio, cloreto de hidrogênio é adicionado com etanol e água como solvente .

História[editar | editar código-fonte]

A classe química dos barbitúricos é um dos mais antigos agentes sedativos-hipnóticos conhecidos, datando da introdução do barbital no início do século XX.[14]

Na Europa Oriental, o hexobarbital (e outros barbitúricos) têm sido usados regularmente como drogas por mulheres grávidas que tentam o suicídio. Hexobarbital foi considerado por muito tempo como tendo efeitos potencialmente teratogênicos e fetotóxicos. Foi usado nas décadas de 1940 e 1950 como agente indutor de anestesia para cirurgia, bem como hipnótico de ação rápida e curta duração para uso geral, com início de efeitos relativamente rápido e curta duração. Também foi usado para assassinar mulheres prisioneiras no campo de concentração de Ravensbrück.[15] Durante a Segunda Guerra Mundial, Herta Oberheuser foi uma médica nazista e condenada criminosa de guerra , investigando os efeitos do hexobarbital. Os experimentos foram realizados principalmente em prisioneiras do campo de concentração de Ravensbrück.

Na cultura popular[editar | editar código-fonte]

No mistério de Agatha Christie, Cards on the Table, de 1937, Hexobarbital é usado em conjunto com barbitaç para induzir overdose. É referido por Hercule Poirot como N-metil-ciclo-hexenil-metil-malonil ureia e Evipan.[16]

Referências

  1. ↑ Pubchem. «Hexobarbital | C12H16N2O3 - PubChem». pubchem.ncbi.nlm.nih.gov. Consultado em 2 de maio de 2016 
  2. ↑ Tseilikman VE, Kozochkin DA, Manukhina EB, Downey HF, Tseilikman OB, Misharina ME, et al. (abril de 2016). «Duration of hexobarbital-induced sleep and monoamine oxidase activities in rat brain: Focus on the behavioral activity and on the free-radical oxidation». General Physiology and Biophysics. 35: 175–83. PMID 26689857. doi:10.4149/gpb_2015039 
  3. ↑ Komelkova M, Manukhina E, Downey HF, Sarapultsev A, Cherkasova O, Kotomtsev V, et al. (agosto de 2020). «Hexobarbital Sleep Test for Predicting the Susceptibility or Resistance to Experimental Posttraumatic Stress Disorder». International Journal of Molecular Sciences. 21. PMC 7460591Acessível livremente. PMID 32824478. doi:10.3390/ijms21165900 
  4. ↑ Bornheim LM, Borys HK, Karler R (março de 1981). «Effect of cannabidiol on cytochrome P-450 and hexobarbital sleep time». Biochemical Pharmacology. 30: 503–7. PMID 7225146. doi:10.1016/0006-2952(81)90636-5 
  5. ↑ Schnell RC, Prosser TD, Miya TS (maio de 1974). «Cadmium-induced potentiation of hexobarbital sleep time in rats». Experientia. 30: 528–9. PMID 4833683. doi:10.1007/BF01926332 
  6. ↑ «Hexobarbital». go.drugbank.com. Consultado em 8 de março de 2021 
  7. ↑ a b c Takenoshita R, Toki S (dezembro de 2004). «[New aspects of hexobarbital metabolism: stereoselective metabolism, new metabolic pathway via GSH conjugation, and 3-hydroxyhexobarbital dehydrogenases]». Yakugaku Zasshi. 124: 857–71. PMID 15577260. doi:10.1248/yakushi.124.857 
  8. ↑ Endo S, Matsunaga T, Matsumoto A, Arai Y, Ohno S, El-Kabbani O, et al. (novembro de 2013). «Rabbit 3-hydroxyhexobarbital dehydrogenase is a NADPH-preferring reductase with broad substrate specificity for ketosteroids, prostaglandin D₂, and other endogenous and xenobiotic carbonyl compounds». Biochemical Pharmacology. 86: 1366–75. PMID 23994167. doi:10.1016/j.bcp.2013.08.024 
  9. ↑ Furner RL, McCarthy JS, Stitzel RE, Anders MW (outubro de 1969). «Stereoselective metabolism of the enantiomers of hexobarbital». The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 169: 153–8. PMID 5824599 
  10. ↑ Vermeulen NP, Rietveld CT, Breimer DD (abril de 1983). «Disposition of hexobarbitone in healthy man: kinetics of parent drug and metabolites following oral administration». British Journal of Clinical Pharmacology. 15: 459–64. PMC 1427803Acessível livremente. PMID 6849782. doi:10.1111/j.1365-2125.1983.tb01530.x 
  11. ↑ Takenoshita R, Nakamura T, Toki S (agosto de 1993). «Hexobarbital metabolism: a new metabolic pathway to produce 1,5-dimethylbarbituric acid and cyclohexenone-glutathione adduct via 3'-oxohexobarbital». Xenobiotica; The Fate of Foreign Compounds in Biological Systems. 23: 925–34. PMID 8284947. doi:10.3109/00498259309059419 
  12. ↑ VCH Publishers (2002). Ullman's encyclopedia of industrial chemistry. [S.l.]: Wiley-VCH. OCLC 50618230 
  13. ↑ B.C. BOREN ; V. CHUMAKOV; L. CHUMAKOVA ;J.R. HAMMAKER; D. KARANEWSKY; R. KIMMICH; A. NONCOVICH; A. PATRON; C. PRIEST ; J. UNG ; W. ZHAO (31 de dezembro de 2015). «COMPOUNDS USEFUL AS MODULATORS OF TRPM8». worldwide.espacenet.com. Consultado em 7 de março de 2021 
  14. ↑ Timmermann G, Czeizel AE, Bánhidy F, Acs N (1 de fevereiro de 2008). «A study of the teratogenic and fetotoxic effects of large doses of barbital, hexobarbital and butobarbital used for suicide attempts by pregnant women». Toxicology and Industrial Health. 24: 109–19. PMID 18818187. doi:10.1177/0748233708089004 
  15. ↑ Helm, Sarah (2015). If this is a woman: Inside Ravensbruck: Hitler's concentration camp for women. London: Abacus. pp. 243–258. ISBN 9780349120034 
  16. ↑ Cards on the Table. New York: William Morrow. 1937. 242 páginas. ISBN 978-0-06-207373-0 
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