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Imunoglobulina: diferenças entre revisões

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Os anticorpos podem existir em diferentes formas conhecidas como isotipos ou classes. Nos mamíferos existem cinco isotipos diferentes de anticorpos, conhecidos como [[IgA]], [[IgD]], [[IgE]],[[IgG]] e [[IgM]]. Eles possuem o prefixo "Ig" que significa imunoglobulina, um outro nome utilizado para anticorpo. Os diferentes tipos se diferenciam pela suas propriedades biológicas, localizações funcionais e habilidade para lidar com diferentes antígenos, como mostrado na tabela ao lado.<ref name = woof>{{citar periódico|autor =Woof J, Burton D |título=Human antibody-Fc receptor interactions illuminated by crystal structures |periódico=Nat Rev Immunol |volume=4 |número=2 |páginas=89-99 |ano=2004 |pmid=15040582}}</ref>
Os anticorpos podem existir em diferentes formas conhecidas como isotipos ou classes. Nos mamíferos existem cinco isotipos diferentes de anticorpos, conhecidos como [[IgA]], [[IgD]], [[IgE]],[[IgG]] e [[IgM]] com diferentes cadeias pesadas. Possuem o prefixo "Ig" que significa imunoglobulina, e diferenciam-se pelas suas propriedades biológicas, localizações funcionais e habilidade para lidar com diferentes antígenos, como mostrado na tabela ao lado.<ref name = woof>{{citar periódico|autor=Woof J, Burton D|título=Human antibody-Fc receptor interactions illuminated by crystal structures|revista=Nat Rev Immunol|volume=4|número=2|páginas=89–99|ano=2004|pmid=15040582|doi=10.1038/nri1266}}</ref>

O isótipo altera-se durante o desenvolvimento e a activação dos linfócitos B. Antes da maturação destes últimos, quando ainda não foram expostos ao seu antígeno, são conhecidos como linfócitos B virgens e só expressam o isótipo IgM na sua forma ancorada à superficie celular. Os linfócitos começão a expressar tanto IgM como IgD ligadas à membrana quando alcançam a maturação e nesse momento estão prontos para responder ao seu antígeno.<ref name=Goding>{{citar periódico|autor=Goding J|título=Allotypes of IgM and IgD receptors in the mouse: a probe for lymphocyte differentiation|revista=Contemp Top Immunobiol|volume=8|número=|páginas=203–43|pmid=357078}}</ref> A activação dos linfócitos B continua ao encontro e ligação deste com o seu antígeno, o que estimula a célula para que se divida e se [[diferenciação celular|diferencie]] numa célula produtora de anticorpos denominada [[célula plasmática|plasmática]]. Nesta forma activada, os linfocitos B começam a [[secreção|segregar]] anticorpos em vez de ancorá-los à membrana. Algumas células filhas dos linfócitos B activados sofrem uma [[mudança de classe das imunoglobulinas|mudança isotípica]], um mecanismo que faz com que a produção de anticorpos nas formas IgM ou IgD se trasmute para os outros tipos, IgE, IgA ou IgG, que desempenham diferentes funções no sistema imunitário.


== Estrutura ==
== Estrutura ==

Revisão das 18h35min de 24 de fevereiro de 2018

Molécula de imunoglobulina tipicamente com a sua forma em Y. Em azul observam-se as cadeias pesadas com quatro domínios Ig, enquanto que em verde mostram-se as correntes ligeiras. Entre o pé do Y (fracção constante, Fc) e os braços (Fab) existe uma parte mais fina conhecida como "região bisagra".

Os anticorpos (também conhecidos como imunoglobulinas, abreviado Ig) são glicoproteínas do tipo gamaglobulina, a fracção de globulinas mais abundante no plasma sanguíneo. Podem encontrar-se em forma solúvel no sangue ou noutros fluídos corporais dos vertebrados, ou podem estar inseridos na membrana plasmática, onde actuam como receptores nos linfócitos B e são empregues pelo sistema imunitário para identificar e neutralizar elementos estranhos tais como bactérias, vírus, parasitas etc.[1] Em geral, considera-se que tanto anticorpo como imunoglobulina são termos equivalentes, sendo que o primeiro termo faz referência à função, enquanto que o segundo alude à estrutura. O termo gamaglobulina refere-se às propriedades electroforéticas das imunoglobulinas solúveis no soro sanguíneo, se bem que algumas imunoglobulinas migram com as fracções alfa, beta e inclusive com a albumina.

Um anticorpo é tipicamente constituído por unidades estruturais básicas, cada uma das quais com duas grandes cadeias pesadas e duas cadeias leves de menor peso molecular. A molécula de anticorpo tem forma de Y; as extremidades dos braços do Y são o fragmento Fab por onde se ligam ao antígeno; o pé do Y é o fragmento Fc. As moléculas dos anticorpos podem aparecer em separado, como monómeros, ou associarem-se entre si formando dímeros com duas unidades ou pentámeros com cinco unidades. Os anticorpos são sintetizados por um tipo de leucócito denominado linfócito B ou célula B. Existem diferentes tipos de anticorpos, chamados isótipos, diferenciados pela forma da cadeia pesada que apresentem.São conhecidas cinco classes de isótipos em mamíferos que desempenham funções diferentes, contribuíndo para dirigir a resposta imunitária conforme cada tipo de corpo estranho que encontram, que são: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM.[2]

Embora a estrutura geral de todos os anticorpos seja muito semelhante, uma pequena região do ápice da proteína é extremamente variável, o qual permite a existência de milhões de anticorpos, cada um com uma extremidade ligeiramente diferente. Esta parte da proteína é conhecida como região hipervariável e dá lugar a milhões de anticorpos diferentes. Cada uma destas variantes pode ligar-se a um "alvo" diferente, que é o antígeno[3] Esta enorme diversidade de anticorpos permite ao sistema imunitário reconhecer uma diversidade igualmente elevada de antígenos. O anticorpo não reconhece o antígeno na sua globalidade, mas apenas reconhece certas partes dele. Essa parte do antígeno reconhecida pelo anticorpo denomina-se epítopo. Um antígeno pode ter múltiplos epítopos na sua superfície. Estes epítopos unem-se ao seu anticorpo numa interacção altamente específica que se denomina adaptação induzida, que permite aos anticorpos identificar e unir-se apenas ao seu único antígeno no meio dos milhões de moléculas diferentes que compõem um organismo.

O reconhecimento dum antígeno por um anticorpo deixa o antígeno marcado para ser atacado por outros componentes do sistema imunitário. Os anticorpos também podem neutralizar os seus objectivos directamente, mediante, por exemplo, a ligação a uma porção dum patógeno necessária para que este provoque uma infecção.

A extensa população de anticorpos e a sua diversidade é gerada por combinações ao acaso de um jogo de segmentos genéticos que codificam diferentes lugares de ligação ao antígeno (ou parátopos), que posteriormente, durante o desenvolvimento do linfócito, sofrem mutações aleatórias nesta zona do gene do anticorpo, o qual origina uma diversidade ainda maior.[2][4] Os genes dos anticorpos também se reorganizam num processo conhecido como mudança de classe das imunoglobulinas que troca a cadeia pesada por outra, criando um isótipo de anticorpo diferente mantendo, contudo, a região variável específica para o antígeno alvo. Isto possibilita que um só anticorpo possa ser usado pelas diferentes partes do sistema imunitário. A produção de anticorpos é a função principal do sistema imunitário humoral.[5]

A escultura Anjo do oeste (Angel of the West) (2008) de Julian Voss-Andreae basea-se na estrutura do anticorpo publicada por E. Padlan.[6] Desenhada para o campus Flórida do Instituto de Investigação Scripps,[7] o anticorpo está situado dentro dum anel que faz lembrar o Homem vitruviano de Leonardo da Vinci, destacando assim as dimensões similares do anticorpo e do corpo humano.[8]

História

Em 1890 foi quando se começou o estudo dos anticorpos, quando Emil Adolf von Behring e Shibasaburo Kitasato descreveram a actividade dos anticorpos contra as toxinas da difteria e do tétano. Behring e Kitasato propuseram a teoria da imunidade humoral, que estabelecia a existência dum mediador no soro sanguíneo que poderia reagir com um antígeno estranho, dando-lhe o nome de anticorpo.[9][10] A sua ideia fez com que, em 1897, Paul Ehrlich proposesse a teoria da cadeia lateral sobre a interacção entre antígeno e anticorpo e elaborasse a hipótese de que existiam receptores (descritos como "correntes laterais") na superfície das células que se poderiam unir especificamente a toxinas — numa interacção de tipo chave e fechadura— e que esta reacção de acoplamento era a causa da produção de anticorpos.[11]

Em 1904, seguindo a ideia de outros investigadores de que os anticorpos se encontravam livres no sangue, Almroth Wright sugeriu que os anticorpos solúveis recubriam as bactérias para assinalá-las para a sua fagocitose e destruição num processo denominado opsonização.[12]

Michael Heidelberger

Na década de 1920, Michael Heidelberger e Oswald Avery descobriram a natureza dos anticorpos  postulados ao observar que os antígenos podiam ser precipitados por eles e demonstrando que estes eram um tipo de proteínas.[13]

Universidade Rockefeller (antigo Instituto), onde se desenvolveram boa parte dos avanços no estudo dos anticorpos.

Em finais da década de 1930 John Marrack examinou as propriedades bioquímicas das uniões antígeno-anticorpo.[14] Logo, na década de 1940 teve lugar o próximo passo de maior importância, quando Linus Pauling confirmou a teoria da chave e a fechadura proposta por Ehrlich mostrando que as interacções entre anticorpos e antígenos dependiam mais da sua forma do que da sua composição química.[15] Em 1948, Astrid Fagreaus descobriu que os linfócitos B transformados em células plasmáticas eram responsáveis pela produção de anticorpos.[16]

Os trabalhos  de investigação que se seguiram concentraram-se na caracterização da estrutura molecular dos anticorpos:

Formas de anticorpos

Diagrama de fitas da estrutura molecular duma imunoglobulina A, um tipo de Ig segregável.

Os linfócitos B activados diferenciam-se em células plasmáticas, cuja função é a produção de anticorpos solúveis ou ainda em linfócitos B de memória, que sobrevivem no organismo durante os anos seguintes para possibilitar que o sistema imunitário se lembre do antígeno e responda mais rápido a futuras exposições ao agente imunógeno.[25] Os anticorpos são, portanto, um produto essencial do sistema imunitário adaptativo que aprendem e lembram-se das respostas a patógenos invasores. Os anticorpos encontram-se em duas formas: na forma solúvel segregada no sangue e noutros fluídos do corpo e na forma unida à membrana celular que está ancorada à superfície dum linfócito B.

Forma solúvel

Os anticorpos solúveis são segregados por um linfócito B activado (na sua forma de célula plasmática) para unir-se a substâncias estranhas e sinalizá-las para a sua destruição pelo resto do sistema imunitário. Também se lhes poderia chamar anticorpos livres até que se unam a um antígeno e acabem como parte dum complexo antígeno-anticorpo ou denominá-los anticorpos segregados. Nesta forma solúvel as imunoglobulinas unem-se a moléculas adicionais. Nas IgM, por exemplo, encontramos uma glicoproteína unida à fracção constante através de pontes dissulfeto com cerca de 15 KDa, chamada cadeia J. Ao isotipo IgA une-se-lhe a chamada "peça de secreção". Trata-se duma glicoproteína que se forma nas células epiteliais e glândulas exócrinas e que, posteriormente, se une à imunoglobulina para facilitar a sua secreção.[26]

Forma ancorada à membrana

A forma ancorada à membrana de um anticorpo poder-se-ia chamar imunoglobulina de superfície (sIg) ou imunoglobulina de membrana (mIg), uma vez que não é segregado: sempre está associado à membrana plasmática. Faz parte do receptor do linfócito B (BCR), que permite que este detecte quando um antígeno específico está presente no organismo, desencadeando a activação do linfócito B.[27] O BCR é composto por anticorpos IgD ou IgM ligados à superfície de membrana e aos seus heterodímeros associados Ig-α e Ig-β que têm capacidade de realizar a transdução de sinais do reconhecimento do anticorpo ao interior da célula.[28] Um linfócito B humano comum tem entre 50 000 e 100 000 anticorpos ligados à sua superfície.[28] Após o acoplamento do antígeno, estes agrupam-se formando grandes adesivos cujo diâmetro pode ser superior a 1μm em balsas lipídicas que isolam os BCR (receptores da célula B) da maior parte dos restantes receptores de sinalização celular.[28] Estes adesivos poderiam melhorar a eficiência da resposta imune celular.[29] Nos seres humanos, a superfície celular encontra-se livre de outras proteínas ao redor dos receptores dos linfócitos B em distâncias com alguns milhares de ångströms,[28] o que reduz de tal maneira as influências que competem com a sua função, que pode-se dizer que isola os BCR.

Isotipos

Isotipos de anticorpos dos mamíferos
Nome Tipos Descrição Complexos
IgA 2 Encontrado em áreas de mucosas, como os intestinos, trato respiratório e trato urogenital, prevenindo sua colonização por patógenos. É passado para o neonato via aleitamento.[30] Some antibodies form complexes that bind to multiple antigen molecules.
IgD 1 Funciona principalmente como uma receptor de antígeno nas células B virgens.[31] Suas funções são menos definidas do que as dos outros isotérmicos.
IgE 1 Se liga a alérgenos e ativam os mastócitos - responsáveis pela liberação de histamina- e basófilos. (Reação de hipersensibilidade Inata)=alergia. Também protege contra parasitas helmintos.[5]
IgG 4 Participa da opsonização; ativação do sistema de complemento (inflamação e fagocitose); citotoxicidade mediada por células dependentes de anticorpo; Inibição por feedback das células B. Além de ser o único tipo de Ig que ultrapassa a barreira placentária[5]
IgM 1 Expressa na superfície das células B virgens. Elimina patógenos nos estágios iniciais da imunidade mediada pelas células B antes que haja IgG suficiente - ativação do sistema de complemento.[5][31]

Os anticorpos podem existir em diferentes formas conhecidas como isotipos ou classes. Nos mamíferos existem cinco isotipos diferentes de anticorpos, conhecidos como IgA, IgD, IgE,IgG e IgM com diferentes cadeias pesadas. Possuem o prefixo "Ig" que significa imunoglobulina, e diferenciam-se pelas suas propriedades biológicas, localizações funcionais e habilidade para lidar com diferentes antígenos, como mostrado na tabela ao lado.[32]

O isótipo altera-se durante o desenvolvimento e a activação dos linfócitos B. Antes da maturação destes últimos, quando ainda não foram expostos ao seu antígeno, são conhecidos como linfócitos B virgens e só expressam o isótipo IgM na sua forma ancorada à superficie celular. Os linfócitos começão a expressar tanto IgM como IgD ligadas à membrana quando alcançam a maturação e nesse momento estão prontos para responder ao seu antígeno.[33] A activação dos linfócitos B continua ao encontro e ligação deste com o seu antígeno, o que estimula a célula para que se divida e se diferencie numa célula produtora de anticorpos denominada plasmática. Nesta forma activada, os linfocitos B começam a segregar anticorpos em vez de ancorá-los à membrana. Algumas células filhas dos linfócitos B activados sofrem uma mudança isotípica, um mecanismo que faz com que a produção de anticorpos nas formas IgM ou IgD se trasmute para os outros tipos, IgE, IgA ou IgG, que desempenham diferentes funções no sistema imunitário.

Estrutura

1) Região Variável; 2) Região Constante
a) Cadeia Leve
b) Cadeia Pesada
c) Pontes Dissulfeto

As imunoglobulinas são moléculas e possuem estrutura tridimensional. Qualquer imunoglobulina possui duas cadeias pesadas. Cada uma das cadeias pesadas está unida a uma cadeia leve por duas pontes de enxofre e as duas cadeias pesadas estão unidas entre si.

Existem cinco tipos de cadeias pesadas e estes tipos são caracterizados pela seqüência de aminoácidos na cadeia. Para cada tipo de cadeia pesada há uma classe de Ig.

Existem dois tipos de cadeia leve. Em cada molécula de Ig as duas cadeias são idênticas.

A Região Constante determina as funções efetoras do Anticorpo, enquanto a Região Variável determina a especificidade para cada antígeno.

Anti-DNA

Os anticorpos anti-DNA são duas populações de auto anticorpos: uma dirigida para DNA de dupla cadeia (dsDNA) e outra para DNA de cadeia única (ssDNA). O anti-ds DNA é o único anticorpo claramente implicado na patogênese de LES (Lupus Eritematoso Sistêmico) com formação de imuncomplexos, deposição renal e inflamação local.

Referências

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  2. ↑ a b Eleonora Market, F. Nina Papavasiliou (2003) V(D)J Recombination and the Evolution of the Adaptive Immune System PLoS Biology1(1): e16.doi:10.1371/journal.pbio.0000016
  3. ↑ Janeway CA, Jr; et al. (2001). Immunobiology. 5th ed. ed. [S.l.]: Garland Publishing. ISBN 0-8153-3642-X 
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  6. ↑ Padlan, Eduardo (1994). «Anatomy of the antibody molecule». Mol. Immunol. 31 (3): 169–217. PMID 8114766. doi:10.1016/0161-5890(94)90001-9 
  7. ↑ «New Sculpture Portraying Human Antibody as Protective Angel Installed on Scripps Florida Campus». Consultado em 12 de dezembro de 2008. Cópia arquivada em 18 de novembro de 2010 
  8. ↑ «Protein sculpture inspired by Vitruvian Man». Consultado em 12 de dezembro de 2008. Cópia arquivada em 18 de novembro de 2010 
  9. ↑ «Emil von Behring — Biography». Consultado em 5 de junho de 2007. Cópia arquivada em 18 de novembro de 2010 
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  16. ↑ Silverstein AM (2004). «Labeled antigens and antibodies: the evolution of magic markers and magic bullets» (PDF). Nat. Immunol. 5 (12): 1211–1217. PMID 15549122. doi:10.1038/ni1140. Arquivado do original (PDF) em 18 de dezembro de 2009 
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