O clube foi fundado em 1905 e seu estádio foi inaugurado em 1946. Na década de 60, conquistou diversas vitórias importantes em amistosos disputados no seu estádio. O Colón venceu nessas partidas várias equipes fortes do futebol sul-americano, como o Peñarol, Santos, Millonarios, Boca Juniors e inclusive, a Seleção Argentina de Futebol. Após esses jogos, seu estádio passou a ser conhecido como o Cemitério dos Elefantes.
Colón e Racing são os únicos times argentinos que já derrotaram o São Paulo Futebol Clube dentro do Estádio do Morumbi, sendo o feito do Colón mais significante por tê-lo realizado com presença de público.
No ano de 2021, conquistou o título mais importante de sua história ao vencer pela primeira vez a Copa da Liga Profissional. Na ocasião, derrotou o Racing na final pelo placar de 3x0.
Seus torcedores são apelidados de "Sabaleros" ou "Colonistas". Em uma pesquisa sobre o tamanho das torcidas da Argentina, publicada pela revista El Gráfico, em setembro de 1998, Colón detinha tinha 2%, ou 692.000 torcedores, a nona maior torcida do país. Essa mesma pesquisa indicava que em Santa Fé, 57% dos entrevistados diziam torcer pelo Colón, 33% para o Unión e 10% para outros clubes.
A torcida do Colón possui parceria com as torcidas do Huracán e do Lanús. Mas de longe a sua maior amizade no futebol argentino é com a torcida do Chaco For Ever de Resistência.