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Metamizol: diferenças entre revisões

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m Aainitio moveu Metamizol sódico para seu redirecionamento Metamizol: Unificação de artigos sobre três substâncias essenciais e existentes, sob a primazia da principal, adicionalmente em consonância com a prática internacional (ver en.wiki)
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Unificação de três artigos, por conexão e similaridade bioquímica e farmacológica, com adaptações, ajustes e, no, cabível, correções.
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{{Info/Droga
{{Mais notas||ci|data=janeiro de 2014}}

| nome_IUPAC = [(2,3-diidro-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-<br />1''H''-pirazol-4-il)metilamino] metanosulfonoico

| imagem = Metamizole2DACS.svg

| imagem2 = Metamizole monohydrate 3D ball-and-stick.png

| largura = 250

| número_CAS = 68-89-3

| prefixo_ATC = N02

| sufixo_ATC = BB02

| suplemento_ATC =

| PubChem = 80254

| DrugBank = DB04817

| Fórmula química =

| C = 13 | H = 17 | N = 3 | O = 4 | S = 1

| peso_molecular = 311,357 g/mol

| biodispobilidade = ?

| metabolismo = Hepático

| meia_vida_de_eliminação = ?

| excreção =  renal

| pregnancy_category =

| vias_de_administração = oral, endovenosa, intra-muscular, parenteral ou retal

}}

'''Metamizol''' ou, comercialmente, '''dipirona''' é um medicamento que é utilizado principalmente como [[analgésico]] e [[antipirético]]. Encontra-se em forma essencial ou pura, não substituída cationicamente ('''metamizol'''), como ainda nas formas substituídas cationicamente '''[[metamizol sódico]]''' (ou '''[[dipirona sódica]]''') — a forma mais usual no comércio farmacêutico, com, ainda, '''[[metamizol magnésico]]''' (ou '''[[dipirona magnésica]]'''), forma menos usual, embora disponível no comércio especializado.<br/>

Embora ainda esteja disponível em balcão de um modo geral em todo o mundo, em alguns países (nos Estados Unidos e na maioria dos países da União Europeia), sua venda é proibida, pelo já apurado risco de [[agranulocitose]]. Porém, no Brasil, efetivamente ainda é um dos analgésicos mais populares, ao lado do [[ácido acetilsalicílico]].<br/>

Quimicamente, pode apresentar-se, como já dito, em forma essencial ou pura, não substituída cationicamente ('''metamizol'''), como ainda nas formas substituídas cationicamente '''[[metamizol sódico]]''' (ou '''[[dipirona sódica]]''') — a forma mais usual no comércio farmacêutico, com, ainda, '''[[metamizol magnésico]]''' (ou '''[[dipirona magnésica]]'''), forma menos usual, embora disponível no comércio especializado:

1) '''Metamizol''' ('''dipirona''' primordial): é o [(2,3-diidro-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-1''H''-pirazol-4-il)metilamino] metanossulfonoico (ou 1-fenil-2,3-dimetil-5-pirazolona-4-metilaminometano sulfonoico).<br/>

2) '''[[Metamizol sódico]]''' ('''dipirona sódica'''):  é o [(2,3-diidro-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-1''H''-pirazol-4-il)metilamino] metanosulfonato sódico (ou 1-fenil-2,3-dimetil-5-pirazolona-4-metilaminometano sulfonato sódico).<br/>

3) '''[[Metamizol magnésico]]''' ('''[[dipirona magnésica]]'''): é o di[(2,3-diidro-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-1''H''-pirazol-4-il)metilamino] metanosulfonato magnésico (ou di[1-fenil-2,3-dimetil-5-pirazolona-4-metilaminometano sulfonato] magnésico).<br/>

Há, ainda a forma '''[[Metamizol cálcica]]''' ('''[[dipirona cálcica]]'''): é o di[(2,3-diidro-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-1''H''-pirazol-4-il)metilamino] metanosulfonato cálcico (ou di[1-fenil-2,3-dimetil-5-pirazolona-4-metilaminometano sulfonato] cálcico).<br/>

É importante ressaltar que, a despeito das proibições fundadas em pesquisas científico-médicas, as três substâncias são, ''a priori'' e ''em princípio'', similares bioquimica e farmacologicamente. Não são, porém, idênticas, posto que a diferenciação havida pela hidrogeno-substituição por cátions (sódio, num caso; magnésio, noutro), confere especificidades bioquímicas e farmacológicas de relevo.

==Formas e características==
===[[Metamizol]] não substituído===
(Já foi suficientemente apresentado e, de resto, é dominante em todo este artigo)

===[[Metamizol sódico]]===
{{Info/Droga
{{Info/Droga
| nome_IUPAC = [(2,3-diidro-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-<br />1''H''-pirazol-4-il)metilamino] metanosulfonato sódico
| nome_IUPAC = [(2,3-diidro-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-<br />1''H''-pirazol-4-il)metilamino] metanosulfonato sódico
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| metabolismo = Hepático
| metabolismo = Hepático
| meia_vida_de_eliminação = ?
| meia_vida_de_eliminação = ?
| excreção = renal
| excreção =  renal
| pregnancy_category =
| pregnancy_category =
| vias_de_administração = oral, endovenosa, intra-muscular, parenteral ou retal
| vias_de_administração = oral, endovenosa, intra-muscular, parenteral ou retal
}}
}}


'''Metamizol sódico''' ou '''dipirona sódica''', ou ainda '''dipirona sódica monoidratada'''<ref>{{citar web|url=http://www.minhavida.com.br/saude/bulas/29-dipirona-monoidratada-comprimido |acessodata=28 de abril de 2017 |autor=www.minhavida.com.br}}</ref> é um medicamento que é utilizado principalmente como [[analgésico]] e [[antipirético]]. A venda da dipirona é proibida nos Estados Unidos e na maioria dos países da União Europeia, pelo risco de [[agranulocitose]]. Porém, no Brasil, efetivamente é um dos analgésicos mais populares, ao lado do [[ácido acetilsalicílico]]. Quimicamente é o [(2,3-diidro-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-1''H''-pirazol-4-il)metilamino] metanossulfonato sódico (ou 1-fenil-2,3-dimetil-5-pirazolona-4-metilaminometano sulfonato de sódio). Também é dito simplesmente '''metamizol''' ou '''dipirona''' ou ainda '''metilmelubrina''', sem alusão ao [[Íon|cátion]] ligante, que, embora mais comumente seja o [[sódio]], pode também ser o [[magnésio]], originando a [[dipirona magnésica]].
'''Metamizol sódico''' ou '''dipirona sódica''', ou ainda '''dipirona sódica monoidratada'''<ref>{{citar web|url=http://www.minhavida.com.br/saude/bulas/29-dipirona-monoidratada-comprimido |acessodata=28 de abril de 2017 |autor=www.minhavida.com.br}}</ref> é um medicamento  que é utilizado principalmente como [[analgésico]] e [[antipirético]]. A venda da dipirona é proibida nos Estados Unidos e na maioria dos países da União Europeia, pelo risco de [[agranulocitose]]. Porém, no Brasil, efetivamente é um dos analgésicos mais populares, ao lado do [[ácido acetilsalicílico]]. Quimicamente é o [(2,3-diidro-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-1''H''-pirazol-4-il)metilamino] metanossulfonato sódico (ou 1-fenil-2,3-dimetil-5-pirazolona-4-metilaminometano sulfonato de sódio). Também é dito simplesmente '''metamizol''' ou '''dipirona''' ou ainda '''metilmelubrina''', sem alusão ao [[Íon|cátion]] ligante, que, embora mais comumente seja o [[sódio]], pode também ser o [[magnésio]], originando a [[dipirona magnésica]].


===[[Metamizol magnésico]]===
== Status Legal ==
{{Info/Droga
O metamizol sódico foi banido da [[Suécia]] em [[1974]] e dos [[Estados Unidos]] em [[1977]]; mais de trinta países incluindo [[Japão]], [[Austrália]] e a maioria dos países integrantes da [[União Europeia]] tomaram a mesma decisão. Nesses países a droga ainda é utilizada como medicamento veterinário. Algumas companhias farmacêuticas, particularmente Hoechst e Merck, continuam a desenvolver drogas que contenham o metamizol sódico e as comercializam em alguns países.<ref name="UNList">{{citar livro|autor = [[United Nations Department of Economic and Social Affairs]]|título= Consolidated List of Products Whose Consumption and/or Sale Have Been Banned, Withdrawn, Severely Restricted of Not Approved by Governments|edição= 12th|páginas= 171–5|publicado= United Nations|local= New York|ano= 2005|url = http://www.un.org/esa/coordination/CL12.pdf|acessodata=3 de abril de 2013}}</ref><ref name="CurrOpAnesth2014rev">Pogatzki-Zahn E, Chandrasena C, Schug SA. Nonopioid analgesics for postoperative pain management. Curr Opin Anaesthesiol. 2014 Oct;27(5):513-9. PMID 25102238</ref><ref name="UNList2">Department of Economic and Social Affairs of the United Nations Secretariat [http://www.un.org/esa/coordination/CL-14-Final.for.Printing.pdf Consolidated List of Products Whose Consumption and/or Sale Have Been Banned, Withdrawn, Severely Restricted or not Approved by Governments Fourteenth Issue (New data only) (January 2005 – October 2008): Pharmaceuticals] United Nations – New York, 2009</ref><ref name="NR12">{{citar periódico|último1 = Rogosch|primeiro1 = T|último2 = Sinning|primeiro2 = C|último3 = Podlewski|primeiro3 = A|último4 = Watzer|primeiro4 = B|último5 = Schlosburg|primeiro5 = J|último6 = Lichtman|primeiro6 = AH|último7 = Cascio|primeiro7 = MG|último8 = Bisogno|primeiro8 = T|último9 = Di Marzo|primeiro9 = V|último10 = Nüsing|primeiro10 = R|último11 = Imming|primeiro11 = P|título= Novel bioactive metabolites of dipyrone (metamizol)|periódico= Bioorganic & Medicinal Chemistry|data=janeiro de 2012|volume = 20|número= 1|páginas= 101–7|doi = 10.1016/j.bmc.2011.11.028|pmid = 22172309|pmc = 3248997|url = https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3248997/pdf/nihms340506.pdf|formato= PDF}}</ref>
|nome_IUPAC = di[(2,3-diidro-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-<br />1''H''-pirazol-4-il)metilamino] metanosulfonato magnésico
|imagem = Dipirona Magnésica.PNG
|largura = 200
|número_CAS = 6150-97-6
|prefixo_ATC =
|sufixo_ATC =
|suplemento_ATC =
|PubChem =
|DrugBank =
|Fórmula química
|C = 26 | H = 32 | N = 6 | O = 8 | S = 2 | Mg <ref>[https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/10326858#section=Top Metamizole Magnesium at PubChem]</ref>
|peso_molecular = 647,02 g/mol
|biodisponibilidade =
|metabolismo =
|meia_vida_de_eliminação =
|excreção =
|vias_de_administração = oral
}}

'''Dipirona magnésica''' (ou '''dipirona magnesiana''', também '''metamizol magnésico''' (ou '''metamizol magnesiano''')) é [[droga]] antinflamatória não-estereoidal ([[AINE]]) utilizada como [[analgésico]] e [[antitérmico]].<Ref name="www.infopaciente.com">{{citar web|url=https://www.infopaciente.com/prospecto_medicamento.asp?id=64|titulo=Nolotil ® cápsulas|data=outubro de 2000|acessodata=28 de abril de 2017|autor=www.infopaciente.com}}</ref> Quimicamente é o di[2,3-dimetil-1-fenil-5-pirazolona-4-metilamino-metanossulfonato] de [[magnésio]]: C<sub>26</sub>H<sub>32</sub>N<sub>6</sub>O<sub>8</sub>S<sub>2</sub>Mg.

'''Dipirona magnésica''' costuma ser referida como "versão [[magnésio|magnésica]] (ou [[magnésio|magnesiana]]) do [[metamizol|metamizol sódico]]", muito embora suas especificidades bioquímicas e farmacológicas superem muito essa comparação simplista.

===[[Metamizol cálcico]]===
(Pode ser referido como homólogo [[alcalino-terroso]] de [[metamizol magnésico]], embora tenha suas particularidades bioquímicas e farmacológicas)

== Histórico e cultura ==
'''Metamizol''' foi usado medicamente, pela primeira vez, na [[Alemanha]], em [[1922]] sob a marca "Novalgin®" e, por muitos anos, foi disponível como droga de venda livre na maioria dos países, até que suas toxicidades apareceram. <ref name="UNList">{{cite book |author=[[United Nations Department of Economic and Social Affairs]] |title=Consolidated List of Products Whose Consumption and/or Sale Have Been Banned, Withdrawn, Severely Restricted of Not Approved by Governments |edition=12th |pages=171–5 |publisher=United Nations |location=New York |year=2005 |url=https://www.un.org/esa/coordination/CL12.pdf |accessdate=3 April 2013}}</ref> Metamizol é comercializado sob várias formas e vários nomes comerciais <ref name=drugsInternational/><ref name = MD>{{cite web|title=Dipyrone|work=Martindale: The Complete Drug Reference|publisher=Pharmaceutical Press|date=13 December 2013|accessdate=19 April 2014|url=http://www.medicinescomplete.com/mc/martindale/current/2638-f.htm|editor=Brayfield, A}}</ref>.

== ''Status'' legal ==
O metamizol (notadamente metamizol sódico) foi banido da [[Suécia]] em [[1974]] e dos [[Estados Unidos]] em [[1977]]; mais de trinta países incluindo [[Japão]], [[Austrália]] e a maioria dos países integrantes da [[União Europeia]] tomaram a mesma decisão. Nesses países a droga ainda é utilizada como medicamento veterinário. Algumas companhias farmacêuticas, particularmente Hoechst e Merck, continuam a desenvolver drogas que contenham o metamizol sódico e as comercializam em alguns países.<ref name="UNList">{{citar livro|autor = [[United Nations Department of Economic and Social Affairs]]|título= Consolidated List of Products Whose Consumption and/or Sale Have Been Banned, Withdrawn, Severely Restricted of Not Approved by Governments|edição= 12th|páginas= 171–5|publicado= United Nations|local= New York|ano= 2005|url = http://www.un.org/esa/coordination/CL12.pdf|acessodata=3 de abril de 2013}}</ref><ref name="CurrOpAnesth2014rev">Pogatzki-Zahn E, Chandrasena C, Schug SA. Nonopioid analgesics for postoperative pain management. Curr Opin Anaesthesiol. 2014 Oct;27(5):513-9. PMID 25102238</ref><ref name="UNList2">Department of Economic and Social Affairs of the United Nations Secretariat [http://www.un.org/esa/coordination/CL-14-Final.for.Printing.pdf Consolidated List of Products Whose Consumption and/or Sale Have Been Banned, Withdrawn, Severely Restricted or not Approved by Governments Fourteenth Issue (New data only) (January 2005 – October 2008): Pharmaceuticals] United Nations – New York, 2009</ref><ref name="NR12">{{citar periódico|último1 = Rogosch|primeiro1 = T|último2 = Sinning|primeiro2 = C|último3 = Podlewski|primeiro3 = A|último4 = Watzer|primeiro4 = B|último5 = Schlosburg|primeiro5 = J|último6 = Lichtman|primeiro6 = AH|último7 = Cascio|primeiro7 = MG|último8 = Bisogno|primeiro8 = T|último9 = Di Marzo|primeiro9 = V|último10 = Nüsing|primeiro10 = R|último11 = Imming|primeiro11 = P|título= Novel bioactive metabolites of dipyrone (metamizol)|periódico= Bioorganic & Medicinal Chemistry|data=janeiro de 2012|volume = 20|número= 1|páginas= 101–7|doi = 10.1016/j.bmc.2011.11.028|pmid = 22172309|pmc = 3248997|url = https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3248997/pdf/nihms340506.pdf|formato= PDF}}</ref>


No resto do mundo (especialmente na [[Espanha]], [[México]], [[Brasil]], [[Índia]], [[Rússia]], [[República da Macedônia|Macedônia]], [[Bulgária]], [[Romênia]], [[Israel]] e países do [[terceiro mundo]]), o metamizol sódico ainda encontra-se largamente disponível e continua sendo considerado um dos mais populares analgésicos.
No resto do mundo (especialmente na [[Espanha]], [[México]], [[Brasil]], [[Índia]], [[Rússia]], [[República da Macedônia|Macedônia]], [[Bulgária]], [[Romênia]], [[Israel]] e países do [[terceiro mundo]]), o metamizol sódico ainda encontra-se largamente disponível e continua sendo considerado um dos mais populares analgésicos.


O metamizol sódico recebeu um breve momento de atenção na mídia americana em 2001<ref>[http://pediatrics.aappublications.org/cgi/content/full/109/6/e98 Metamizole Use by Latino Immigrants: A Common and Potentially Harmful Home Remedy]</ref> quando um imigrante latino foi internado em uma clínica em [[Salt Lake City]] com sintomas clínicos de agranulocitose. Foi descoberto que a droga continuava muito popular entre os imigrantes mexicanos e livremente disponível em lojas de imigrantes latinos.
Metamizol sódico recebeu um breve momento de atenção na mídia americana em 2001<ref>[http://pediatrics.aappublications.org/cgi/content/full/109/6/e98 Metamizole Use by Latino Immigrants: A Common and Potentially Harmful Home Remedy]</ref> quando um imigrante latino foi internado em uma clínica em [[Salt Lake City]] com sintomas clínicos de agranulocitose. Foi descoberto que a droga continuava muito popular entre os imigrantes mexicanos e livremente disponível em lojas de imigrantes latinos.


== Indicação ==
== Indicação ==
Indicado como [[analgésico]] e [[antipirético]].
Indicado como [[analgésico]] e [[antipirético]].


A dipirona ou metamizol sódico tem como ação primária antipirética e secundária analgésica, mas não apresenta atividade anti-inflamatória. O uso da dipirona é totalmente contra-indicado durante a [[gravidez]] e [[lactação]], podendo acarretar inúmeros danos ao bebê.<ref name="Portal Bebês">[http://www.portalbebes.net/dipirona-durante-gravidez Site Portal Bebês.]</ref>
A dipirona sódica ou metamizol sódico tem como ação primária antipirética e secundária analgésica, mas não apresenta atividade anti-inflamatória. O uso da dipirona é totalmente contraindicado durante a [[gravidez]] e [[lactação]], podendo acarretar inúmeros danos ao bebê.<ref name="Portal Bebês">[http://www.portalbebes.net/dipirona-durante-gravidez Site Portal Bebês.]</ref>


==Contraindicações==
=== Mecanismo de ação ===
Hipersensibilidade prévia (como [[agranulocitose]] ou [[anafilaxia]]) ao metamizol ou a qualquer um dos [[excipientes]] (por exemplo, [[lactose]]) na preparação usada; [[porfiria]] aguda, [ [hematopoiese]] prejudicada (como devido ao tratamento com agentes [[quimioterápicos]]); terceiro trimestre de gravidez (potencial para efeitos adversos no recém-nascido); lactação; crianças com massa corporal abaixo de 16 kg; história de asma induzida por aspirina; e outras reações de hipersensibilidade aos analgésicos. <ref name = SPC />
{| class = wikitable
|+ Interações conhecidas<ref name = SPC/>
! Droga(s) !! Interação/razão para potencial teórico de indução
|-
| [[Ciclosporina]] || Níveis séricos diminuídos de [[ciclosporina]].
|-
| [[Clorpromazina]] ||[[Hipotermia]] aditiva (baixa temperatura corporal) pode ocorrer.
|-
| [[Metotrexato]] || Risco aditivo de toxicidade hematológica (sangue).
|}


[[Anticoagulante]]s orais (afinadores sanguíneos), [[Lítio (medicamento)|lítio]], [[captopril]], [[triamtereno]] e [[Hipertensão|antihipertensivo]]s podem também interagir com metamizol, como outras [[pirazolona]]s por interagir adversamente com tais substâncias.
Após a administração, o metamizol sódico é completamente hidrolisado em sua porção ativa, 4-N-metilaminoantipirina (MAA). Principalmente o MAA, mas também o 4-aminoantipirina (AA), contribuem para o efeito clínico. É inibidor seletivo de [[prostaglandina]] F<sub>2</sub>-alfa.<ref name="Vade mécum 2006-2007">P.R. Vade-mécum ABIMIP 2006/2007</ref>


==Superdosagem==
=== Reações adversas ===
Considera-se razoavelmente seguro em caso de superdosagem, mas, nesses casos, aconselha-se normalmente medidas de suporte, bem como medidas para limitar a absorção (como [[carvão ativado]]) e acelerar a excreção (como [[hemodiálise]]). = SPC> {{cite web | title = Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels) Novaminsulfon injekt 1000 mg Lichtenstein Novaminsulfon injekt 2500 mg Lichtenstein | url = http: //www.zentiva.de/Home/Medikamente-und-Produkte/Produkte .htm? ID = 28 & cmd = getFile & getFile_cid = 0900972f80210633 | idioma = alemão | data = fevereiro de 2013 | accessdate = 19 de abril de 2014 | trabalho = Winthrop Arzneimittel GmbH | editora = Zinteva Pharm GmbH}} </ref>


==Físico-química==
Reações anafiláticas com os seguintes sintomas na pele ou mucosas:
É ácido sulfônico, que se pode apresentar como puro, ou como sal de [[cálcio]], [[magnésio]] e [[sódio]] (este, mais comum)<ref name = MD />. O sal sódico mono-hidratado é pó branco/quase cristalino, fotossensível, altamente solúvel em água e etanol, mas praticamente insolúvel em diclorometano]. Direção Europeia da Qualidade dos Medicamentos e Cuidados de Saúde (EDQM) | author3 = Rada Europy | author4 = Comissão Europeia da Farmacopeia | author5 = Direção Europeia da Qualidade dos Medicamentos e Cuidados de Saúde | title = Farmacopeia Europeia: Publicado de acordo com a Convenção sobre a Elaboração de uma Farmacopeia Européia (European Treaty Series No. 50) | ano = 2013 | editora = Conselho da Europa | isbn = 978-92-871-7527-4}} </ref>


==Farmacologia==
Seu mecanismo preciso de ação é ainda desconhecido, embora se acredite que a inibição da síntese de [[prostaglandina]] (moléculas parecidas com gordura que estão envolvidas na inflamação, dor e febre) possa estar envolvida <ref name = deranaes2004 /> Recentemente, os pesquisadores descobriram outro mecanismo potencial envolvendo metamizol como [[pró-fármaco]]. Nessa proposta, ainda não verificada por outros pesquisadores, o próprio metamizol decompõe-se em outras substâncias químicas que são os agentes ativos reais. O resultado é um par conjugado [[canabinoide]] e [[AINE]] ([[ácido araquidônico]]){{clarify|date=April 2014}}<!--what *are* they if they're not what this word actually means?--> (embora não no estrito [[Sistema conjugado|signficado químico da palavra]] para sub-metabólitos de metamizol.<ref>{{cite journal|last1=Jasiecka|first1=A|last2=Maślanka |first2=T |last3=Jaroszewski |first3=JJ|title=Pharmacological characteristics of metamizole|journal=Polish Journal of Veterinary Sciences|date=2014|volume=17|issue=1|pages=207–14|pmid=24724493 |doi=10.2478/pjvs-2014-0030}}</ref>, conquanto estudos em animais tenham demonstrado que [[Canabinoide-receptor tipo 1|CB1 canabinoide receptor]] não está involvido na analgesia induzida por metamizol)<ref>{{cite journal|last1=Elmas|first1=P|last2=Ulugol |first2=A|title=Involvement of cannabinoid CB1 receptors in the antinociceptive effect of dipyrone|journal=Journal of Neural Transmission|date=November 2013|volume=120|issue=11|pages=1533–8|doi=10.1007/s00702-013-1052-7|pmid=23784345}}</ref>. Entretanto, parece inibir febres causadas por [[prostaglandina]]s, especialmente [[Prostaglandina|prostaglandina E2]]<ref>{{cite journal|last1=Malvar|first1=DD|last2=Aguiar |first2=FA |last3=Vaz |first3=AD |last4=Assis |first4=DC |last5=de Melo |first5=MC |last6=Jabor |first6=VA |last7=Kalapothakis, |first7=E |last8=Ferreira |first8=SH |last9=Clososki |first9=GC |last10=de Souza |first10=GE|title=The dipyrone metabolite 4-MAA induces hypothermia and inhibits PGE<sub>2</sub>-dependent and -independent fever while 4-AA only blocks PGE<sub>2</sub> -dependent fever|journal=British Journal of Pharmacology|date=April 2014|doi=10.1111/bph.12717|pmid=24712707 |volume=171 |issue=15 |pages=3666–79}}</ref> It appears to produce its therapeutic effects by means of its metabolites, especially ''N''-methyl-4-aminoantipyrine (MAA) and 4-aminoantipyrine (AA).<ref name = SPC/>
{{-}}
{| class = wikitable
|+ Farmacologia dos principais metabólitos de metamizol<ref name = SPC/>
! Metabólito !! Acrônimo !! Biologicamente ativo? !! Propriedades farmacocinéticas
|-
| <center>[[Arquivo:N-methyl-4-aminoantipyrine2DACS.svg|200px]]<br>''N''-methyl-4-aminoantipyrine</center> || MAA || Yes || Biodisponibilidade ≈90%. Ligação proteico-plasmática: 58%. Excretada na urina como 3±1% da dose (oral) inicial
|-
| <center>[[Arquivo:4-aminoantipyrine2DACS.svg|200px]]<br>4-aminoantipyrine</center> || AA || Sim || Biodisponibilidade≈22.5%. Ligação proteico-plasmática: 48%. Excretada na urina como 6±3% da dose (oral) inicial
|-
| <center>[[File:N-formyl-4-aminoantipyrine2DACS.svg|200px]]<br>''N''-formyl-4-aminoantipyrine</center> || FAA || No || Ligação proteico-plasmática: 18%. Excretada na urina como 23±4% da dose (oral) inicial
|-
| <center>[[File:N-acetyl-4-aminoantipyrine.svg|200px]]<br>''N''-acetyl-4-aminoantipyrine</center> || AAA || No || Ligação proteico-plasmática: 14%. Excretada na urina como 26±8% da dose (oral) inicial
|}

=== Mecanismo de ação ===
Após a administração, o metamizol sódico é completamente hidrolisado em sua porção ativa, 4-N-metilaminoantipirina (MAA). Principalmente o MAA, mas também o 4-aminoantipirina (AA), contribuem para o efeito clínico. É inibidor seletivo de [[prostaglandina]] F<sub>2</sub>-alfa.<ref name="Vade mécum 2006-2007">P.R. Vade-mécum ABIMIP 2006/2007</ref>

=== Reações adversas ===
Reações anafiláticas com os seguintes sintomas na pele ou mucosas:<br/>
* [[Ardor]];
* [[Ardor]];
* [[Inchaço]].
* [[Inchaço]].
Linha 48: Linha 175:
* [[Rubor]];
* [[Rubor]];
* [[Urticária]];
* [[Urticária]];
Também foram relatados [[dispneia]] e, menos frequentemente, sintomas gastrintestinais.


Entre outras reações adversas encontram-se:<br/>
Além de [[dispneia]] e, menos frequentemente, sintomas gastrintestinais.
Entre outras reações adversas encontram-se:

* [[Angioedema]] grave;
* [[Angioedema]] grave;
* [[Arritmia]] cardíaca;
* [[Arritmia]] cardíaca;
* [[Broncoespasmo]] grave;
* [[Broncoespasmo]] grave;
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E em casos isolados e/ou raramente:
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* [[Leucopenia]];
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=== Outras informações ===
=== Outras informações ===
Absorção e administração: via oral, parenteral e retal
* Absorção e administração: via oral,  parenteral e retal

*Metabolismo: Hepático
*Metabolismo: Hepático
*Excreção: Renal
*Excreção: Renal
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=== Riscos de agranulocitose ===
=== Riscos de agranulocitose ===

O metamizol sódico foi sintetizado pela primeira vez na [[Alemanha]] em [[1920]] pela companhia Hoechst AG e em [[1922]] foi iniciada sua produção em massa. A droga permaneceu disponível mundialmente até a década de [[1970]], quando foi descoberto que havia algum risco de causar [[agranulocitose]], uma doença potencialmente fatal.
O metamizol sódico foi sintetizado pela primeira vez na [[Alemanha]] em [[1920]] pela companhia Hoechst AG e em [[1922]] foi iniciada sua produção em massa. A droga permaneceu disponível mundialmente até a década de [[1970]], quando foi descoberto que havia algum risco de causar [[agranulocitose]], uma doença potencialmente fatal.


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Em 1998, Andrade ''et al.'' conduziram uma [[meta-análise]] para comparar estudos [[epidemiologia|epidemiológicos]] de 1975 a 1995 e estimaram que a mortalidade por milhão de casos obtidos da comunidade de agranulocitose, de anemia aplástica, de [[anafilaxia]] e de complicações sérias do [[trato gastrointestinal|trato gastrointestinal superior]] era 592 para [[diclofenaco]], 185 para aspirina, 25 para metamizol sódico e 20 para [[paracetamol]].<ref name="Andrade SE, Martinez C, Walker AM. Comparative safety evaluation of non-narcotic analgesics.">Andrade SE, Martinez C, Walker AM. Comparative safety evaluation of non-narcotic analgesics. J Clin Epidemiol 1998; 51: 1357-1365</ref> O CIOMS IV (''Council for International Organizations of Medical Sciences'', análises de benefício-risco), no mesmo ano, reportou que o risco de mortalidade para as mesmas condições eram: diclofenaco = 5,92, aspirina = 2,03, metamizole = 0,20 e paracetamol = 0,25. Esses estudos sugerem que os riscos de reações adversas para metamizol sódico são similares dos para paracetamol, uma droga usualmente tida como bem segura. De acordo com a conclusão do CIOMS IV “Novos métodos de estudos epidemiológicos têm mostrado que os riscos de agranulocitose (1,7 por milhão) devido ao metamizol sódico foram exagerados nos anos de 1970”.<ref name="CCIOMS Working Group IV">CCIOMS WORKING GROUP IV – Geneva, 1998 – Benefit-Risk Balance of Marketed Drugs: Evaluating Drug Signals.</ref>
Em 1998, Andrade ''et al.'' conduziram uma [[meta-análise]] para comparar estudos [[epidemiologia|epidemiológicos]] de 1975 a 1995 e estimaram que a mortalidade por milhão de casos obtidos da comunidade de agranulocitose, de anemia aplástica, de [[anafilaxia]] e de complicações sérias do [[trato gastrointestinal|trato gastrointestinal superior]] era 592 para [[diclofenaco]], 185 para aspirina, 25 para metamizol sódico e 20 para [[paracetamol]].<ref name="Andrade SE, Martinez C, Walker AM. Comparative safety evaluation of non-narcotic analgesics.">Andrade SE, Martinez C, Walker AM. Comparative safety evaluation of non-narcotic analgesics. J Clin Epidemiol 1998; 51: 1357-1365</ref> O CIOMS IV (''Council for International Organizations of Medical Sciences'', análises de benefício-risco), no mesmo ano, reportou que o risco de mortalidade para as mesmas condições eram: diclofenaco = 5,92, aspirina = 2,03, metamizole = 0,20 e paracetamol = 0,25. Esses estudos sugerem que os riscos de reações adversas para metamizol sódico são similares dos para paracetamol, uma droga usualmente tida como bem segura. De acordo com a conclusão do CIOMS IV “Novos métodos de estudos epidemiológicos têm mostrado que os riscos de agranulocitose (1,7 por milhão) devido ao metamizol sódico foram exagerados nos anos de 1970”.<ref name="CCIOMS Working Group IV">CCIOMS WORKING GROUP IV – Geneva, 1998 – Benefit-Risk Balance of Marketed Drugs: Evaluating Drug Signals.</ref>


== Nomes comerciais ==
==Nomes comerciais==
Comercialmente, conhece-se pelos nomes Dipidor®, Novalgina®, Neosaldina®, Lisador®, Nolotil®{{carece de fontes|data=abril de 2017}}, Anador® entre outros, até também pelo próprio nome dipirona.
Comercialmente, conhece-se pelos nomes Dipidor®, Novalgina®, Neosaldina®, Lisador®, Nolotil®{{carece de fontes|data=abril de 2017}}, Anador® entre outros, até também pelo próprio nome dipirona.


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{{AINEs}}
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Revisão das 22h26min de 5 de maio de 2018

Estrutura química de Metamizol
Metamizol
Aviso médico
Nome IUPAC (sistemática)
[(2,3-diidro-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-
1H-pirazol-4-il)metilamino] metanosulfonoico
Identificadores
CAS 68-89-3
ATC N02BB02
PubChem 80254
DrugBank DB04817
Informação química
Fórmula molecular C13H17N3O4S 
Massa molar 311,357 g/mol
Farmacocinética
Biodisponibilidade ?
Metabolismo Hepático
Meia-vida ?
Excreção   renal
Considerações terapêuticas
Administração oral, endovenosa, intra-muscular, parenteral ou retal
DL50 ?

Metamizol ou, comercialmente, dipirona é um medicamento que é utilizado principalmente como analgésico e antipirético. Encontra-se em forma essencial ou pura, não substituída cationicamente (metamizol), como ainda nas formas substituídas cationicamente metamizol sódico (ou dipirona sódica) — a forma mais usual no comércio farmacêutico, com, ainda, metamizol magnésico (ou dipirona magnésica), forma menos usual, embora disponível no comércio especializado.

Embora ainda esteja disponível em balcão de um modo geral em todo o mundo, em alguns países (nos Estados Unidos e na maioria dos países da União Europeia), sua venda é proibida, pelo já apurado risco de agranulocitose. Porém, no Brasil, efetivamente ainda é um dos analgésicos mais populares, ao lado do ácido acetilsalicílico.

Quimicamente, pode apresentar-se, como já dito, em forma essencial ou pura, não substituída cationicamente (metamizol), como ainda nas formas substituídas cationicamente metamizol sódico (ou dipirona sódica) — a forma mais usual no comércio farmacêutico, com, ainda, metamizol magnésico (ou dipirona magnésica), forma menos usual, embora disponível no comércio especializado:

1) Metamizol (dipirona primordial): é o [(2,3-diidro-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-1H-pirazol-4-il)metilamino] metanossulfonoico (ou 1-fenil-2,3-dimetil-5-pirazolona-4-metilaminometano sulfonoico).

2) Metamizol sódico (dipirona sódica):  é o [(2,3-diidro-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-1H-pirazol-4-il)metilamino] metanosulfonato sódico (ou 1-fenil-2,3-dimetil-5-pirazolona-4-metilaminometano sulfonato sódico).

3) Metamizol magnésico (dipirona magnésica): é o di[(2,3-diidro-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-1H-pirazol-4-il)metilamino] metanosulfonato magnésico (ou di[1-fenil-2,3-dimetil-5-pirazolona-4-metilaminometano sulfonato] magnésico).

Há, ainda a forma Metamizol cálcica (dipirona cálcica): é o di[(2,3-diidro-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-1H-pirazol-4-il)metilamino] metanosulfonato cálcico (ou di[1-fenil-2,3-dimetil-5-pirazolona-4-metilaminometano sulfonato] cálcico).

É importante ressaltar que, a despeito das proibições fundadas em pesquisas científico-médicas, as três substâncias são, a priori e em princípio, similares bioquimica e farmacologicamente. Não são, porém, idênticas, posto que a diferenciação havida pela hidrogeno-substituição por cátions (sódio, num caso; magnésio, noutro), confere especificidades bioquímicas e farmacológicas de relevo.

Formas e características

Metamizol não substituído

(Já foi suficientemente apresentado e, de resto, é dominante em todo este artigo)

Metamizol sódico

Estrutura química de Metamizol
Metamizol
Aviso médico
Nome IUPAC (sistemática)
[(2,3-diidro-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-
1H-pirazol-4-il)metilamino] metanosulfonato sódico
Identificadores
CAS 68-89-3
ATC N02BB02
PubChem 80254
Informação química
Fórmula molecular C13H16N3O4SNa 
Massa molar 333,076 g/mol
Farmacocinética
Biodisponibilidade ?
Metabolismo Hepático
Meia-vida ?
Excreção   renal
Considerações terapêuticas
Administração oral, endovenosa, intra-muscular, parenteral ou retal
DL50 ?

Metamizol sódico ou dipirona sódica, ou ainda dipirona sódica monoidratada[1] é um medicamento  que é utilizado principalmente como analgésico e antipirético. A venda da dipirona é proibida nos Estados Unidos e na maioria dos países da União Europeia, pelo risco de agranulocitose. Porém, no Brasil, efetivamente é um dos analgésicos mais populares, ao lado do ácido acetilsalicílico. Quimicamente é o [(2,3-diidro-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-1H-pirazol-4-il)metilamino] metanossulfonato sódico (ou 1-fenil-2,3-dimetil-5-pirazolona-4-metilaminometano sulfonato de sódio). Também é dito simplesmente metamizol ou dipirona ou ainda metilmelubrina, sem alusão ao cátion ligante, que, embora mais comumente seja o sódio, pode também ser o magnésio, originando a dipirona magnésica.

Metamizol magnésico

Estrutura química de Metamizol
Metamizol
Aviso médico
Nome IUPAC (sistemática)
di[(2,3-diidro-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-
1H-pirazol-4-il)metilamino] metanosulfonato magnésico
Identificadores
CAS 6150-97-6
ATC ?
PubChem ?
Informação química
Fórmula molecular C26H32N6O8S2 
Massa molar 647,02 g/mol
Farmacocinética
Biodisponibilidade ?
Metabolismo ?
Meia-vida ?
Excreção ?
Considerações terapêuticas
Administração oral
DL50 ?

Dipirona magnésica (ou dipirona magnesiana, também metamizol magnésico (ou metamizol magnesiano)) é droga antinflamatória não-estereoidal (AINE) utilizada como analgésico e antitérmico.[2] Quimicamente é o di[2,3-dimetil-1-fenil-5-pirazolona-4-metilamino-metanossulfonato] de magnésio: C26H32N6O8S2Mg.

Dipirona magnésica costuma ser referida como "versão magnésica (ou magnesiana) do metamizol sódico", muito embora suas especificidades bioquímicas e farmacológicas superem muito essa comparação simplista.

Metamizol cálcico

(Pode ser referido como homólogo alcalino-terroso de metamizol magnésico, embora tenha suas particularidades bioquímicas e farmacológicas)

Histórico e cultura

Metamizol foi usado medicamente, pela primeira vez, na Alemanha, em 1922 sob a marca "Novalgin®" e, por muitos anos, foi disponível como droga de venda livre na maioria dos países, até que suas toxicidades apareceram. [3] Metamizol é comercializado sob várias formas e vários nomes comerciais [4][5].

Status legal

O metamizol (notadamente metamizol sódico) foi banido da Suécia em 1974 e dos Estados Unidos em 1977; mais de trinta países incluindo Japão, Austrália e a maioria dos países integrantes da União Europeia tomaram a mesma decisão. Nesses países a droga ainda é utilizada como medicamento veterinário. Algumas companhias farmacêuticas, particularmente Hoechst e Merck, continuam a desenvolver drogas que contenham o metamizol sódico e as comercializam em alguns países.[3][6][7][8]

No resto do mundo (especialmente na Espanha, México, Brasil, Índia, Rússia, Macedônia, Bulgária, Romênia, Israel e países do terceiro mundo), o metamizol sódico ainda encontra-se largamente disponível e continua sendo considerado um dos mais populares analgésicos.

Metamizol sódico recebeu um breve momento de atenção na mídia americana em 2001[9] quando um imigrante latino foi internado em uma clínica em Salt Lake City com sintomas clínicos de agranulocitose. Foi descoberto que a droga continuava muito popular entre os imigrantes mexicanos e livremente disponível em lojas de imigrantes latinos.

Indicação

Indicado como analgésico e antipirético.

A dipirona sódica ou metamizol sódico tem como ação primária antipirética e secundária analgésica, mas não apresenta atividade anti-inflamatória. O uso da dipirona é totalmente contraindicado durante a gravidez e lactação, podendo acarretar inúmeros danos ao bebê.[10]

Contraindicações

Hipersensibilidade prévia (como agranulocitose ou anafilaxia) ao metamizol ou a qualquer um dos excipientes (por exemplo, lactose) na preparação usada; porfiria aguda, [ [hematopoiese]] prejudicada (como devido ao tratamento com agentes quimioterápicos); terceiro trimestre de gravidez (potencial para efeitos adversos no recém-nascido); lactação; crianças com massa corporal abaixo de 16 kg; história de asma induzida por aspirina; e outras reações de hipersensibilidade aos analgésicos. [11]

Interações conhecidas[11]
Droga(s) Interação/razão para potencial teórico de indução
Ciclosporina Níveis séricos diminuídos de ciclosporina.
Clorpromazina Hipotermia aditiva (baixa temperatura corporal) pode ocorrer.
Metotrexato Risco aditivo de toxicidade hematológica (sangue).

Anticoagulantes orais (afinadores sanguíneos), lítio, captopril, triamtereno e antihipertensivos podem também interagir com metamizol, como outras pirazolonas por interagir adversamente com tais substâncias.

Superdosagem

Considera-se razoavelmente seguro em caso de superdosagem, mas, nesses casos, aconselha-se normalmente medidas de suporte, bem como medidas para limitar a absorção (como carvão ativado) e acelerar a excreção (como hemodiálise). = SPC> [http: //www.zentiva.de/Home/Medikamente-und-Produkte/Produkte .htm? ID = 28 & cmd = getFile & getFile_cid = 0900972f80210633 «Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels) Novaminsulfon injekt 1000 mg Lichtenstein Novaminsulfon injekt 2500 mg Lichtenstein»] Verifique valor |url= (ajuda). Winthrop Arzneimittel GmbH (em alemão). Zinteva Pharm GmbH. Fevereiro de 2013. Consultado em 19 de abril de 2014  </ref>

Físico-química

É ácido sulfônico, que se pode apresentar como puro, ou como sal de cálcio, magnésio e sódio (este, mais comum)[5]. O sal sódico mono-hidratado é pó branco/quase cristalino, fotossensível, altamente solúvel em água e etanol, mas praticamente insolúvel em diclorometano]. Direção Europeia da Qualidade dos Medicamentos e Cuidados de Saúde (EDQM) | author3 = Rada Europy | author4 = Comissão Europeia da Farmacopeia | author5 = Direção Europeia da Qualidade dos Medicamentos e Cuidados de Saúde | title = Farmacopeia Europeia: Publicado de acordo com a Convenção sobre a Elaboração de uma Farmacopeia Européia (European Treaty Series No. 50) | ano = 2013 | editora = Conselho da Europa | isbn = 978-92-871-7527-4}} </ref>

Farmacologia

Seu mecanismo preciso de ação é ainda desconhecido, embora se acredite que a inibição da síntese de prostaglandina (moléculas parecidas com gordura que estão envolvidas na inflamação, dor e febre) possa estar envolvida [12] Recentemente, os pesquisadores descobriram outro mecanismo potencial envolvendo metamizol como pró-fármaco. Nessa proposta, ainda não verificada por outros pesquisadores, o próprio metamizol decompõe-se em outras substâncias químicas que são os agentes ativos reais. O resultado é um par conjugado canabinoide e AINE (ácido araquidônico)[necessário esclarecer] (embora não no estrito signficado químico da palavra para sub-metabólitos de metamizol.[13], conquanto estudos em animais tenham demonstrado que CB1 canabinoide receptor não está involvido na analgesia induzida por metamizol)[14]. Entretanto, parece inibir febres causadas por prostaglandinas, especialmente prostaglandina E2[15] It appears to produce its therapeutic effects by means of its metabolites, especially N-methyl-4-aminoantipyrine (MAA) and 4-aminoantipyrine (AA).[11]

Farmacologia dos principais metabólitos de metamizol[11]
Metabólito Acrônimo Biologicamente ativo? Propriedades farmacocinéticas

N-methyl-4-aminoantipyrine
 MAA Yes Biodisponibilidade ≈90%. Ligação proteico-plasmática: 58%. Excretada na urina como 3±1% da dose (oral) inicial

4-aminoantipyrine
 AA Sim Biodisponibilidade≈22.5%. Ligação proteico-plasmática: 48%. Excretada na urina como 6±3% da dose (oral) inicial

N-formyl-4-aminoantipyrine
 FAA No Ligação proteico-plasmática: 18%. Excretada na urina como 23±4% da dose (oral) inicial

N-acetyl-4-aminoantipyrine
 AAA No Ligação proteico-plasmática: 14%. Excretada na urina como 26±8% da dose (oral) inicial

Mecanismo de ação

Após a administração, o metamizol sódico é completamente hidrolisado em sua porção ativa, 4-N-metilaminoantipirina (MAA). Principalmente o MAA, mas também o 4-aminoantipirina (AA), contribuem para o efeito clínico. É inibidor seletivo de prostaglandina F2-alfa.[16]

Reações adversas

Reações anafiláticas com os seguintes sintomas na pele ou mucosas:

Também foram relatados dispneia e, menos frequentemente, sintomas gastrintestinais.

Entre outras reações adversas encontram-se:

E em casos isolados e/ou raramente:

Outras informações

  • Absorção e administração: via oral,  parenteral e retal
  • Metabolismo: Hepático
  • Excreção: Renal
  • Meia vida plasmática (4 em 4 horas)
  • Dose Máxima Diária: 4 g

Riscos de agranulocitose

O metamizol sódico foi sintetizado pela primeira vez na Alemanha em 1920 pela companhia Hoechst AG e em 1922 foi iniciada sua produção em massa. A droga permaneceu disponível mundialmente até a década de 1970, quando foi descoberto que havia algum risco de causar agranulocitose, uma doença potencialmente fatal.

De acordo com estudos recentes (2002) do Dr. Anthony Wong da USP,[17] a taxa de incidência de agranulocitose causada pelo metamizol sódico está entre 0,2 e 2 casos por milhão de pessoas com alguns dias de uso,[18] contando com aproximadamente 7% dos casos fatais (considerando que todos os pacientes tiveram acesso a cuidados médicos urgentes). Em outras palavras, podemos esperar entre 60 e 600 mortes anualmente em um país de 300 milhões de habitantes devido ao metamizol sódico, levando em consideração que todo cidadão faça uso da droga ao menos uma vez ao mês. Essa taxa não é muito alta se comparada com outras drogas como, por exemplo, a clozapina, conhecida por ter uma taxa 50 vezes maior de causar agranulocitose. Entretanto, desde a década de 1970, alguns países vêm considerando essas taxas de risco muito grandes para um analgésico de venda não controlada.

Em 1998, Andrade et al. conduziram uma meta-análise para comparar estudos epidemiológicos de 1975 a 1995 e estimaram que a mortalidade por milhão de casos obtidos da comunidade de agranulocitose, de anemia aplástica, de anafilaxia e de complicações sérias do trato gastrointestinal superior era 592 para diclofenaco, 185 para aspirina, 25 para metamizol sódico e 20 para paracetamol.[19] O CIOMS IV (Council for International Organizations of Medical Sciences, análises de benefício-risco), no mesmo ano, reportou que o risco de mortalidade para as mesmas condições eram: diclofenaco = 5,92, aspirina = 2,03, metamizole = 0,20 e paracetamol = 0,25. Esses estudos sugerem que os riscos de reações adversas para metamizol sódico são similares dos para paracetamol, uma droga usualmente tida como bem segura. De acordo com a conclusão do CIOMS IV “Novos métodos de estudos epidemiológicos têm mostrado que os riscos de agranulocitose (1,7 por milhão) devido ao metamizol sódico foram exagerados nos anos de 1970”.[20]

Nomes comerciais

Comercialmente, conhece-se pelos nomes Dipidor®, Novalgina®, Neosaldina®, Lisador®, Nolotil®[carece de fontes?], Anador® entre outros, até também pelo próprio nome dipirona.

Referências

  1. ↑ www.minhavida.com.br. http://www.minhavida.com.br/saude/bulas/29-dipirona-monoidratada-comprimido. Consultado em 28 de abril de 2017  Em falta ou vazio |título= (ajuda)
  2. ↑ www.infopaciente.com (outubro de 2000). «Nolotil ® cápsulas». Consultado em 28 de abril de 2017 
  3. ↑ a b United Nations Department of Economic and Social Affairs (2005). Consolidated List of Products Whose Consumption and/or Sale Have Been Banned, Withdrawn, Severely Restricted of Not Approved by Governments (PDF) 12th ed. New York: United Nations. pp. 171–5. Consultado em 3 April 2013  Verifique data em: |acessodata= (ajuda) Erro de citação: Código <ref> inválido; o nome "UNList" é definido mais de uma vez com conteúdos diferentes
  4. ↑ Erro de citação: Etiqueta <ref> inválida; não foi fornecido texto para as refs de nome drugsInternational
  5. ↑ a b Brayfield, A, ed. (13 December 2013). «Dipyrone». Martindale: The Complete Drug Reference. Pharmaceutical Press. Consultado em 19 April 2014  Verifique data em: |acessodata=, |data= (ajuda)
  6. ↑ Pogatzki-Zahn E, Chandrasena C, Schug SA. Nonopioid analgesics for postoperative pain management. Curr Opin Anaesthesiol. 2014 Oct;27(5):513-9. PMID 25102238
  7. ↑ Department of Economic and Social Affairs of the United Nations Secretariat Consolidated List of Products Whose Consumption and/or Sale Have Been Banned, Withdrawn, Severely Restricted or not Approved by Governments Fourteenth Issue (New data only) (January 2005 – October 2008): Pharmaceuticals United Nations – New York, 2009
  8. ↑ Rogosch, T; Sinning, C; Podlewski, A; Watzer, B; Schlosburg, J; Lichtman, AH; Cascio, MG; Bisogno, T; Di Marzo, V; Nüsing, R; Imming, P (janeiro de 2012). «Novel bioactive metabolites of dipyrone (metamizol)» (PDF). Bioorganic & Medicinal Chemistry. 20 (1): 101–7. PMC 3248997Acessível livremente. PMID 22172309. doi:10.1016/j.bmc.2011.11.028 
  9. ↑ Metamizole Use by Latino Immigrants: A Common and Potentially Harmful Home Remedy
  10. ↑ Site Portal Bebês.
  11. ↑ a b c d Erro de citação: Etiqueta <ref> inválida; não foi fornecido texto para as refs de nome SPC
  12. ↑ Erro de citação: Etiqueta <ref> inválida; não foi fornecido texto para as refs de nome deranaes2004
  13. ↑ Jasiecka, A; Maślanka, T; Jaroszewski, JJ (2014). «Pharmacological characteristics of metamizole». Polish Journal of Veterinary Sciences. 17 (1): 207–14. PMID 24724493. doi:10.2478/pjvs-2014-0030 
  14. ↑ Elmas, P; Ulugol, A (November 2013). «Involvement of cannabinoid CB1 receptors in the antinociceptive effect of dipyrone». Journal of Neural Transmission. 120 (11): 1533–8. PMID 23784345. doi:10.1007/s00702-013-1052-7  Verifique data em: |data= (ajuda)
  15. ↑ Malvar, DD; Aguiar, FA; Vaz, AD; Assis, DC; de Melo, MC; Jabor, VA; Kalapothakis,, E; Ferreira, SH; Clososki, GC; de Souza, GE (April 2014). «The dipyrone metabolite 4-MAA induces hypothermia and inhibits PGE2-dependent and -independent fever while 4-AA only blocks PGE2 -dependent fever». British Journal of Pharmacology. 171 (15): 3666–79. PMID 24712707. doi:10.1111/bph.12717  Verifique data em: |data= (ajuda)
  16. ↑ P.R. Vade-mécum ABIMIP 2006/2007
  17. ↑ Dr. Anthony Wong in WHO Pharmaceuticals Newsletter No. 1, 2002, p.15
  18. ↑ Dr Anthony Wong in WHO Pharmaceuticals Newsletter No. 1, 2002, p.15
  19. ↑ Andrade SE, Martinez C, Walker AM. Comparative safety evaluation of non-narcotic analgesics. J Clin Epidemiol 1998; 51: 1357-1365
  20. ↑ CCIOMS WORKING GROUP IV – Geneva, 1998 – Benefit-Risk Balance of Marketed Drugs: Evaluating Drug Signals.
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