Peroxissoma

Biologia celular
Célula animal
Organelos da célula animal Nucléolo Núcleo celular Ribossomas Vesícula Retículo endoplasmático rugoso Complexo de Golgi Citoesqueleto Retículo endoplasmático liso Mitocôndria Vacúolo Citoplasma (composto de Citosol) Lisossomo Centrossoma Membrana plasmática Peroxissoma (ausente na imagem)
Célula vegetal
Organelos da célula vegetal a. Plasmodesmo b. Membrana plasmática c. Parede celular 1. Cloroplasto d. Tilacóides e. Grânulo de amido 2. Vacúolo f. Vacúolo g. Tonoplasto h. Mitocôndrias i. Peroxissoma j. Citoplasma k. Pequenas vesículas membranosas l. Retículo endoplasmático rugoso 3. Núcleo m. Poro nuclear n. Envoltório nuclear o. Nucléolo p. Ribossomos q. Retículo endoplasmático liso r. Vesículas Golgi s. Complexo de Golgi t. Citoesqueleto
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Peroxissoma (português de Portugal), Peroxissomo (português do Brasil) é uma organelo envolvido por uma membrana (conhecido antigamente como microcorpo) e presente no citoplasma de quase todas as células eucarióticas. São organelos com atividade de síntese e decomposição de peróxido de hidrogênio, tendo esta caraterística dado o nome a estes organelos. Frequentemente, o oxigénio molecular é necessário para a atividade catalítica de muitas enzimas do orgabelo, a partir do qual, o peróxido de hidrogénio (H₂O₂) é formado (substância altamente tóxica para a célula). Nos peroxissomas, por meio da enzima catalase, o H₂O₂ é convertido emoxigénio molecular (O₂) e água (H₂O). O oxigênio é necessário para a atividade catalítica de muitas das enzimas da organela. Já sua atividade em plantas consiste na conversão de moléculas de ácido graxo em açúcar no interior das sementes (ciclo do glioxilato) e tem papel, também, no processo de fotorrespiração. O peróxido de hidrogênio (H₂O₂) (a água oxigenada, substância potencialmente tóxica ao organismo por ser uma fonte de radicais livres) produzido pela célula e pelas reações do peroxissoma é quebrado por meio da enzima catalase que reparte o peróxido de hidrogênio em água (H₂O) e oxigênio molecular (O₂).

Esta organela tem a capacidade de degradar compostos tóxicos para a célula, transformando-os em compostos menos tóxicos. Os produtos a degradar são marcados pela pex5 e transportados ao peroxissoma, onde sofrem ação das catalases e oxidases, enzimas que catalisam a sua transformação em peróxido de hidrogênio. Peroxissomas também catabolizam D-aminoácidos e poliaminas.

As proteínas que são direcionadas aos peroxissomos possuem sinais de endereçamento, os chamados PTS1, que são tripeptídeos C-terminais suficientes para realizar o endereçamento. Sua sequência é basicamente Ser-Lys-Leu-COO.

Os peroxissomos, por sua vez, possuem receptores de PTS1, as PEX5, que interagem com os sinais por meio de repetições de tetratricopeptídeos (TRPs).

Os peroxissomas são organelas de apenas uma membrana celular e com cerca de 0,2 a 1 micrômetros de diâmetro. Em mamíferos, estas organelas foram consideradas sem importância até que Goldfischer descobriu a ausência das mesmas no fígado e no túbulo proximal renal em pacientes com síndrome de Zellweger (cérebro-hepatorrenal). É uma doença congênita, descrita clinicamente pela primeira vez em 1964, que envolve o cérebro, fígado, glândula adrenal, ossos e rins. A falta dos peroxissomas causa doenças graves, assim como defeitos em suas enzimas, levam a falhas metabólicas como Adrenoleucodistrofia ou ALD, em que a presença de enzimas não-funcionais no peroxissoma leva ao acúmulo de ácidos graxos de cadeia longa nos tecidos, causando complicações patológicas principalmente para o sistema nervoso.

As investigações neste campo tem sido intensas nas últimas duas décadas. Hoje, muitas enzimas são conhecidas por estarem localizadas nos peroxissomas, muitas das quais estão relacionadas ao metabolismo dos lipídios, tanto na oxidação de ácidos graxos ramificados como também a beta-oxidação de ácidos graxos de cadeia muito longa (VLCFA, isto é, ácidos graxos com 24 ou mais átomos de carbono) que é realizada inicialmente no interior dos peroxissomas. Quando a cadeia carbônica é reduzida a um tamanho igual a 22 átomos de carbonos, a beta-oxidação pode continuar no interior da mitocôndria.

Caracterização

Os peroxissomas foram descritos, pela primeira vez, por Rhodin (1954), em células de rato, sendo então designados por microcorpos ("microbodies"). Contudo a sua caracterização bioquímica ficou a dever-se a De Duve e colaboradores. Em 1966, De Duve propôs a designação de peroxissoma em substituição de "microbodies", salientando a existência simultânea de duas classes de enzimas: oxidases produtoras de peróxido de hidrogênio (água oxigenada) e catalases. Posteriormente, os peroxissomas foram identificados em diversas células animais e vegetais.

O processo de criação de peroxissomas se assemelha mais com aquele de mitocôndrias e cloroplastos do que com outras organelas, já que novos peroxissomas são formados a partir da divisão dos já existentes. No entanto, como o peroxissoma não possui genoma ou ribossomos próprios, ele depende da célula para produzir as proteínas e os fosfolipídeos necessários para seu crescimento e divisão.

Os peroxissomas são pequenas vesículas membranosas, esféricas ou ovóides, geralmente menores que as mitocôndrias. A sua matriz apresenta-se, habitualmente, com uma textura finamente granular e contendo um corpo denso no qual se reconhece uma estrutura cristalina, designado por cristalóide ou "core". O cristalóide resultaria da cristalização progressiva da catalase ou das oxidases existentes na matriz.

Controle da abundância na célula

As células são equipadas com mecanismos que coordenam a formação de novas organelas e sua degradação, caso estejam presentes em excesso ou disfuncionais.

Formação:

• Formação de novo: do retículo endoplasmático ou pela fusão de vesículas derivadas de mitocôndria e pré-peroxissomos derivados do retículo endoplasmático.
• Crescimento assimétrico e divisão de organelas pré-existentes.

Degradação:

• Pela via da autofagia lisossômica, a chamada pexofagia.

Controle transcricional

Os peroxissomos possuem mecanismos transcricionais que coordenam sua abundância e a de suas enzimas.

A expressão de genes envolvidos com a beta-oxidação de ácidos graxos e com a proliferação de peroxissomos é realizada pelos fatores de transcrição da família PPAR.

• PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor): receptores nucleares que agem em conjunto com RXRs (retinoid X receptors) para regular funções fisiológicas.

• Evolvidos com o metabolismo de lipídeos e carboidratos, diferenciação celular, formação de tumores.
• Agonistas de PPARs: lipídeos alimentares e seus metabólitos, fibratos.
• Cada subtipo de PPAR possui um padrão de expressão tecidual, especificidade a um substrato e é responsável por regular a expressão de diferentes genes.
• PPARs são modulados por proteínas coativadoras (PGC-1alfa) e co-repressoras (NCOR).
  • PGC-1alfa: grande indutor da biogênese mitocondrial e de sua funcionalidade.
  • Esse coativador contribui para uma variedade de outros receptores nucleares diferentes do PPAR, como por exemplo, NRFs (nuclear respiratory factor) para promover uma melhor expressão de genes que atuam na biogênese mitocondrial, em enzimas antioxidantes, etc.
  • PGC-1alfa também atua na regulação positiva da biogênese de peroxissomos em vários tecidos, como no fígado e em músculos esqueléticos. Esse processo não precisa do PPARalfa para ser realizado.

Logo, a abundância e a atividade peroxissomal são reguladas a nível transcricional, em um mecanismo dependente de PPAR e de PGC-1alfa.

Funções

De uma forma geral, os peroxissomas participam na oxidação de substratos em presença de oxigênio molecular e, em seguida, realizam a decomposição do peróxido de hidrogênio proveniente daquelas oxidações. Esta competência bioquímica dos peroxissomas é utilizada por diferentes tipos celulares com diversos objectivos. Nas células vegetais, os peroxissomas participam na fotorrespiração e promovem a conversão de lípidos em glúcidos, quando da germinação de sementes de oleaginosas. Esta operação inclui a beta-oxidação dos ácidos gordos, que se realiza igualmente no fígado, no rim e em outros órgãos de mamíferos. Nos animais, os peroxissomas intervêm em segmentos catabólicos de purinas, oxidação do etanol, etc.) e anabólicos (síntese de ácidos biliares, síntese de colesterol).

Sua função de destoxificação é realizada por meio de suas dezenas de enzimas que são usadas para oxidar certas moléculas dentro da organela, levando à produção de peróxido de hidrogênio. Já que H2O2 pode causar danos à célula ele precisa ou ser degradado ou ser utilizado para oxidar alguma outra substância e esse processo é realizado pela enzima catalase. Exemplos de compostos quebrados no peroxissoma são aminoácidos, ácido úrico e ácidos graxos. A quebra de ácidos graxos em células animais ocorre também na mitocôndria, já em plantas e leveduras esta é uma atividade exclusiva dos peroxissomas.

O peroxissoma também atua na síntese de substâncias para a célula, sendo um dos possíveis sítios para a formação de colesterol (o retículo endoplasmático é o outro), de plasmológenos (estruturas de função debatida encontrados na bainha de mielina e em tecido cardíaco e respiratório), de açúcares a partir de ácidos graxos (ocorre em plantas pelo ciclo do glioxilato e é de vital importância para a semente) e de subprodutos da fotossíntese, aproveitando-se do CO2 liberado na reação (esse processo ocorre pelo ciclo de Calvin).

Funções compartilhadas com as mitocôndrias

• β oxidação de ácidos graxos;
• Síntese de ácidos bliliares;
• Detoxificação de glioxilato;
• Manutenção da homeostase de espécies reativas de oxigênio.

β oxidação de ácidos graxos

Especificidade de substratos: ácidos graxos de cadeia longa são preferencialmente oxidados no peroxissomo.

• Primeira etapa da reação:
  • Mitocôndria: acil coa desidrogenase dependente de FAD (elétrons passam para o FAD, FADH2 e cadeia transportadora);
  • Peroxissomo: acil coa oxidase 1 dependente de FAD (ACOX1).
    • Elétrons passam para o FAD; oxigênio molecular (O₂); forma‎ H₂O_2.

Para manter a beta oxidação no peroxissomo, é crucial a reoxidação de NADH em NAD+ na mitocôndria, para que possa continuar a servir como aceptor de elétrons nessa via metabólica celular

Metabolismo de espécies reativas de oxigênio

Importante papel do peroxissomo no catabolismo de H₂O₂: como por exemplo a catalase.

Várias vias metabólicas da organela produzem naturalmente o peróxido de hidrogênio (H2O2), e, em certos tecidos, também superóxido e ácido nítrico.

Para evitar danos oxidativos pelo acúmulo dessas espécies reativas, os peroxissomos possuem, além da catalase, outros sistemas antioxidantes enzimáticos (como a peroxiredoxina-5 e superoxidodesmutase 1) e não enzimáticos (como a vitamina C e glutationa).

A quantidade de espécies reativas de oxigênio liberadas pelo peroxissomo depende do estado fisiológico e do ambiente de crescimento da célula, podendo a organela atuar tanto como fonte ou escoamento desses compostos.

Interação com a mitocôndria

Ambos possuem grande sensibilidade à variação oxidativa da célula e defeitos no peroxissomo podem causar grande estresse oxidativo na mitocôndria. Uma maior atividade da catalase, por outro lado, protege a mitocôndria e melhora o desempenho de suas funções.

Comunicação

A comunicação existente entre essas duas moléculas pode ocorrer de três maneiras: contato físico, transporte de vesículas e mensageiros biológicos. O contato físico é estabelecido pela aproximação das membranas dessas duas organelas, e a maneira e frequência com que é estabelecido depende do tipo celular e das condições fisiológicas em que a célula está inserida. Evidências recentes da existência desse contato foram obtidas por meio de estudos com microscopia confocal e da densidade analítica do gradiente de centrifugação obtido a partir de frações de fígado de rato.

Em hepatócitos humanos, foi identificado que a interação entre peroxissomos e mitocôndrias foi acentuada pela ativação da via da proteína 1 do gene RIG, o que configura uma descoberta em potencial e que necessita de pesquisas mais aprofundadas. Recentemente, foi identificado em mamíferos um complexo proteico denominado enoilCoA isomerase 2 (ECI2), a qual apresenta um domínio de acetilCoA cuja extremidade N-terminal é voltada para a mitocôndria e a extremidade C-terminal é voltada para o peroxissomo. A expressão desse complexo proteico em células tumorais de Leydig tem sido reportada como responsável por promover a aposição e contato físico entre as membranas dessas duas organelas.

Além disso, essa comunicação pode ser feita mediante transporte de vesículas, as quais são originadas a partir de mitocôndrias (por isso denominadas mitochondria-derived vesicles, as MDVs) e endereçadas a uma subpopulação de peroxissomos. Essas MDVs, por sua vez, ao se fundirem com vesículas derivadas do Retículo Endoplasmático, formam estruturas intracelulares que se maturam em peroxissomos funcionais. Por fim, essa comunicação também pode ser feita por meio de mensageiros biológicos, os quais carregam informação de uma organela a outra usando moléculas como: lipídeos, espécies reativas de oxigênio (ROS) e metabólitos.

Sinalização

As atividades metabólicas peroxissômicas e mitocondriais são estreitamente interligadas, reforçando a ideia de que essas organelas desenvolveram estratégias para comunicar seus níveis de atividade metabólica entre si.

De maneira análoga a outras vias de sinalização mitocondriais, essas estratégias de comunicação podem incluir: (i) a liberação de biomoléculas (proteínas, ROS/RNS ou metabólitos) que direta ou indiretamente modulam a função da outra organela; ou (ii) a ativação de complexos de membrana associados que coordenam a atividade de ambas.

O H2O2 (peróxido de hidrogênio) atua como molécula de sinalização por meio da oxidação de resíduos desprotonados de cisteína que são altamente conservados em várias proteínas de sinalização, como: reguladores transcricionais, quinases, fosfatases, proteínas estruturais. Após a oxidação, ocorre uma instável formação de pontes dissulfeto. Essa formação reversível regula a atividade proteica, localização e / ou interação com outras biomoléculas. Logo, mudanças no fluxo de H2O2 podem afetar vários processos celulares, considerando que essa molécula atravessa rapidamente as membranas das duas organelas.

Tanto os peroxissomos quanto as mitocôndrias desempenham um papel central no metabolismo dos lipídios celulares. Dessa forma, as mudanças no metabolismo lipídico de uma organela influenciam a função da outra. Níveis elevados de oxidação de ácidos graxos peroxissômicos podem induzir déficits multifacetados nas mitocôndrias. Além disso, a oxidação prejudicada de ácido graxo mitocondrial leva a um aumento compensatório na oxidação de ácidos graxos peroxissômicos.

O equilíbrio redox mitocondrial, por sua vez, é rapidamente perturbado pela geração de excesso de ROS dentro dos peroxissomos. Por outro lado, os peroxissomas resistem amplamente ao estresse oxidativo quando a carga se origina dentro das mitocôndrias. A comunicação redox entre peroxissomos e mitocôndrias, no entanto, envolve sinalização complexa a ser esclarecida.

Importância Fisiológica

Deficiência funcional: Devido à ligação entre a mitocôndria e o peroxissomo, um defeito na função de uma organela facilmente impacta a outra. Por exemplo, na Esteatohepatite microvesicular, ocorre inativação da acil-coa oxidase 1 (ACOX 1) no peroxissomo, o que gera um acúmulo dos lipídios não metabolizados por essa enzima. Esse acúmulo na célula leva a uma ativação sustentada da PPAR α (fator de transcrição), que, por sua vez, induz a expressão de enzimas oxidantes do citocromo, responsáveis pela transformação de ácidos graxos de cadeia longa em ácidos dicarboxílicos. Entretanto, esses compostos são normalmente degradados no peroxissomo, que está com a sua função comprometida, ocasionando um acúmulo desses ácidos graxos a concentrações suficientes para desacoplar a fosforilação oxidativa na mitocôndria.

Deficiência na maquinaria de fissão: Levam a um decréscimo do número de mitocôndrias e peroxissomos por comprometer a divisão e formação de novas organelas, o que

pode gerar diversas doenças neurodegenerativas.

Infecções virais: O peroxissomo, juntamente com a mitocôndria, é capaz de auxiliar no combate a infecções virais por meio da via RLM-MAVS (receptores de reconhecimento de RNA estrangeiro e proteínas adaptadoras a eles, presentes na membrana de ambas as organelas).

A proteína X do vírus da hepatite B, por exemplo, que causa hepatocarcinoma, se conecta a MAVS e desencadeia respostas de defesa em mitocôndrias e peroxissomos, como a produção de radicais oxigenados e ativação de NF-kB, um fator de transcrição responsável por promover a regulação da resposta imune. Esse mecanismo é tão importante que diversos vírus possuem mecanismos para silenciar esse sintema, como o vírus da dengue, que prejudica a biogênese peroxissomal para evitar a indução de INF III (proteína de resposta imune).

Envelhecimento: Disfunções nas duas organelas podem levar a envelhecimento e doenças associadas.

Os cientistas propõem que os peroxissomos atuam como guardiões da capacidade mitocondrial durante o envelhecimento celular, por meio de homeostase, principalmente, de radicais oxigenados.

Esse achado é baseado em pesquisas que demonstraram que a restauração da catalase em fibroblastos envelhecidos reverte a despolarização mitocondrial e atrasa o aparecimento de marcadores de células senescentes, como a β galactosidase.

Além disso, foi demonstrado que a proliferação de peroxissomos e alta atividade antioxidante protegem núcleos hipocampais do peptídeo β amiloide, responsável pela Doença de Alzheimer, ao causar disfunções mitocondriais, neurotoxicidade e morte celular.

Biogênese

A origem dos peroxissomas é controversa, sabendo-se, contudo, que os enzimas que os caracterizam não provêm do retículo endoplasmático. Um dos modelos hipotéticos da biogênese dos peroxissomas considera que o compartimento peroxissômico é formado a partir do retículo endoplasmático e que as cadeias polipeptídicas das enzimas (oxidases e catalases) são sintetizadas no citossol, em polissomas livres, sendo posteriormente transferidos para a matriz dos referidos compartimentos:

• Enzimas (oxidases e catalases) + compartimentos (destacados do retículo endoplasmático) = peroxissoma

Proteínas que devem ir para o peroxissoma o fazem por pelo menos duas vias, utilizando dois possíveis marcadores: o PTS1 (Peroxissome Targeting Signal 1, de três aminoácidos no C-terminal) ou o PTS2 (Peroxissome Targeting Signal 2, de nove aminoácidos no N-terminal). O processo de entrada na organela ainda não é muito claro, mas é possível que seja auxiliado por chaperonas e que as proteínas não precisem totalmente virarem uma cadeia polipeptídica, podendo manter uma conformação parcialmente enovelada.

O estudo sobre peroxissomos ainda é uma área ativa com muito a ser descoberto e, sendo assim, pesquisas recentes informam da possibilidade de proteínas de membrana dos peroxissomas serem formadas não somente por ribossomos citoplasmáticos como também no retículo endoplasmático da célula, atribuindo ao RE uma responsabilidade de manutenção não só da membrana, mas também de algumas proteínas dos peroxissomas.

Origem Evolucionária

Ainda é um tópico muito debatido e várias hipóteses são levantadas para explicar o surgimento dos peroxissomas, alguns pesquisadores afirmam que eles surgiram de forma similar aos cloroplastos e às mitocôndrias, por meio de endossimbiose com um organismo procariótico que perdeu seu material genético e independência com o tempo . Um dos possíveis seres que originou o peroxissoma poderia ser do grupo das actinobactérias. Já outros pesquisadores acreditam na hipótese da formação espontânea dos peroxissomas a partir do retículo endoplasmático com o possível recrutamento de enzimas que eram originalmente mitocondriais.

É muito provável que os peroxissomas atuais sejam somente vestígios de uma organela ancestral que realizava o metabolismo completo do oxigênio nas células eucarióticas primitivas, mas com a endossimbiose da célula com a mitocôndria, que não só lidava com o oxigênio como também acoplava a produção de energia a estes processos, as funções do peroxissoma primitivo se tornaram obsoletas e só se mantiveram aquelas que eram exclusivas da organela (não competiam com a mitocôndria).