Anti-inflamatórios não esteroides

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Comprimidos de ácido acetilsalicílico, protótipo dos AINE, tanto pelo seu mecanismo de ação quanto pelo seus efeitos colaterais

Os anti-inflamatórios não-esteroides (abreviadamente, AINEs ou NSAIDs, do inglês Nonsteroidal anti-inflammatory drugs) são um grupo variado de fármacos que têm em comum a capacidade de controlar a inflamação, de analgesia (reduzir a dor), e de combater a hipertermia (febre)[1] Apesar de em sua maioria serem constituidos por ácidos orgânicos, sua estrutura química não é relacionada. Caracterizam-se por inibir a atividade de subtipos da ciclo-oxigenase, impedindo assim a síntese de eicosanoides pela via metabólica da cascata do ácido araquidónico. Fazem parte deste grupo medicamentos muito conhecidos, em parte por alguns já estarem disponíveis há muito tempo, por serem de venda livre (MNSRM), e pelo vasto número de situações em que são usados. Alguns nomes sonantes incluem o ácido acetilsalicílico, ibuprofeno e naproxeno. O paracetamol, embora possua um mecanismo de acção semelhante e tenha efeito antipirético e analgésico[2] , é praticamente desprovido de efeito anti-inflamatório.

Histórico[editar | editar código-fonte]

Salgueiro

As propriedades no alívio da febre, inflamação e dores proporcionadas pela casca do salgueiro são conhecidas há vários anos. Edmund Stone, um reverendo da Inglaterra, escreveu para um presidente da Royal Society ainda no século XVIII sobre as propriedades de cura do salgueiro no combate à febre. Este reverendo sugeriu que como a planta gostava de nascer em locais de umidade, teria como característica reduzir o calor do corpo. O salgueiro tem como princípio ativo a salicina, que é muito amarga. Este glicosídeo foi isolado por Leroux em 1829. Numa reação de hidrólise, produz glicose e álcool salicílico que pode ser transformado pelo organismo ou via síntese química em ácido acetilsalicílico. Em 1875 o salicilato de sódio foi utilizado pela primeira vez para tratar febre reumática e para reduzir a febre. Assim, Hoffman da Bayer aproveitou uma técnica deixada por Gehardt em 1853, para produzir o salicilato de sódio. Com o sucesso do anti-inflamatório, Heinrich Dreser colocou o produto na medicina com o nome de ácido acetilsalicílico. Depois foram surgindo drogas sintéticas e outros compostos mais seletivos de inibição da COX-2. Desde o isolamento do ácido salicílico em 1828[3] , os AINE tornaram-se uma parte importante do tratamento da febre e da dor. Uma parte da sua popularidade deve-se a não causarem dependência ou depressão respiratória, ao contrário dos opioides. Ainda assim, não são desprovidos de efeitos secundários, sendo os mais comuns a nível gastro-intestinal.

Classificação química[editar | editar código-fonte]

Existem diversos modos de classificar os AINE, por potência inibidora de COX-2 sobre COX-1, concentração para atingir efeitos clínicos, etc. Abaixo, estão classificados de acordo com sua estrutura química:

Classificação dos AINE[1]
Salicilatos Derivados indol-acéticos Derivados arilo-acéticos Ácidos enólicos
Ácido acetilsalicílico

Clonixinato de lisina
Benorilato
Diflunisal
Salicilamida
Etersalato
Salsalato o ácido salicílico

Acemetacina

Glucametacina
Indometacina
Proglumetacina
Oxametacina
Sulindac
Tolmetin
Difenpiramida

Aceclofenaco

Diclofenaco
Etodolaco
Fentiazaco
Ketorolaco
Bufexamaco
Lonazolaco
Alclofenaco
Zomepiraco

Oxicans:

Droxicam
Meloxicam
Piroxicam
Tenoxicam
Oxaprocina
lornoxican

Pirazolonas:

Fenilbutazona
Mofebutazona
Oxifenbutazona
Clofezona
Kebuzona
Metamizol (Dipirona)
Feprazona
Nifenazona
Suxibuzona
Aminofenazona

Aspirin-skeletal.svg Sulindac structure.svg Etodolac.svg Piroxicam.svg Phenylbutazone.svg

Aspirina

Sulindac

Etodolaco

Piroxicam

Fenilbutazona

Derivados Arilpropiónicos Fenematos Outros
Butibufeno

Fenoprofeno
Fenbufeno
Flurbiprofeno
Benoxaprofeno
Suprofeno
Ibuprofeno
Ibuproxam

Ketoprofeno

Dexketoprofeno
Pirprofeno
Indoprofeno
Naproxeno
Oxaprozina
Tiaprofeno
Dexibuprofeno
Fenoprofeno
Flunoxaprofeno
Alminoprofeno

Ácido meclofenámico

Ácido mefenámico
Ácido flufenámico
Ácido tolfenámico
Ácido niflúmico
Etofenamato (tópico)

Vários Coxibes:


Para-aminofenol:

(Acetaminofen)

(S)-Ibuprofen.svg Naproxen.svg Mefenamic acid.svg Nimesulide.svg Valdecoxib.svg

(S)-Ibuprofeno

Naproxeno

Ácido mefenámico

Nimesulida

Valdecoxib

Mecanismo ação[editar | editar código-fonte]

Via de síntese dos eicosanoides.

Os AINEs são inibidores específicos da enzima ciclooxigenase (COX). A COX possui duas formas ligeiramente diferentes, designadas COX-1 e COX-2. Estas são importantíssimas na cascata do ácido araquidónico, pois transformam o ácido araquidônico, uma substância formada a partir de lípidos presentes na membrana celular pela acção da fosfolípase A2, em dois tipos de compostos, as prostaglandinas e os tromboxanos[4] . O papel destes mediadores na inflamação e na dor, assim como em vários outros processos fisiológicos (como na coagulação), é amplamente aceite.[1] No início da década de 1990, a descoberta dos dois subtipos de COX criou expectativas quanto à criação de novos fármacos que mantivessem as propriedades dos AINEs existentes e permitissem diminuir a incidência de efeitos colaterais. A diferente distribuição dos subtipos de COX levou a que fosse colocada a hipótese de que a COX-1 seria "constitutiva", ou seja, estaria sempre presente no corpo e era responsável por funções fisiológicas importantes, e que a COX-2 seria "induzida", surgindo na resposta inflamatória. Desta forma, os efeitos colaterais dos AINEs deveriam-se à inibição da COX-1[5] . Com o aparecimento de fármacos que inibem especificamente a COX-2, designados por coxibs (o primeiro fármaco deste grupo foi o celecoxib), foi possível constatar uma quase completa redução dos efeitos colaterais a nível gastro-intestinal. Contudo, alguns estudos vieram colocar em causa o fundamento desta abordagem, ao demonstrar que a COX-2 também desempenhava um papel fisiológico (protector) importante tanto no estômago como no rim[6] . A inibição destas enzimas pelos AINE na redução da febre ou efeito antipirético é causada pela inibição da formação de prostaglandina E2 pela COX-1. Esta prostaglandina é um mediador importante para a activação do centro nervoso (no hipotálamo), regulador da temperatura corporal. Altos níveis de prostaglandina E2 em estados inflamatórios (como infecções) elevam a temperatura. O efeito analgésico é devido à inibição da produção local de prostaglandinas aquando da inflamação. Estas prostaglandinas, se forem produzidas, vão sensibilizar as terminações nervosas locais da dor, que será iniciada por outros mediadores inflamatórios como a bradicinina. Os efeitos anti-inflamatórios também estão largamente dependentes da inibição da produção de prostanoides, já que estes mediadores são importantes em quase todos os fenómenos associados à inflamação, como vasodilatação, dor e atracção de mais leucócitos ao local.

Efeitos[editar | editar código-fonte]

Os AINEs têm três efeitos benéficos principais:

  • diminuem a resposta inflamatória;
  • reduzem a dor de causa inflamatória e
  • baixam a febre.

Algumas pesquisas revelam possíveis efeitos preventivos em relação à doença de Alzheimer, em particular o Ibuprofeno reduziu a ocorrência da doença em 40% em pessoas que tomaram Ibuprofeno por mais de 5 anos[1].

Efeitos adversos[editar | editar código-fonte]

A maioria é devida à inibição da COX-1. No estômago as prostaglandinas levam à produção de muco que protege as células da mucosa dos efeitos corrosivos do ácido gástrico.

Inibidores selectivos da COX-2[editar | editar código-fonte]

Durante a gravidez: Tratamento com AINEs em gestantes têm sido associados, à vasoconstrição do ducto arterioso fetal, hipertensão arterial, pulmonar síndrome de hipertensão pulmonar persistente no recém-nascido e inibição da agregação plaquetária (anormalidades na hemostasia).

Danos renais[editar | editar código-fonte]

Com a inibição da COX-1[editar | editar código-fonte]

As prostaglandinas são importantes moduladores fisiológicos do tônus vascular e equilíbrio hídrico nos rins (modulação da hemodinâmica glomerular, reabsorção tubular de sódio e água e regulação da secreção de renina). Ocorrendo a queda do volume sanguíneo, o sistema renina-angiotensina-aldosterona renal é activado, o que contribui para vasoconstrição sistêmica com aumento na reabsorção de sódio e água na tentativa de manter a PA em níveis satisfatórios. Por outro lado, a angiotensina provoca síntese de prostaglandinas renais vasodilatadoras, que são sintetizadas mediante COX-1(presente no endotélio, glomérulo e ductos coletores renais). Na presença de AINES, e consequente inibição de prostaglandinas, este mecanismo protetor falha, podendo dar isquemia e com isso irreversíveis danos renais.

Com a inibição da COX-2[editar | editar código-fonte]

A medula renal é o local da maior síntese de prostaglandinas e apresenta importante expressão de COX-1 e também COX-2. A produção de prostaciclina renal, derivada da COX-2, possivelmente na vasculatura renal, contribuindo para o balanço de sódio, apresentando importante papel na homeostase hidroeletrolítica. Novos relatos apontam para possível ação da COX-2 na filtração glomerular. PGs medulares intersticiais podem modular reabsorção de soluto e água também através de efeitos diretos na absorção de sódio no ramo ascendente da alça de Henle e ducto coletor. A perda do efeito inibitório tônico da PGE2 (derivada da COX-2) na reabsorção de sódio em tais segmentos pode contribuir para a retenção deste íon e consequente falha a terapêuticas anti-hipertensivas. Retardo na cicatrização de úlceras gástricas com os ICox-2: Diante de úlceras gástricas pré-existentes, observou-se maior expressão de COX-2 nas células epiteliais do estômago, induzindo a formação de prostaglandinas, dentre elas a PGE2, que contribuem para a cicatrização destas lesões.

Usos clínicos[editar | editar código-fonte]

  1. Analgésica principalmente se a causa é inflamatória:
  2. * Dores de cabeça
  3. * Dismenorreia primária e menorragia (ambos oriundos do aumento de prostaglandinas)
  4. * Dores das costas
  5. * Pós-cirurgica
  6. Acção Anti-inflamatória:
  7. * Artrite reumatoide
  8. * Gota
  9. * Qualquer outra condição inflamatória dolorosa.
  10. Febre alta: as temperaturas acima de 40 °C são perigosas. São usados para diminui-la (qualquer indivíduo com febre acima de 40 °C deve consultar o médico imediatamente). As prostaglandinas são conhecidas por mediarem o desenvolvimento da febre.

Fármacos do grupo[editar | editar código-fonte]

Os inibidores não selectivos são mais antigos e testados, mas o inibidores selectivos da COX-2 tem menos efeitos adversos (observados após comercialização com auxílio da farmacovigilância) e colaterais (já conhecidos).

Inibidores não selectivos da COX-2[editar | editar código-fonte]

Inibem ambas COX-1 e COX-2:

* Observação: Pacientes que fazem uso de antidepressivos possuem maior propensão a terem um aumento no tempo de sangramento e deve-se tomar cuidado com o uso concomitante de AINES não-seletivos, assim como também anticoagulantes pelo mesmo motivo. As plaquetas armazenam cerca de 90% da serotonina circulante e com o uso dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina e outros é de se esperar que esta concentração plaquetária de serotonina se torne menor (menos disponível às plaquetas). Como a serotonina possui atividade na agregação plaquetária, se esta estiver em menor concentração agora disponível às plaquetas e mais disponível às sinápses nervosas, o vaso lesado terá maior tempo para conter o estravasamento de sangue em caso de ruptura.

Inibidores preferenciais da COX-2[editar | editar código-fonte]

Existe uma outra classe de AINES denominada "preferenciais" para COX-2, enquadrando-se o nimesulide e meloxicam. Estes exibiram in vitro maior seletividade que in vivo para a referida enzima e não devem ser confundidos com os "seletivos".

Inibidores seletivos da COX-2[editar | editar código-fonte]

Alguns autores denominam esta classe de anti-inflamatórios com "específicos", mas na realidade eles podem também interagir com a COX-1, embora em baixissima escala. Portanto a denominação mais coerente é a que tem sido adotada atualmente: "Seletivos" pois não são específicos, mas tem maior afinidade por interagir, por se "encaixar" nos sítios de ligação da ciclo-oxigenase 2. Alguns inibidores da COX-2 foram recentemente retirados do mercado voluntariamente devido a receios que fossem pró-trombóticos e aumentassem a probabilidade de um enfarte do miocárdio ou AVC. Estes problemas só surgem provavelmente depois de vários anos de uso continuado.

AINE e antiulcerosos[editar | editar código-fonte]

É comum observarmos a prescrição de anti-inflamatórios não esteroidais associados a inidores da bomba de prótons ou anti-histamínicos h2 a fim de que reduzindo a secreção gástrica ácida os efeitos diretos e indiretos do AINE sobre a mucosa gástrica sejam minimizados, uma vez que a secreção normal possa comprometer uma mucosa agora desprotegida e em contato com o AI. No entanto as condições de pH estomacal estão alteradas, portanto há de se considerar que existe repercusão também na absorção do fármaco AINE (caráter ácido fraco), comprometendo em determinado grau a eficácia do anti-inflamatório. Por que pró-trombótico? Deve ser considerado que a COX-2 é essencialmente, mas não exclusivamente, inflamatória. Alguns tecidos, como renal, cerebral e pulmonar e células endoteliais sintetizam fisiologicamente a enzima cicloxigenase-2. Esta origina a prostaciclina (PGI2), responsável pela atividade antiagregante plaquetário (papel inverso dos tromboxanos) e, uma vez que grande percentagem desta COX-2 encontra-se inibida, a concentração de prostaciclina torna-se reduzida. Uma vez que não consegue-se inibir tromboxanos em grande quantidade devido a maior seletividade cox-2/cox-1, tende-se a esperar uma redução no Tempo de sangramento, com uma coagulação mais rápida. A PGI2 é um produto das células do endotélio vascular cuja produção é ativada pela COX-2. Seus efeitos consistem em potente vasodilatação e inibição da agregação plaquetária e da proliferação de músculo liso vascular. Desta forma acredita-se que a prostaciclina é um eucosanoide antiproliferativo, e a relativa deficiência dessa prostaciclina, derivada de COX-2, pode predispor aterogênese. Por que usar AINES seletivos? A maior vantagem do uso dos AINES Seletivos é a baixa possibilidade de irritação de mucosa gástrica, uma vez que não inibe substancialmente a COX-1 que originará a PGE2, responsável pela mucoproteção gástrica, como ocorre nos não seletivos. No entanto estudos têm demonstrado que a administração dos seletivos em pacientes portadores de úlceras gástricas ativas pode retardar a cicatrização destas, uma vez que a inibição da atividade da COX-2 também influencia na cicatrização das úlceras estomacais. *Alguns autores já relatam também o desenvolvimento de úlceras com AINES seletivos tomados por grandes períodos de tempo. Exemplos de medicamentos AINES seletivos para a COX-2:

Estes receios, mesmo que sustentados, deverão ser pouco significativos em relação aos benefícios de que alguns doentes podem usufruir com o seu uso, portanto há de se estipular o risco-benefício de se utilizar a longo prazo estas drogas anti-inflamatórias (ex. tratamento paliativo da artrite reumatoide) Com a descoberta da Cox-4 e Cox-5, e as possíveis diferenciações entre Cox-1a e Cox-1b, entre Cox-2a, Cox-2b e Cox-2c, e ainda Cox-3 com seus sub-tipos alfa e beta, não há como citar os reais efeitos de tais fármacos, já que tais enzimas foram negligenciadas nas pesquisas, o que quer dizer que nenhum dos fármacos é seguro.

Referências

  1. a b c Brunton, Laurence L.; John S. Lazo, Keith L. Parker. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11 ed. ed. [S.l.]: McGraw-Hill, 2006. ISBN 0-07-142280-3
  2. Bertolini, A; Ferrari A, Ottani A (2006). "Paracetamol: new vistas of an old drug". CNS Drug Reviews: 12(3-4):250-75. PMID 17227290. 
  3. Lafont, O (2007). "From the willow to aspirin". Revue d'histoire de la pharmacie: 55(354):209-16. PMID 18175528. 
  4. Khanapure SP; Garvey DS, Janero DR, Letts LG (2007). "Eicosanoids in inflammation: biosynthesis, pharmacology, and therapeutic frontiers". Current Topic in Medicinal Chemistry: 7(3):311-40. PMID 17305573. 
  5. Süleyman H; Demircan B, Karagöz Y (2007). "Anti-inflammatory and side effects of cyclooxygenase inhibitors". Pharmacological reports: PR: 59(3):247-58. PMID 17652824. 
  6. Bertolini A; Ottani A, Sandrini M (2001). "Dual acting anti-inflammatory drugs: a reappraisal". Pharmacological Research: 44(6):437-50. PMID 11735348. 
  7. Loureiro, Ana Paula de Melo.. Nefrotoxicantes e Mecanismos de Lesão Renal.