Fator de crescimento semelhante à insulina tipo 2
O fator de crescimento semelhante à insulina tipo 2 (IGF-2 ou IGF2) é um dos três hormônios proteicos que compartilham semelhança estrutural com a insulina. A definição do MeSH diz: "Um peptídeo neutro bem caracterizado que se acredita ser secretado pelo fígado e circular no sangue. Possui atividades reguladoras de crescimento, semelhantes à insulina, e mitogênicas. O fator de crescimento tem uma dependência importante, mas não absoluta, da somatotropina. Acredita-se que seja um importante fator de crescimento fetal, em contraste com o fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1), que é um importante fator de crescimento em adultos."[3]
Estrutura do gene
[editar | editar código-fonte]Em humanos, o gene IGF2 está localizado no cromossomo 11p15.5, uma região que contém vários genes impressos. Em camundongos, essa região homóloga é encontrada no cromossomo 7 distal. Em ambos os organismos, o IGF2 é impresso, com a expressão resultando favoravelmente do alelo herdado da paternidade. Entretanto, em algumas regiões do cérebro humano, ocorre uma perda de impressão, resultando na transcrição do IGF2 e do H19 a partir de ambos os alelos parentais.[4]
A proteína CTCF [en] está envolvida na repressão da expressão do gene, ligando-se à região de controle de imprinting (ICR) do H19, juntamente com a região 1 diferencialmente metilada (DMR1) e a região 3 de fixação da matriz (MAR3). Essas três sequências de DNA se ligam ao CTCF de uma forma que limita o acesso do intensificador a jusante da região do IGF2. O mecanismo pelo qual o CTCF se liga a essas regiões é atualmente desconhecido, mas pode incluir uma interação direta entre o DNA e o CTCF ou pode ser mediado por outras proteínas. Em mamíferos (camundongos, seres humanos, porcos), somente o alelo do fator de crescimento semelhante à insulina-2 (IGF2) herdado do pai é ativo; o herdado da mãe não é, um fenômeno chamado impressão genômica. O mecanismo: o alelo da mãe tem um isolador entre o promotor e o intensificador do IGF2. O mesmo acontece com o alelo do pai, mas, no caso dele, o isolador foi metilado. O CTCF não pode mais se ligar ao isolador e, portanto, o intensificador agora está livre para ativar o promotor IGF2 do pai.[5]
A isoforma canônica da pré-proteína do IGF-2 (180 aminoácidos) inclui um peptídeo de sinal (aminoácidos 1-24) e um pró-peptídeo (aminoácidos 92-180). O processamento proteolítico remove o peptídeo sinal e o propeptídeo para gerar o hormônio maduro (aminoácidos 25-91).[6]
Função
[editar | editar código-fonte]A principal função do IGF-2 é como um hormônio promotor de crescimento durante a gestação.
O IGF-2 exerce seus efeitos ao se ligar ao receptor de IGF-1 e à isoforma curta do receptor de insulina (IR-A ou exon 11-).[7] O IGF-2 também pode se ligar ao receptor de IGF-2 (também chamado de receptor de manose-6-fosfato independente de cátion), que atua como antagonista de sinalização, ou seja, para impedir as respostas do IGF-2.
No processo de foliculogênese, o IGF-2 é criado pelas células tecais para agir de forma autócrina nas próprias células tecais e de forma parácrina nas células da granulosa no ovário. O IGF-2 promove a proliferação das células da granulosa durante a fase folicular do ciclo menstrual, atuando juntamente com o hormônio folículo-estimulante (FSH).[8] Após a ovulação, o IGF-2 promove a secreção de progesterona durante a fase lútea do ciclo menstrual, juntamente com o hormônio luteinizante (LH). Assim, o IGF-2 atua como um co-hormônio junto com o FSH e o LH.[9]
Um estudo da Faculdade de Medicina Mount Sinai descobriu que o IGF-2 pode estar ligado à memória e à reprodução.[10] Um estudo do Instituto Europeu de Neurociência-Goettingen (Alemanha) descobriu que a sinalização IGF-2/IGFBP7 induzida pela extinção do medo promove a sobrevivência de neurônios recém-nascidos do hipocampo com 17 a 19 dias de idade. Isso sugere que as estratégias terapêuticas que aumentam a sinalização do IGF-2 e a neurogênese adulta podem ser adequadas para tratar doenças ligadas à memória excessiva do medo, como o TEPT.[13]
Preptina
[editar | editar código-fonte]A preptina, um hormônio peptídico de 34 aa produzido pelo pâncreas, rins, tecidos mamários e glândulas salivares, é derivada da clivagem proteolítica da proproteína do IGF-2. A sequência da preptina (aminoácidos 93-126 da pré-proteína canônica do IGF-2) é flanqueada por um sítio de clivagem de arginina (Arg) N-terminal e um motivo de clivagem dibásico (Arg-Arg) putativo C-terminal.[14] A preptina está presente nas células beta das ilhotas, sofre co-secreção mediada por glicose com insulina e atua como um amplificador fisiológico da secreção de insulina mediada por glicose. Ele tem um impacto anabólico no crescimento ósseo e apresenta propriedades osteogênicas, aumentando a atividade mitogênica dos osteoblastos por meio da fosfoativação de MAPK1 e MAPK3. Essa atividade reside nos primeiros 16 aminoácidos da preptina.[11] A ablação genética da região codificadora da preptina da Igf2 em camundongos fêmeas prejudica a função pancreática.[12]
Relevância clínica
[editar | editar código-fonte]Às vezes, o IGF-2 é produzido em excesso em tumores de células das ilhotas e em tumores de células hipoglicêmicas não das ilhotas, causando hipoglicemia. A síndrome de Doege-Potter é uma síndrome paraneoplásica[17] na qual a hipoglicemia está associada à presença de um ou mais tumores fibrosos não isquêmicos na cavidade pleural. A perda de impressão do IGF-2 é uma característica comum nos tumores observados na síndrome de Beckwith-Wiedemann. Como o IGF-2 promove o desenvolvimento de células beta pancreáticas fetais, acredita-se que ele esteja relacionado a algumas formas de diabetes mellitus. A pré-eclâmpsia induz uma diminuição no nível de metilação na região desmetilada do IGF-2, e isso pode estar entre os mecanismos por trás da associação entre a exposição intrauterina à pré-eclâmpsia e o alto risco de doenças metabólicas na vida adulta dos bebês.[13] Em animais, foi demonstrado que toxinas como o PCB (bifenilos policlorados) afetam a expressão do IGF II.[14]
Interações
[editar | editar código-fonte]Foi demonstrado que o fator de crescimento semelhante à insulina 2 interage com IGFBP3[15][16][17][18] e transferrina.[15]
Referências
[editar | editar código-fonte]- ↑ «Doenças geneticamente associadas a IGF2 ver/editar referências no wikidata»
- ↑ «Human PubMed Reference:»
- ↑ «Insulin-Like Growth Factor II». MeSH. NCBI
- ↑ Pham NV, Nguyen MT, Hu JF, Vu TH, Hoffman AR (Nov 1998). «Dissociation of IGF2 and H19 imprinting in human brain». Brain Research. 810 (1–2): 1–8. PMID 9813220. doi:10.1016/s0006-8993(98)00783-5
- ↑ Russell PJ (2009). iGenetics: A Molecular Approach 3rd ed. Upper Saddle River, N.J.: Pearson Education. p. 533. ISBN 978-0-321-61022-5
- ↑ «Insulin-like growth factor II, UniProtKB P01344 IGF2_HUMAN»
- ↑ Frasca F, Pandini G, Scalia P, Sciacca L, Mineo R, Costantino A, Goldfine ID, Belfiore A, Vigneri R (1999). «Insulin receptor isoform A, a newly recognized, high-affinity insulin-like growth factor II receptor in fetal and cancer cells». Molecular and Cellular Biology. 19 (5): 3278–88. PMC 84122
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- ↑ Neidhart, M (2016). DNA Methylation and Complex Human Disease 1st ed. San Diego: Academic Press. p. 222 ISBN 9780124201941.
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- ↑ Chen DY, Stern SA, Garcia-Osta A, Saunier-Rebori B, Pollonini G, Bambah-Mukku D, Blitzer RD, Alberini CM (Jan 2011). «A critical role for IGF-II in memory consolidation and enhancement». Nature. 469 (7331): 491–7. Bibcode:2011Natur.469..491C. PMC 3908455. PMID 21270887. doi:10.1038/nature09667
- ↑ Amso Z, Kowalczyk R, Watson M, Park YF, Callon KE, Musson DS, Cornish J, Brimble M (21 de outubro de 2016). «Structure activity relationship study on the peptide hormone preptin, a novel bone-anabolic agent for the treatment of osteoporosis». Org Biomol Chem. 14 (39): 9225–9238. PMID 27488745. doi:10.1039/c6ob01455k
- ↑ Buckels EJ, Hsu H-L, Buchanan CM, Matthews BG (1 de dezembro de 2022). «Genetic ablation of the preptin-coding portion of Igf2 impairs pancreatic function in female mice». Am J Physiol Endocrinol Metab. 323 (6): E467–E479. PMID 36459047. doi:10.1152/ajpendo.00401.2021
- ↑ He J, Zhang A, Fang M, Fang R, Ge J, Jiang Y, Zhang H, Han C, Ye X, Yu D, Huang H, Liu Y, Dong M (12 de julho de 2013). «Methylation levels at IGF2 and GNAS DMRs in infants born to preeclamptic pregnancies». BMC Genomics. 14. 472 páginas. PMC 3723441. PMID 23844573. doi:10.1186/1471-2164-14-472
- ↑ Höglund O, Sjölund C, Shokrai A, Bäcklin BM, Backhaus A, Wikström K, Granerus M, Engström W (Junho de 1993). «The effects of polychlorinated biphenyls on growth factor expression and biological reproduction in the mink (Mustela vison)». Reproduction in Domestic Animals. 28 (3): 215–216. doi:10.1111/j.1439-0531.1993.tb00129.x
- ↑ a b Storch S, Kübler B, Höning S, Ackmann M, Zapf J, Blum W, Braulke T (Dezembro de 2001). «Transferrin binds insulin-like growth factors and affects binding properties of insulin-like growth factor binding protein-3». FEBS Letters. 509 (3): 395–8. PMID 11749962. doi:10.1016/S0014-5793(01)03204-5
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Leitura adicional
[editar | editar código-fonte]- O'Dell SD, Day IN (Julho de 1998). «Insulin-like growth factor II (IGF-II)». The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. 30 (7): 767–71. PMID 9722981. doi:10.1016/S1357-2725(98)00048-X
- Butler AA, Yakar S, Gewolb IH, Karas M, Okubo Y, LeRoith D (Setembro de 1998). «Insulin-like growth factor-I receptor signal transduction: at the interface between physiology and cell biology». Comparative Biochemistry and Physiology B. 121 (1): 19–26. PMID 9972281. doi:10.1016/S0305-0491(98)10106-2
- Kalli KR, Conover CA (Maio de 2003). «The insulin-like growth factor/insulin system in epithelial ovarian cancer». Frontiers in Bioscience. 8 (4): d714–22. PMID 12700030. doi:10.2741/1034
- Wood AW, Duan C, Bern HA (2005). Insulin-Like Growth Factor Signaling in Fish. Col: International Review of Cytology. 243. [S.l.: s.n.] pp. 215–85. ISBN 9780123646477. PMID 15797461. doi:10.1016/S0074-7696(05)43004-1
- Fowden AL, Sibley C, Reik W, Constancia M (2006). «Imprinted genes, placental development and fetal growth». Hormone Research. 65 Suppl 3 (3): 50–8. PMID 16612114. doi:10.1159/000091506
Ligações externas
[editar | editar código-fonte]- Fator de crescimento semelhante à insulina tipo 2 nos Medical Subject Headings da Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA (MeSH)
