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Midazolam: diferenças entre revisões

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Contraindicações e efeitos colaterais
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=== Cuidados paliativos ===
=== Cuidados paliativos ===
Nos estágios finais de vida, o midazolam é usado em baixas doses por meio de injeção subcutânea para ajudar com a agitação, [[mioclonia]], inquietação ou ansiedade nas últimas horas ou dias de vida.<ref>{{Citar web |ultimo=Liverpool Care Pathway |url=http://www.mcpcil.org.uk/liverpool-care-pathway/pdfs/LCP%20HOSPITAL%20VERSION%2011%20%28printable%20version%29.pdf |titulo=Care of the Dying Pathway (lcp) (Hospital) |data=January 2005 |local=United Kingdom |arquivourl=https://web.archive.org/web/20111008072445/http://www.mcpcil.org.uk/liverpool-care-pathway/pdfs/LCP%20HOSPITAL%20VERSION%2011%20%28printable%20version%29.pdf |arquivodata=2011-10-08}}</ref> Em doses mais altas durante as últimas semanas de vida, o midazolam é considerado um [[Terapia|medicamento de primeira linha]] na terapia paliativa de sedação contínua quando é necessário aliviar o sofrimento que não respondeu a outros tratamentos,<ref>{{Citar periódico|titulo=Palliative sedation therapy in the last weeks of life: a literature review and recommendations for standards|jornal=Journal of Palliative Medicine|volume=10|páginas=67–85|doi=10.1089/jpm.2006.0139|pmid=17298256|autores=de Graeff A, Dean M}}</ref> mas essa necessidade é rara.<ref>{{Citar web |ultimo=Royal College of Physicians |autorlink=Royal College of Physicians |url=http://www.rcplondon.ac.uk/media/press-releases/Pages/National-care-of-the-dying-audit-2009.aspx |titulo=National care of the dying audit 2009 |data=September 2009 |local=United Kingdom |arquivourl=https://web.archive.org/web/20100120111123/http://www.rcplondon.ac.uk/media/Press-releases/Pages/National-care-of-the-dying-audit-2009.aspx |arquivodata=2010-01-20}} "[I]n their last 24 hours... 31% had low doses of medication to [control distress from agitation or restlessness]... the remaining 4% required higher doses"</ref>
Nos estágios finais de vida, o midazolam é usado em baixas doses por meio de injeção subcutânea para ajudar com a agitação, [[mioclonia]], inquietação ou ansiedade nas últimas horas ou dias de vida.<ref>{{Citar web |ultimo=Liverpool Care Pathway |url=http://www.mcpcil.org.uk/liverpool-care-pathway/pdfs/LCP%20HOSPITAL%20VERSION%2011%20%28printable%20version%29.pdf |titulo=Care of the Dying Pathway (lcp) (Hospital) |data=January 2005 |local=United Kingdom |arquivourl=https://web.archive.org/web/20111008072445/http://www.mcpcil.org.uk/liverpool-care-pathway/pdfs/LCP%20HOSPITAL%20VERSION%2011%20%28printable%20version%29.pdf |arquivodata=2011-10-08}}</ref> Em doses mais altas durante as últimas semanas de vida, o midazolam é considerado um [[Terapia|medicamento de primeira linha]] na terapia paliativa de sedação contínua quando é necessário aliviar o sofrimento que não respondeu a outros tratamentos,<ref>{{Citar periódico|titulo=Palliative sedation therapy in the last weeks of life: a literature review and recommendations for standards|jornal=Journal of Palliative Medicine|volume=10|páginas=67–85|doi=10.1089/jpm.2006.0139|pmid=17298256|autores=de Graeff A, Dean M}}</ref> mas essa necessidade é rara.<ref>{{Citar web |ultimo=Royal College of Physicians |autorlink=Royal College of Physicians |url=http://www.rcplondon.ac.uk/media/press-releases/Pages/National-care-of-the-dying-audit-2009.aspx |titulo=National care of the dying audit 2009 |data=September 2009 |local=United Kingdom |arquivourl=https://web.archive.org/web/20100120111123/http://www.rcplondon.ac.uk/media/Press-releases/Pages/National-care-of-the-dying-audit-2009.aspx |arquivodata=2010-01-20}} "[I]n their last 24 hours... 31% had low doses of medication to [control distress from agitation or restlessness]... the remaining 4% required higher doses"</ref>

== Contraindicações ==
Os benzodiazepínicos requerem precaução especial se usados em idosos, durante a gravidez, em crianças, em indivíduos dependentes de álcool ou outras drogas e em pacientes com [[Comorbidade|transtornos]] [[Transtorno mental|psiquiátricos]] [[Comorbidade|comórbidos]].<ref>{{Citar periódico|numero-autores=Authier N, Balayssac D, Sautereau M, Zangarelli A, Courty P, Somogyi AA, Vennat B, Llorca PM, Eschalier A|titulo=Benzodiazepine dependence: focus on withdrawal syndrome|jornal=Annales Pharmaceutiques Françaises|volume=67|páginas=408–13|doi=10.1016/j.pharma.2009.07.001|pmid=19900604}}</ref> Cuidado adicional é necessário em pacientes criticamente enfermos, pois pode ocorrer acúmulo de midazolam e dos seus metabólitos ativos.<ref name="Cox-2008">{{Citar periódico|numero-autores=Cox CE, Reed SD, Govert JA, Rodgers JE, Campbell-Bright S, Kress JP, Carson SS|titulo=Economic evaluation of propofol and lorazepam for critically ill patients undergoing mechanical ventilation|jornal=Critical Care Medicine|volume=36|páginas=706–14|doi=10.1097/CCM.0B013E3181544248|pmc=2763279|pmid=18176312}}</ref> As deficiências renais ou hepáticas podem retardar a eliminação do midazolam, levando a efeitos prolongados e intensificados.<ref name="Olkkola-2008">{{Citar livro|título=Modern Anesthetics|ano=2008|series=Handbook of Experimental Pharmacology|volume=182|páginas=335–360|capitulo=Midazolam and other benzodiazepines|doi=10.1007/978-3-540-74806-9_16|isbn=978-3-540-72813-9|pmid=18175099}}</ref><ref>{{Citar periódico|numero-autores=Verbeeck RK|titulo=Pharmacokinetics and dosage adjustment in patients with hepatic dysfunction|jornal=European Journal of Clinical Pharmacology|volume=64|páginas=1147–61|doi=10.1007/s00228-008-0553-z|pmid=18762933}}</ref> As contra-indicações incluem [[hipersensibilidade]], [[glaucoma]] agudo de ângulo estreito, choque, [[hipotensão]] ou [[traumatismo craniano]]. A maioria das contraindicações são relativas.

== Efeitos colaterais ==
O uso prolongado de benzodiazepínicos tem sido associado a déficits de memória de longa duração e as [[sequelas]] podem ser prolongadas, ocorrendo recuperação parcial em seis meses após a interrupção dos benzodiazepínicos.<ref name="Riss-20082">{{Citar periódico|numero-autores=Riss J, Cloyd J, Gates J, Collins S|titulo=Benzodiazepines in epilepsy: pharmacology and pharmacokinetics|jornal=Acta Neurologica Scandinavica|volume=118|páginas=69–86|doi=10.1111/j.1600-0404.2008.01004.x|pmid=18384456}}</ref> Não está claro se a recuperação completa ocorre após longos períodos de abstinência. Os benzodiazepínicos podem causar ou piorar a [[Transtorno depressivo maior|depressão]].<ref name="Riss-20082" /> Excitação paradoxal ocorre ocasionalmente com benzodiazepínicos, incluindo um agravamento das [[convulsões]]. Crianças e idosos ou aqueles com histórico de [[abuso de álcool]] e indivíduos com histórico de comportamento agressivo têm maior risco de efeitos paradoxais.<ref name="Riss-20082" />

As [[ Reação paradoxal|reações paradoxais]] estão particularmente associadas à administração intravenosa.<ref name="Rosenbaum-2009">{{Citar periódico|primeiro6=|numero-autores=Rosenbaum A, Kain ZN, Larsson P, Lönnqvist PA, Wolf AR|titulo=The place of premedication in pediatric practice|url=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1460-9592.2009.03114.x|jornal=Paediatric Anaesthesia|volume=19|páginas=817–828|doi=10.1111/j.1460-9592.2009.03114.x|pmid=19691689|via=|last=}}</ref> Após a administração noturna de midazolam, os efeitos residuais de 'ressaca', como sonolência e comprometimento das funções psicomotoras e [[Cognição|cognitivas]], podem persistir no dia seguinte. Isso pode prejudicar a capacidade dos usuários de dirigir com segurança e pode aumentar o risco de quedas e lesões, especialmente em idosos.<ref>{{Citar periódico|numero-autores=Vermeeren A|ano=2004|titulo=Residual effects of hypnotics: epidemiology and clinical implications|jornal=CNS Drugs|volume=18|páginas=297–328|doi=10.2165/00023210-200418050-00003|pmid=15089115}}</ref> Podem ocorrer sedação, [[Hipoventilação|depressão respiratória]] e [[Hipotensão arterial|hipotensão]] devido à redução da resistência vascular sistemática e aumento da frequência cardíaca.<ref name="Walker-20052">{{Citar periódico|numero-autores=Walker M|titulo=Status epilepticus: an evidence based guide|jornal=BMJ|volume=331|páginas=673–7|doi=10.1136/bmj.331.7518.673|pmc=1226249|pmid=16179702}}</ref><ref name="Olkkola-20082">{{Citar livro|título=Modern Anesthetics|ano=2008|series=Handbook of Experimental Pharmacology|volume=182|páginas=335–360|capitulo=Midazolam and other benzodiazepines|doi=10.1007/978-3-540-74806-9_16|isbn=978-3-540-72813-9|pmid=18175099}}</ref> Se o midazolam intravenoso for administrado muito rapidamente, pode ocorrer [[hipotensão]]. Uma "síndrome de infusão de midazolam" pode ser resultado de dosagens altas e é caracterizada por horas de despertar atrasadas a dias após a interrupção do midazolam e pode levar a um aumento na duração do suporte [[Ventilação pulmonar|ventilatório]] necessário.<ref name="Mencía-2007">{{Citar periódico|numero-autores=Mencía SB, López-Herce JC, Freddi N|titulo=Analgesia and sedation in children: practical approach for the most frequent situations|url=http://www.jped.com.br/conteudo/07-83-S71/ing.asp?cod=1625|jornal=Jornal de Pediatria|volume=83|páginas=S71–82|doi=10.2223/JPED.1625|pmid=17530139|arquivodata=2011-10-04}}</ref>


== Abuso ==
== Abuso ==

Revisão das 14h08min de 10 de agosto de 2020

Midazolam
Alerta sobre risco à saúde
Nome IUPAC 8-cloro-6-(2-fluorofenil)-1-metil-4H-Imidazo(1,5-a)(1,4)benzodiazepina )
Identificadores
Número CAS 59467-70-8
PubChem 4192
DrugBank DB00683
ChemSpider 4047
ChEBI 6931
Código ATC N05CD08
SMILES
Primeiro nome comercial ou de referência Dormicum, Hypnovel, Versed
Propriedades
Fórmula química C18H13ClFN3
Massa molar 325.77 g mol-1
Farmacologia
Biodisponibilidade Oral (variável, por volta de 40%)[1][2]
Intramuscular 90%+
Via(s) de administração oral, intramuscular, intravenoso, intramuscular
Metabolismo Hepático
Meia-vida biológica 1.5 ~ 2.5 horas [3]
Ligação plasmática 97%
Classificação legal


Schedule IV (US)

Página de dados suplementares
Estrutura e propriedades n, εr, etc.
Dados termodinâmicos Phase behaviour
Solid, liquid, gas
Dados espectrais UV, IV, RMN, EM
Exceto onde denotado, os dados referem-se a
materiais sob condições normais de temperatura e pressão
Referências e avisos gerais sobre esta caixa.
Alerta sobre risco à saúde.

Midazolam, vendido sob o nome comercial Dormicum, Versed, entre outros, é um medicamento da classe dos benzodiazepínicos. Seu principal mecanismo de ação é nos receptores gabarérgicos aumentando a permeabilidade neuronal aos íons cloretos, colocando a célula em um estado de hiperpolarização. Seus principais efeitos são ansiolíticos, relaxamento muscular, amnésia e em altas doses pode causar hipnose. As principais vias de administração são a oral, intramuscular e endovenosa. Pode ser utilizado como agente hipnótico em anestesia geral. É uma droga muito utilizada como sedativo em cirurgias extensivas.[4]

O midazolam é conhecido por causar depressão respiratória e, embora a incidência de depressão/parada respiratória seja normalmente baixa (0,1-0,5%) quando o midazolam é administrado isoladamente e nas doses preconizadas, seu uso concomitante com fármacos de ação no Sistema Nervoso Central (SNC), especialmente os analgésicos opioides, tende a aumentar a possibilidade de hipotensão, depressão respiratória, parada respiratória e morte, mesmo quando utilizado em doses terapêuticas. Em estudo realizado em hospital universitário brasileiro, observou-se que 84% dos usuários de midazolam que receberam o antídoto para intoxicação por benzodiazepínicos, o flumazenil, apresentavam interações medicamentosas potenciais envolvendo o midazolam e pelo menos um outro fármaco depressor do SNC, sugerindo assim que esforços voltados para o monitoramento das interações medicamentosas relacionadas a este fármaco podem ter um impacto substancial na redução de potenciais erros e lesões associadas ao uso do midazolam.[5]

Usos médicos

Convulsões

O midazolam pode ser usado no tratamento agudo de convulsões. O uso de longo prazo para o tratamento da epilepsia não é recomendado devido ao risco significativo de tolerância (que torna o midazolam e outros benzodiazepínicos menos eficazes) e ao efeito colateral significativo de sedação.[6] Um benefício do midazolam é que em crianças pode ser administrado na bochecha ou no nariz para convulsões agudas, incluindo estado de mal epiléptico.[7][8] O midazolam é eficaz para o estado de mal epiléptico que não melhorou após outros tratamentos ou quando o acesso intravenoso não pode ser realizado, e tem as vantagens de ser solúvel em água, ter um rápido início de ação e não causar acidose metabólica do veículo de propilenoglicol, que ocorre com outras benzodiazepinas.

As desvantagens incluem um alto grau de crises epilépticas - devido à meia-vida curta do midazolam - em mais de 50% das pessoas tratadas, bem como falha do tratamento em 14–18% das pessoas com estado epiléptico refratário. A tolerância ao efeito anticonvulsivante se desenvolve rapidamente e a dose pode precisar ser aumentada várias vezes para manter os efeitos terapêuticos anticonvulsivantes. Com o uso prolongado, podem ocorrer tolerância e taquifilaxia e a meia-vida de eliminação pode aumentar, até dias.[9][10] Há evidências de que o midazolam bucal e intranasal é mais fácil de administrar e mais eficaz do que o diazepam administrado por via retal no controle de crises convulsivas.[11][12][13]

Anestésico

O midazolam intravenoso é indicado para sedação durante cirurgias (às vezes em combinação com um opioide) na sedação pré-operatória, a fim de induzir anestesia geral e sedação de pessoas ventiladas em unidades de terapia intensiva.[4][14] O midazolam é superior ao diazepam no comprometimento da memória dos procedimentos de endoscopia, mas o propofol tem um tempo de recuperação mais rápido e um menor impacto no comprometimento da memória.[15] É o benzodiazepínico mais popular em unidade de terapia intensiva (UTI) devido à sua meia-vida de eliminação curta, combinada com sua solubilidade em água e sua adequação para infusão contínua. Entretanto, para sedação de longo prazo, o lorazepam é preferido devido à sua longa duração de ação,[16] e o propofol apresenta vantagens sobre o midazolam quando usado na UTI para sedação, como menor tempo de desmame e extubação traqueal mais rápida.[17]

A sedação com midazolam pode ser usada para aliviar a ansiedade e controlar o comportamento em crianças em tratamento odontológico.[18]

Agitação

O midazolam, em combinação com um medicamento antipsicótico, é indicado para o tratamento agudo da esquizofrenia quando a condição está associada a comportamento agressivo ou fora de controle.[19]

Cuidados paliativos

Nos estágios finais de vida, o midazolam é usado em baixas doses por meio de injeção subcutânea para ajudar com a agitação, mioclonia, inquietação ou ansiedade nas últimas horas ou dias de vida.[20] Em doses mais altas durante as últimas semanas de vida, o midazolam é considerado um medicamento de primeira linha na terapia paliativa de sedação contínua quando é necessário aliviar o sofrimento que não respondeu a outros tratamentos,[21] mas essa necessidade é rara.[22]

Contraindicações

Os benzodiazepínicos requerem precaução especial se usados em idosos, durante a gravidez, em crianças, em indivíduos dependentes de álcool ou outras drogas e em pacientes com transtornos psiquiátricos comórbidos.[23] Cuidado adicional é necessário em pacientes criticamente enfermos, pois pode ocorrer acúmulo de midazolam e dos seus metabólitos ativos.[24] As deficiências renais ou hepáticas podem retardar a eliminação do midazolam, levando a efeitos prolongados e intensificados.[25][26] As contra-indicações incluem hipersensibilidade, glaucoma agudo de ângulo estreito, choque, hipotensão ou traumatismo craniano. A maioria das contraindicações são relativas.

Efeitos colaterais

O uso prolongado de benzodiazepínicos tem sido associado a déficits de memória de longa duração e as sequelas podem ser prolongadas, ocorrendo recuperação parcial em seis meses após a interrupção dos benzodiazepínicos.[27] Não está claro se a recuperação completa ocorre após longos períodos de abstinência. Os benzodiazepínicos podem causar ou piorar a depressão.[27] Excitação paradoxal ocorre ocasionalmente com benzodiazepínicos, incluindo um agravamento das convulsões. Crianças e idosos ou aqueles com histórico de abuso de álcool e indivíduos com histórico de comportamento agressivo têm maior risco de efeitos paradoxais.[27]

As reações paradoxais estão particularmente associadas à administração intravenosa.[28] Após a administração noturna de midazolam, os efeitos residuais de 'ressaca', como sonolência e comprometimento das funções psicomotoras e cognitivas, podem persistir no dia seguinte. Isso pode prejudicar a capacidade dos usuários de dirigir com segurança e pode aumentar o risco de quedas e lesões, especialmente em idosos.[29] Podem ocorrer sedação, depressão respiratória e hipotensão devido à redução da resistência vascular sistemática e aumento da frequência cardíaca.[30][31] Se o midazolam intravenoso for administrado muito rapidamente, pode ocorrer hipotensão. Uma "síndrome de infusão de midazolam" pode ser resultado de dosagens altas e é caracterizada por horas de despertar atrasadas a dias após a interrupção do midazolam e pode levar a um aumento na duração do suporte ventilatório necessário.[32]

Abuso

Todas as benzodiazepinas são abusáveis. São as drogas legais mais abusadas no mundo até, e o seu uso legal é enorme em Portugal. Mas o maleato de midazolam (Dormicum) é a única benzodiazepina solúvel em água à venda em Portugal, o que torna o seu uso possível para utilizadores intravenosos de drogas. Embora não comum em Portugal o seu abuso como droga intravenosa é possível, e sendo assim é possível que se use como adulterante para a droga intravenosa em Portugal número um, a heroína.

Uma vez que o seu uso intravenoso causa uma sedação intensa e com um efeito amnésico bastante marcado torna bastante perigosa a sua injecção simultânea com heroína, a sedação extrema contribui muito para o aumento dos efeitos sedativos da heroína e contribui também para o aumento da depressão respiratória o que torna as overdoses muito mais possíveis de acontecer ao combinar as duas. Também perigosa devido ao seu efeito amnésico que por vezes faz com que o utilizador se esqueça que consumiu a droga e volte a consumir, por vezes isto acontecendo por mais do que uma vez.

O uso de comprimidos dissolvidos em água para injecção é perigoso visto que é os comprimidos contêm substâncias solúveis e não solúveis que depois de injectadas podem ter consequências graves para a saúde do utilizador, sendo a morte uma delas.

O seu uso intravenoso é certamente muito mais degradante para a saúde física e mental do seu utilizador. A droga foi introduzida para uso nas execuções de cidadãos americanos condenados por crimes graves por injeção letal em algumas jurisdições nos Estados Unidos em combinação com outras drogas.

Ver também

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  1. ↑ Heizmann P, Eckert M, Ziegler WH (2012). «Pharmacokinetics and bioavailability of midazolam in man». British Journal of Clinical Pharmacology. 16 Suppl 1: 43S–49S. PMC 1428091Acessível livremente. PMID 6138080. doi:10.1111/j.1365-2125.1983.tb02270.x 
  2. ↑ Johnson TN, Rostami-Hodjegan A, Goddard JM, Tanner MS, Tucker GT (September 2002). «Contribution of midazolam and its 1-hydroxy metabolite to preoperative sedation in children: a pharmacokinetic-pharmacodynamic analysis» (PDF). British Journal of Anaesthesia. 89 (3): 428–37. PMID 12402721. doi:10.1093/bja/aef213  Verifique data em: |data= (ajuda)
  3. ↑ «Midazolam Injection» (PDF). Medsafe. New Zealand Ministry of Health. 26 de outubro de 2012. Consultado em 6 de abril de 2016. Cópia arquivada (PDF) em 22 de fevereiro de 2016 
  4. ↑ a b Brown TB, Lovato LM, Parker D. «Procedural sedation in the acute care setting». American Family Physician. 71: 85–90. PMID 15663030 
  5. ↑ Kawano, Daniel Fábio; Julieta (1 de junho de 2009). «Midazolam-related drug interactions: detection of risk situations to the patient safety in a brazilian teaching hospital». Journal of Patient Safety. 5 (2): 69–74. ISSN 1549-8425. PMID 19920444. doi:10.1097/PTS.0b013e3181a5dafa 
  6. ↑ Isojärvi JI, Tokola RA. «Benzodiazepines in the treatment of epilepsy in people with intellectual disability». Journal of Intellectual Disability Research. 42 Suppl 1: 80–92. PMID 10030438 
  7. ↑ McTague. «Drug management for acute tonic-clonic convulsions including convulsive status epilepticus in children». The Cochrane Database of Systematic Reviews. 1: CD001905. ISSN 1469-493X. PMC 6491279Acessível livremente. PMID 29320603. doi:10.1002/14651858.CD001905.pub3 
  8. ↑ Walker M. «Status epilepticus: an evidence based guide». BMJ. 331: 673–7. PMC 1226249Acessível livremente. PMID 16179702. doi:10.1136/bmj.331.7518.673 
  9. ↑ Riss J, Cloyd J, Gates J, Collins S. «Benzodiazepines in epilepsy: pharmacology and pharmacokinetics». Acta Neurologica Scandinavica. 118: 69–86. PMID 18384456. doi:10.1111/j.1600-0404.2008.01004.x 
  10. ↑ Murthy JM. «Refractory status epilepticus». Neurology India. 54: 354–8. PMID 17114841. doi:10.4103/0028-3886.28104 
  11. ↑ Eriksson K, Kälviäinen R. «Pharmacologic management of convulsive status epilepticus in childhood». Expert Review of Neurotherapeutics. 5: 777–83. PMID 16274335. doi:10.1586/14737175.5.6.777 
  12. ↑ Wolfe TR, Macfarlane TC. «Intranasal midazolam therapy for pediatric status epilepticus». The American Journal of Emergency Medicine. 24: 343–6. PMID 16635708. doi:10.1016/j.ajem.2005.11.004 
  13. ↑ Sofou K, Kristjánsdóttir R, Papachatzakis NE, Ahmadzadeh A, Uvebrant P. «Management of prolonged seizures and status epilepticus in childhood: a systematic review». Journal of Child Neurology. 24: 918–26. PMID 19332572. doi:10.1177/0883073809332768 
  14. ↑ O'Connor M, Bucknall T, Manias E. «Sedation management in Australian and New Zealand intensive care units: doctors' and nurses' practices and opinions». American Journal of Critical Care. 19: 285–95. PMID 19770414. doi:10.4037/ajcc2009541 
  15. ↑ McQuaid KR, Laine L. «A systematic review and meta-analysis of randomized, controlled trials of moderate sedation for routine endoscopic procedures». Gastrointestinal Endoscopy. 67: 910–23. PMID 18440381. doi:10.1016/j.gie.2007.12.046 
  16. ↑ Arcangeli A, Antonelli M, Mignani V, Sandroni C. «Sedation in PACU: the role of benzodiazepines». Current Drug Targets. 6: 745–8. PMID 16305452. doi:10.2174/138945005774574416 
  17. ↑ De Cosmo G, Congedo E, Clemente A, Aceto P. «Sedation in PACU: the role of propofol». Current Drug Targets. 6: 741–4. PMID 16305451. doi:10.2174/138945005774574425 
  18. ↑ «Sedation of children undergoing dental treatment». www.cochrane.org (em inglês). Consultado em 24 de dezembro de 2019 
  19. ↑ «Haloperidol plus promethazine for psychosis-induced aggression.». The Cochrane Database of Systematic Reviews. 11: CD005146. PMC 6464403Acessível livremente. PMID 27885664. doi:10.1002/14651858.CD005146.pub3 
  20. ↑ Liverpool Care Pathway (January 2005). «Care of the Dying Pathway (lcp) (Hospital)» (PDF). United Kingdom. Cópia arquivada (PDF) em 8 de outubro de 2011  Verifique data em: |data= (ajuda)
  21. ↑ de Graeff A, Dean M. «Palliative sedation therapy in the last weeks of life: a literature review and recommendations for standards». Journal of Palliative Medicine. 10: 67–85. PMID 17298256. doi:10.1089/jpm.2006.0139 
  22. ↑ Royal College of Physicians (September 2009). «National care of the dying audit 2009». United Kingdom. Cópia arquivada em 20 de janeiro de 2010  Verifique data em: |data= (ajuda) "[I]n their last 24 hours... 31% had low doses of medication to [control distress from agitation or restlessness]... the remaining 4% required higher doses"
  23. ↑ «Benzodiazepine dependence: focus on withdrawal syndrome». Annales Pharmaceutiques Françaises. 67: 408–13. PMID 19900604. doi:10.1016/j.pharma.2009.07.001  Verifique o valor de |display-authors=Authier N, Balayssac D, Sautereau M, Zangarelli A, Courty P, Somogyi AA, Vennat B, Llorca PM, Eschalier A (ajuda)
  24. ↑ «Economic evaluation of propofol and lorazepam for critically ill patients undergoing mechanical ventilation». Critical Care Medicine. 36: 706–14. PMC 2763279Acessível livremente. PMID 18176312. doi:10.1097/CCM.0B013E3181544248  Verifique o valor de |display-authors=Cox CE, Reed SD, Govert JA, Rodgers JE, Campbell-Bright S, Kress JP, Carson SS (ajuda)
  25. ↑ «Midazolam and other benzodiazepines». Modern Anesthetics. Col: Handbook of Experimental Pharmacology. 182. [S.l.: s.n.] 2008. pp. 335–360. ISBN 978-3-540-72813-9. PMID 18175099. doi:10.1007/978-3-540-74806-9_16 
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